非肝硬化门静脉高压的病因诊断和管理总结2026

非肝硬化门静脉高压的病因诊断和管理总结2026非肝硬化性门静脉高压症（NCPH）是指发生在非肝硬化患者的门静脉高压症，诊断率在逐渐提高，诱发病因存在高度异质性，目前尚未完全清晰。病因干预和门静脉高压并发症管理是目前NCPH治疗的基本策略，而对于病因的研究较为有限，故针对NCPH病因的深入探究以及贯穿全程的多学科协作管理对于进一步提高NCPH患者的精准诊疗具有重要意义。尽管绝大多数门静脉高压症（portalhypertension，PH）是由各种原因所致肝硬化引起，但也可发生在非肝硬化患者中，这部分患者统称为非肝硬化性门静脉高压症（non-cirrhoticportalhypertension，NCPH）。NCPH患者常有典型门静脉高压表现，但实验室检查、影像学及组织学均无肝硬化证据，临床极易误诊为隐源性肝硬化而延迟诊断。随着对疾病认识和诊断水平提高，NCPH日益受到重视，临床诊断率逐渐增多，占比已达10%～30%［1-2］。本文对NCPH分类、常见病因和临床管理进行简述，以期提高临床医生对疾病的认识和管理。一、NCPH的分类NCPH的发病机制包括门静脉系统血流增加或阻力升高或肝静脉血流回流至心脏受阻，是肝硬化以外所有导致门静脉高压疾病的统称。根据血流受阻部位可以将NCPH分为肝前性、肝内性和肝后性，其中肝前性和肝后性属于肝外型NCPH，而肝内性又进一步分为肝内窦前性及肝内窦后性。肝前性NCPH是由门静脉血流增加、肝外门静脉狭窄或栓子形成所导致，通常不伴有肝脏病变，常以上消化道出血为首发症状，主要包括：门静脉血栓或癌栓、门静脉海绵状血管畸形、肝动静脉瘘、门静脉闭塞/狭窄/外界压迫等，因脾静脉阻塞或狭窄导致脾静脉血液回流障碍的区域性门静脉高压相对罕见。另外，源于血液系统疾病的脾肿大使得门静脉血流增加也可导致NCPH。肝后性NCPH是肝静脉流出道发生梗阻性病变或回流障碍所导致，主要包括：肝静脉或下腔静脉肝段狭窄（如布-加综合征）及回心血流受阻（如缩窄性心包炎、三尖瓣关闭不全或充血性心力衰竭）等［3］，多数原发性布-加综合征患者存在血栓高危因素，临床表现取决于肝静脉流出道阻塞程度及侧支循环形成情况［4］。肝内窦后性NCPH主要包括肝窦阻塞综合征，常与吡咯生物碱、造血干细胞移植及抗肿瘤药相关［5-6］。而肝内窦前性NCPH包括已知病因的先天性肝纤维化、遗传性出血性毛细血管扩张症、肉芽肿性疾病、胆道疾病等，以及无明确病因的特发性非肝硬化门静脉高压（idiopathicnoncirrhoticportal

hypertension，INCPH）［7］。INCPH尽管少见，但发病率和患病率呈上升趋势，随着对INCPH的深入了解，INCPH排他性诊断标准的局限性也日益突出。部分患者的肝活组织检查提示存在INCPH的特征性改变，但因缺乏门静脉高压的临床表现或因患者合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、代谢相关脂肪性肝病等其他基础肝脏疾病时而无法明确诊断。2019年欧洲肝病学会血管性肝病研究小组提出门静脉肝窦血管性疾病（porto-sinusoidalvascular

disesase，PSVD）的概念［8］，其疾病谱包括INCPH、具有INCPH相似病理特征但尚未出现门静脉高压症、伴门静脉血栓或合并其他已知病因的慢性肝病［9］，是对INCPH概念的扩展补充。PSVD的概念基于组织学特征，与INCPH最主要区别在于门静脉高压不再作为必需条件，因此可纳入部分早期患者，其临床表现可仅表现为单纯转氨酶升高或血小板降低［10］。此外，临床中有些慢性肝病患者在给予病因治疗后，门静脉高压仍在进展，肝脏病理提示

PSVD特征性表现，故PSVD概念中纳入合并其他慢性肝病患者。2024年亚太肝病学会提出NCPH

患者肝硬度值明显低于肝硬化患者［7］，本团队前期研究发现合并慢性肝病的PSVD患者，会导致肝硬度升高，故肝硬度升高患者亦不可轻易排除PSVD诊断［11］。由于其发病机制不清、病因复杂且缺乏明显临床症状，早期诊断极为困难，给疾病管理带来巨大挑战。二、NCPH的可能病因NCPH病因存在高度异质性，可由肝脏本身疾病导致，也可见于肝外疾病。绝大多数可通过血清学、影像学、肝脏病理及基因检测等手段明确病因。病因消除后部分患者门静脉高压可完全恢复。而

INCPH的病因尚不明确，可能与免疫、凝血、代谢、感染、遗传等异常以及药物暴露相关［12］。发病机制包括肝内门静脉分支管壁硬化、闭塞伴轻度窦周纤维化，从而造成肝内循环障碍，最终形成窦前性门静脉高压。其特异性病理表现包括闭塞性门静脉病变、结节性再生性增生（nodularregenerative

hyperplasia，NRH）以及不完全间隔性纤维化［13］。风湿性疾病是NCPH的常见病因，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、结节性多动脉炎等。其中，类风湿关节炎通常不影响肝功能，但当出现脾肿大、脾静脉血流量明显增加时可以导致门静脉高压，且有文献报道在脾脏切除术后，门静脉压力可以显著下降［14］；在这类患者肝活组织检查时还可以发现PSVD的典型表现［15］，以NRH［13］最多见。系统性红斑狼疮可以累及肝脏引起胆汁淤积及狼疮性肝炎，其高凝状态还可以导致门静脉血栓或布-加综合征从而引起NCPH［16-17］；另外，免疫复合物在窦间隙和门静脉小分支的沉积也可引发NRH改变，这可能与系统性红斑狼疮合并PSVD相关［18-20］。系统性硬化症中，血管内皮细胞损伤导致微血管收缩和血小板聚集的病理改变同样可以累及肝脏微血管，从而导致NCPH［21］，尤其抗着丝点抗体阳性患者风险明显增加［22］。骨髓增生性疾病包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和慢性粒细胞性白血病等，文献报道约7%~18%患者可发生NCPH。原发性骨髓纤维化发生NCPH的机制包括脾脏髓外造血使得脾肿大脾血流量增加，形成高动力循环；肝脏髓外造血使得窦周细胞向成纤维样细胞转化、大量胶原沉积于肝窦周间隙以及窦周纤维化，从而导致血流阻力增加［23］；上述情况下形成涡流及血管内皮损伤会导致门静脉或脾静脉血栓形成进而加重NCPH。真红细胞增多症（ploycythemia

vera，PV）同样是NCPH的少见原因，几乎所有PV都由JAK2突变驱动，其特点表现为外周红细胞比容增加、血液黏稠度增高，机体处于高凝状态，极易发生门静脉血栓并继而发生海绵样变［24-25］；PV还可能由于肝窦内髓外造血引发肝内梗阻以及脾脏继发的门静脉血流增加，从而在没有出现门静脉血栓的情况下发展为NCPH。所有骨髓增殖性疾病内脏静脉血栓形成风险显著增加，其中包括布-加综合征、门静脉/脾静脉/肠系膜静脉血栓等，这类患者常存在JAK2V617F、CALR

或

MPL

等在内的突变因素，从而使JAK-STAT途径紊乱，诱导炎症反应和整合素介导的黏连，以及含有组织因子的微粒和促凝血因子的激活，加之血细胞和内皮细胞数量增加及激活等多种途径促进血栓的形成［26］。多项研究显示，代谢相关脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD）可以在进展至肝硬化之前即出现亚临床或临床显著门静脉高压［27］，随着其在全球范围内的快速增长，MAFLD将是NCPH的常见病因之一，应该引起临床重视。MAFLD病理损伤中的窦周间隙胶原异常沉积和窦内皮细胞受损，可以引起窦腔狭窄和微循环障碍并导致血流阻力增加，因此窦周纤维化是

MAFLD出现NCPH的重要机制之一；代谢异常所致脂质在肝细胞内沉积可以导致细胞体积增大，引起肝窦狭窄或阻塞［28-29］，在没有明显炎症和纤维化时同样可以导致肝内血流阻力增加且与脂变程度呈正相关；脂质累积还可以导致微血管内皮受损和血管功能障碍，增加肝内新生血管形成、血小板黏附和微血栓形成，从而促进NCPH发生［30-31］。一些遗传性疾病也是NCPH的重要病因，包括遗传性出血性毛细血管扩张症伴肝血管畸形、囊性纤维化、家族性未知基因突变病例［32］等。肝外型非硬化门静脉血栓和布-加综合征可在没有肝病的情况下发生NCPH，二者本质归于内脏静脉血栓，常具有共同的遗传易感因素，其中

JAK2、CALR、FVL

等基因突变报道较多，突变可使血细胞异常增殖、血液黏度增加，从而形成血栓［33-34］，这与NCPH发生密切相关；一些病例报道显示，遗传易感性与PSVD发生相关，赵本田等［35］报道1例人类白细胞DR3等位基因阳性的特发性门静脉高压症。Ciriaci等［36］报道有34个基因和一种染色体异常与PSVD相关，这些基因突变或可导致孤立性PSVD发生（KCNN3、DGUOK、FOPV、GIMAP5、FCHSD1、TRMT5、HRG），或可以导致系统性综合征而累及肝脏（Adams-Oliver综合征、端粒生物学异常性疾病、免疫缺陷病、特纳综合征、Pierpont

综合征等），且发现这些基因大多在肝脏和内皮细胞中表达有限，却多在免疫细胞尤其是髓系干细胞中高表达。提示PSVD本质不仅是血管性疾病，免疫机制可能也发挥了重要作用。已有报道显示，多种药物是诱发PSVD的高危因素。其中包括临床常见引起PSVD的治疗结直肠癌的奥沙利铂［37］；用于治疗风湿性疾病、系统性红斑狼疮及炎症性肠病的硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤等嘌呤类药物［38］；用于治疗人类免疫缺陷病毒感染的去羟肌苷及司他夫定［39］；以及用于治疗乳腺癌的曲妥珠单克隆抗体等［40］，见图1。这些药物可能通过肝窦内皮细胞损伤、门静脉硬化以及形成NRH等机制诱发NCPH，且可能与剂量、疗程呈正相关，部分患者在停药或减量后门静脉高压可以减轻甚至消失［37-38］。三、NCPH的病因管理NCPH的治疗包括病因治疗以及预防和控制门静脉高压并发症。由于尚缺乏大样本循证医学证据，针对门静脉高压的管理推荐参考肝硬化门静脉高压管理相关指南或共识［7］，而

NCPH的病因复杂，明确相关基础疾病或高危因素并精准干预是关键。门静脉系统血栓既是NCPH的一个始动因素，也是各种原因所致NCPH的长期结果，治疗目的是阻止血栓进展，早期识别和抗凝治疗尤为关键［41-42］；布-加综合征应积极排除血栓性疾病，并将抗凝作为基础治疗手段［43］；骨髓增殖性疾病发生内脏血栓的风险显著增加，并存在永久性血栓的风险，也与门静脉血栓及布-加综合征密切相关，建议终身抗凝治疗，芦可替尼作为该类疾病靶向药物，研究显示大部分患者可在治疗24周后脾脏明显缩小，脾硬度减轻，从而减轻门静脉高压和血栓复发风险［44］；奥沙利铂导致的PSVD常发生于使用6个疗程后，且与剂量相关［45］，贝伐珠单克隆抗体有可能减少NRH并降低门静脉压力，而其引起的NRH在停药后9个月方可消退，这些为制定下一步治疗方案提供考量；嘌呤类药物治疗炎症性肠病引起的NRH与剂量正相关，减少剂量可以显著减少肝脏NRH的发生［37］，在治疗系统性红斑狼疮等疾病导致门静脉高压的个案报道中显示，停药后症状好转或停止进展；系统性红斑狼疮疾病活动可能是合并PSVD及门静脉高压进展的风险因素［46］，但糖皮质激素治疗是否诱发血栓并促进门静脉高压进展尚需验证；遗传易感性在NCPH发展中也发挥重要作用，不仅导致易栓症或高凝状态，也影响不同人群药物代谢的差异，对高危人群筛查相关易感基因靶点不仅能够帮助查找病因，也利于制定个体化治疗方案。总之，NCPH的