2023创伤性凝血病的病理生理机制

2023创伤性凝血病的病理生理机制(全文)

摘要

创伤性凝血病(TIC)没有标准的定义。然而，它可以被定义为继发于创伤的

异常止血反应。最近有人提出"早期TIC"和〃晚期TIC”两个名称。〃早期TIC"

指的是无法有效止血，加重合并缺血再灌注损伤的休克患者的未控制性出

血(出血表型)，通常发生在创伤后早期；而〃晚期TIC〃指的是严重组织损伤

存活后的高凝状态，可导致血栓栓塞和多器官衰竭(MOF)(血栓表型)，这

通常发生在创伤后数小时，但可能会持续数天。此外，在没有相关的休克

的情况下，严重的组织损伤之后可能会出现早期高凝状态，这代表了一种

为增加血凝块形成和防止出血而产生的生理机制的进化性适应不良反应。

因此,TIC不是一个统一的表现，从出血到血栓阶段都有可能是TIC的表

现。目前的TIC的概念主要是基于对TIC的认识，认为TIC是创伤后的一

种独特的凝血障碍，而严重创伤后内皮功能、纤溶调节和血小板功能的改

变是主要的原因。

关键词：失血性休克、止血、多发伤、血栓形成

刖百

创伤性脑损伤是创伤后死亡的主要原因。未控制的出血仍然是可预防的早

期创伤相关死亡的主要原因。而多器官衰竭(MOF)是晚期可预防死亡的主

要原因。凝血障碍在两者中都是一个促成因素；低凝状态会加剧特定的出

血，而微血管中的纤维蛋白沉积可能会损害组织灌注，导致MOFo

这种继发于创伤的异常止血反应通常被称为创伤性凝血病(TIC)。最初，急

性创伤性凝血病(ATQ的词汇被提出来,并优先考虑敏感的概念。然而，

在过去的几年里，人们越来越认识到这种凝血障碍会随着时间的推移而改

变，影响预后。因此，TIC通常是首选的诊断。

在入院的严重创伤患者中，TIC的发生率为25%-35%,其临床相关性毋

庸置疑。与无TIC的创伤患者相比，它的存在与失血、输血需求和MOF

的发生率更高相关。

严重创伤后，临床结局取决于组织损伤的范围和严重程度、从损伤到手术

出血控制的时间以及入院时有无休克。生理止血在于产生一种局限于损伤

区域的血小板-纤维蛋白凝块，该凝块可以止血并促进伤口愈合。组织损伤

触发适应性反应，其特征是凝血酶生成增加，纤维蛋白溶解停止，血小板

活化，血小板颗粒释放抗纤溶分子，所有这些都是为了增加血凝块形成和

防止出血。在严重或大范围组织损伤的患者中，这种反应是病理性的，并

导致与死亡率增加相关的血栓发生前表现。

休克相关的低灌注导致低血流状态。在保持微血管通畅和维持组织灌注的

同时，休克诱导的交感肾上腺激活会触发低凝状态、纤溶亢进和血小板功

能障碍，这是由于激活的蛋白C、组织纤溶酶原激活物(tPA)和二磷酸限苗

(ADP)的过度表达。它的最终结局表现为出血，并被称作〃早期TIC\此外，

严重组织损伤后会出现高凝状态，称为〃晚期TIC\在这两者之间，可能

存在交叉，出血混合性血栓出血表现。

从低凝状态到高凝状态的转变将取决于休克的严重程度、组织损伤和个体

对治疗或损伤模式的反应。它可能会在几分钟或几个小时内发生，也可能

会延后几天。因此,通常发生的时间范围（早期TIC的前6小时和晚期TIC

的24小时以上）可能具有误导性，这可以通过测量与内皮损伤相关的生物

标记物或止血条件的炎症状态替代物来更准确地确定时间范围。

因此，TIC是创伤引起的不适应止血和炎症反应的结果，它不是一个统一

的从出血到血栓前状态表现，并且缺乏一个标准的现行定义。我们的治疗

（复苏和随之而来的补液）和患者的特征（既有疾病、药物和药物摄入）应该考

虑加入到这个复杂的情况中，因为这些因素都会加剧它的严重性。

出现严重组织损伤而无休克的患者有较高的血栓形成风险。然而，严重创

伤患者的休克和低灌注可导致低凝和高纤溶。对创伤的反应是一个复杂的

动态过程，在这个过程中，风险可能从出血转变为血栓形成，具体取决于

损伤模式、治疗、个体反应和共病。

创伤性凝血病（TIC）的主要部分

这一新兴的TIC概念主要是基于对TIC的认识，认为TIC是创伤后的一种

独特的凝血障碍，其中内皮功能、纤溶调节和严重创伤后血小板功能的改

变是关键因素。

TIC是创伤后特有的凝血障碍

传统上，创伤性凝血病被认为是凝血因子消耗、液体治疗引起的血液稀释、

低体温和酸中毒的结果。

2003年,Brohi等人报道,1088名创伤患者中有25%在到达急诊室时存

在凝血障碍。这一发现不能用院前干预措施(如大容量补液和连续稀释性凝

血病)来解释。这一早期止血障碍与损伤的严重程度有关(损伤严重程度评

分(ISS)>45的患者中有61%的患者出现凝血障碍)。此外，凝血病患者的

死亡率是非凝血病患者的4倍。作者提出了一种内源性机制作为这种止血

障碍的驱动因素。在这项最初的研究中，他们没有描述他们的发现的因果

机制。

2007年，Brohi等人发表了随后的一项研究，将TIC描述为一种内源性机

制，由休克相关的组织低灌注驱动，导致蛋白C途径的强烈激活。低血容

量性休克能强烈刺激内皮细胞合成凝血酶调节蛋白(TM)，使凝血酶与血管

内皮细胞高亲和力结合。这个复合体反过来生成激活的蛋白C(aPC)oaPC

是机体主要的抗凝蛋白，通过抑制组织型纤溶酶原激活剂(tPA)最重要

的拮抗剂纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAM)，促进因子Va和Villa的下调

和纤维蛋白溶解。此外，蛋白C通过抗炎和抗凋亡机制发挥细胞保护功能。

因此，损伤和低灌注推动了从血凝块形成到凝血障碍和纤溶亢进的反应。

低灌注促使内皮细胞合成血栓调节蛋白。它将凝血酶与蛋白C（PC）及其

内皮受体（EPCR）结合，并引起PC的强烈激活。激活的PC（aPC）是机体

的主要抗凝蛋白，通过降低因子Va、Villa和PAI-1水平导致凝血病和纤

溶亢进。因此，损伤和低灌注导致血栓形成，进而导致凝血病和纤维蛋白

溶解过度。虽然这种疾病最初被称为〃急性创伤性凝血病〃，但在过去几年

中,术语〃创伤性凝血病〃通常是首选。

在ISS中位数为17的208例患者和低院前补液量较低（100ml）的样本中，

只有在休克患者中观察到凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间

（APTT）延长，定义为入院时碱剩余（BD）＞6mEq/Le相反，当BD在

正常范围内时，PT和APTT也保持在参考范围内。BD增加与TM水平升

高和蛋白质C水平下降有关。此外，蛋白C水平下降与血浆PAI-1水平的

下降和D-二聚体的升高有关，表明tPA抑制作用的减弱引起纤溶亢进，

导致纤溶酶原向纤溶酶的转换上调。更相关的是，作者发现高TM（比值比

（OR）=2.5升小氐蛋白C水平（OR=6.2）与死亡率增加显著相关。随后

在严重损伤患者的研究中证实了这一蛋白C通路在严重创伤患者中的存在

及其对临床结果的影响。

因此，发现全身抗凝和纤溶亢进是TIC的主要驱动因素，这可能会进一步

加重失血和休克状态，成为严重创伤合并休克过程中不良止血反应的恶性

循环。根据〃晚期TIC〃的概念，蛋白C耗尽后可能会出现细胞保护功能受

损的后期高凝状态。

这项研究有几个局限性。首先，作者报道了PC浓度的下降，并认为这一

发现与PC在aPC中的转化有关，这一点很难分析。因此，aPC水平没有

被直接测量。其次，凝血障碍的定义是基于延长的常规凝血试验（PT和

APTT）。然而，尽管凝血活性因子水平正常，但这些检测仍有可能扩大,

而且对于定义TIC的PT或APTT紊乱也没有普遍接受的共识。这些分析

是在血浆中进行的，离心过程去除血小板和红细胞，它们是基于细胞的凝

血模型中的重要参与者。重要的是，当整个凝血酶只产生5%-7%时，这

些检测反映了纤维蛋白的最初形成。第三，在严重创伤患者中，目前认为

纤溶亢进主要继发于内皮tPA的释放，而PAI-1主要在其与tPA的非活性

共价复合物中循环。最后，aPC抑制FVa和凝血酶生成的可能性不大。虽

然有报道称创伤后凝血因子活性降低，但其他作者仅显示创伤现场严重损

伤患者的凝血因子活性轻微降低甚至正常。长时间的常规凝血检测只能反

映凝血因子活性的降低，而忽略了同样耗尽的抗凝血机制。此外，凝血因

子活性降低并不一定与体内出血倾向有关，因为凝血酶的生成可能上调。

与未受伤的受试者相比，创伤患者的凝血酶生成循环标志物更高，天然血

浆凝血酶峰值浓度增加，凝血酶生成增加。此外，来自组织损伤后激活细

胞的微粒，如血小板、内皮细胞、白细胞和红细胞，都是循环促凝血因子,

起着额外的作用。值得注意的是，少数创伤患者在急诊室入院时凝血随生

成减少；这是由休克严重程度引起的，并与大量输血和死亡率增加相关。

值得注意的是，KarimBrohi的研究小组在2017年发表了一项研究，直

接测量了aPC水平,并证明PC活动减少与高aPC水平相关。此外，作

者将凝血障碍定义为血栓热舒张学参数〃凝块强度〃的降低，它没有传统凝

血试验暴露的局限性。与其他作者一致，他们还观察到，无论aPC浓度如

何，内源性凝血酶的生成都保持不变。因此，aPC驱动的抗凝作用不太可

能是TIC的主要原因。促凝血活性仅受酸中毒或稀释的轻微影响。最后,

作者发现纤溶是由aPC触发的tPA依赖的过程。在临床结果方面，作者发

现aPC仅在休克患者（定义为BD>6mEq/L）中升高，与凝血功能紊乱显著

相关，纤维蛋白原早期耗竭，更重要的是其全因死亡率高，住院时间长，

输血量增加。因此，他们在2017年的研究结果进一步证明了他们在2007

年的早期工作,再次强调了PC途径的重要性超过了以前TIC的经典驱动

因素（消耗、血液稀释和酸中毒）。

毫无疑问，Brohi的工作为创伤诱导凝血病的不同病理生理学理解打开了

一扇门，其中PC途径和纤溶亢进被确定为TIC的主要驱动因素，但凝血

酶生成正常，提供了新的治疗机会。抑制促纤维蛋白溶解途径现在是严重

休克患者广泛接受的治疗方法，氨甲环酸已作为严重损伤患者的治疗工具。

这些结果为另一种重要的凝血机制奠定了基础,即由ParJohannson团

队描述的急性危重病（SHEAM）休克所致的内皮病变。

内皮功能障碍

血管内皮细胞及其抗凝的管腔层一内皮糖萼的完整性对于正常的内环境稳

态是必不可少的。休克相关的低流量状态会导致内皮病变和糖萼脱落。如

何定义休克是处理严重创伤患者的关键。Hoffmann等人在大鼠的实验模

型中证明，低血容量不是代表休克严重程度的可靠标记物。这些作者已经

提出了两种类型的创伤失血性休克：容量控制性失血性休克(v-HS),估计

在30分钟内出血40%。在接下来的30分钟内维持这种状态(n=10只大

鼠)。另一种休克模型以实验室参数(l-Hs)为指导。实验动物失血至

动脉乳酸或心血管失代偿。组休

BD>5.5mEq/Lf>2.2mEq(n=10)I-HS

克持续时间、失血量、低灌注指标(BD和乳酸)、内皮损伤(血浆syndecan-1

和可溶性血管内皮生长因子受体-1水平)和交感肾上腺激活(肾上腺素水平)

均显著升高。此外，作者还证明了休克严重程度、内皮损伤和交感神经・

肾激活之间的联系。

这些实验结果已在临床上得到证实。Ostrowski和Johansson指出，交

感肾上腺激活和内皮病变的程度与低凝状态、纤溶亢进(均用VEA评估)和

死亡率增加显著相关。后来，考虑到个体失血性休克代偿能力的高度变异

性，即使在估计失血量为计算血容量的40%(相当于高级创伤生命支持

(ATLS)4级休克)的情况下，低血容量也不是休克严重程度的可靠指标，而

个体血流动力学反应也很难预测。因此，心血管和代谢失代偿是休克严重

程度更可靠的标志。

纤溶失调

2009年,Schdchl等人报告33例严重创伤患者，急诊入院时用粘弹性试

验(VEA)检测纤溶功能亢进程度。将血栓溶解分为暴发性(30min以内)、

中度(30〜60min内)或晚期纤溶亢进(>60min)。暴发性、中度、晚期分别

导致100%,91%和73%的死亡率(P=0.0031)。因此，血栓溶解的方式

似乎对临床结果至关重要。这份报告发布后，许多后续研究证实了这些发

现。

HunterMoore和他的同事也对纤溶问题进行了研究。他们在实验模型中

观察到，没有缺血的组织损伤会抑制纤溶。因此，他们假设组织损伤和失

血性休克引起了相反的纤溶模式。在一项前瞻性收集数据的回顾性研究中，

作者使用血栓弹性成像(TEG)评估了180名严重损伤患者。他们定义了三

种纤溶表型：⑴溶解指数(Ly30)达到最大幅度为23%时的纤溶亢进；

(n)Ly3040.8%时的纤溶停滞;(III)Ly30介于这I和II之间的生理性纤溶。

Ly30的纤溶亢进阈值是基于先前的研究结果,该研究结果表明Ly30超过

3%时会增加血液制品的消耗量和死亡率。与生理性纤溶患者相比，纤溶

停滞患者显示出更高的死亡率。根据他们的假设，作者发现死亡率呈U型

分布。生理性纤溶组病死率最低，高纤溶组病死率最高。纤溶停滞患者的

死亡率高于生理组。有趣的是，不同组间的死亡原因不同：在纤溶亢进组

中，继发于失血的早期死亡占66%,而在纤溶停滞组中，MOF是晚期死

亡的主要原因(40%),

这种特征的U型分布在随后的临床研究中得到了复制，使用TEG和血栓

弹性测定法(TEM)都有更大的样本量。Moore等人的研究报道，纤溶停滞

是最常见的表现(64%)。纤溶亢进和生理性纤溶分布相似(均为18%)。相

比之下,Gall等人报道了来自欧洲5个创伤中心的914名受伤患者的样本，

观察到生理性纤溶是最常见的表现(63%)。采用与Moore相同的方法，作

者将ROTEM的纤溶阈值定义为凝块形成后60min最大溶解量(ML)>15%

时为纤溶亢进，ML<5%为纤溶停滞，ML介于上述范围之间时为生理性

纤溶。与Moore等人的研究类似,纤溶停滞与死亡率增加有关。

Moore及其同事的这篇里程碑式的论文有几个局限性。首先，由于其回顾

性和纳入患者数量较少，结果可能存在偏倚。然而，他们的发现在随后的

更大样本量的前瞻性研究中得到了证实。其次，可能更重要的是，VEA是

在受伤后96分钟(从46分钟到260分钟)的中位时间进行的，而只有在受

伤后12小时以上才进行TEG的患者被排除在研究之外。因此，TEG并不

总是在复苏前进行。这可能代表不同的损伤和复苏状态，因为从低凝状态

到高凝状态的转变可能在几分钟到几小时内发生。第三，在休克状态方面，

作者发现两组之间只有入院时的收缩压有显著差异，而ISS、BD或乳酸水

平均无显著差异，这些水平高于通常的休克范围(三组的BD中位

数>9mEq/L,乳酸中位数>4mEq/L)。因此，他们关于组织损伤程度抑制

纤维蛋白溶解，而休克加剧纤维蛋白溶解亢进的假说没有得到证实。第四，

在他们定义的定义纤溶停止的低阈值(LY30W0.8)中，作者没有报告ROC

曲线下的面积，也没有报告发现的敏感性和特异性。

最后，VEA技术被质疑是否能充分定义纤溶表型。D-二聚体和纤溶酶-抗

纤溶酶(PAP)复合物可能是诊断纤溶状态更敏感的替代指标。Gall等人确

定了一组低ML但高D-二聚体的患者(占纤溶停滞组42.3%),这增加了血

液制品的消耗和死亡率。Raza等人报道：无ROTEM标准的纤溶亢进

(ML<15%),但pap复合物增加(>1500|jg/L)的患者(占其样本的

57%）与死亡率增加和临床预后较差有关。在PROPPR试验的549名患

者样本中,Cardenas等人发现,根据VEA,PAP复合物增加的患者中出

现纤溶停滞，这意味着即使在被诊断为纤溶停滞的患者中也存在纤溶激活。

事实上，该队列死亡的主要原因是出血。这一点很重要，因为这些患者可

能受益于氨甲环酸等抗纤溶治疗。

有了所有这些证据，隐匿性纤溶亢进已经被定义为VEA,这可能会质疑

Moore的原始论文的结果。但无论如何，Moore等人是描述严重创伤后

纤溶停滞的先驱者，并将其与临床转归，特别是与MOF的发生联系起来。

这些发现对严重创伤患者的抗纤溶治疗适应症有重要意义。目前，由于

PAP复合物的测量在常规临床实践中是不可行的，它是否是识别严重创伤

患者纤溶停滞的最佳方法仍有待进一步研究。

血小板功能改变

血小板在止血、晚期血栓形成和损伤后炎症中起着至关重要的作用。在基

于细胞的止血模型中，血小板在血管损伤后血凝块形成中的作用已被广泛

认识。血小板不仅是血凝块形成的初始前线，而且为凝血因子聚集提供了

表面，从而增加凝血酶的生成。此外，血小板通过危险识别和损伤反应参

与先天免疫。损伤后，血小板分泌保持不变，而体外刺激的聚集性减弱。

在一项使用阻抗聚集法的回顾性研究中，Solomon等人发现血小板功能

低下与死亡率增加有关。Kutcher等人还使用多板阻抗聚集仪进一步证实

了这些结果。对101例严重创伤患者入院时和住院期间的几个时间点的血

小板功能进行了评估。血小板功能低下被定义为至少一种激动剂（血小板二

磷酸腺苗(ADP)、凝血酶受体激活肽(TRAP)、花生四烯酸(AA)和胶原)低于

制造商提供的参考范围的第5百分位数以下的血小板反应。尽管血小板计

数正常(274.4±85.4±103/同)，但入院时有45%的患者出现血小板功能

减退，住院期间有91%的患者出现血小板功能减退。入院时休克(定义为

BD>6mEq/L)的患者对胶原活化血小板刺激的反应性明显低于入院时

BD<6mEq/L的患者且入院时GCS<8的颅脑损伤患者对ADP和胶原的

反应性明显低于入院时评分为8分的患者，此外，入院时血小板功能减退

的患者病死率显著增加。血小板对AA(ROC曲线下面积0.769)和狡原

(ROC曲线下面积0.717)的反应是住院死亡率的预测因子。

作者承认了几个局限性。首先，这项研究的外部效度可能较低，因为它是

一个单中心观察性研究。其次，也是更重要的一点，阻抗聚集测定法并未

被证实用于表征创伤中的血小板功能减退，而是用于检测与健康人相比的

抗血小板药物效应。第三,为这一人群定义的正常范围可能不会外推到严

重创伤患者。第四，由于作者定义了血小板功能测试的8个时间点：入院

时，以及到达后6、12、24、48、72、96和120小时，因此没有明确说

明损伤后样本采集的时间点。在101名患者的队列中，总共分析了376

个样本，这意味着每个患者平均测量3个样本。从受伤到入院样本的时间

没有定义。因此，他们的结果可能代表了创伤过程中血小板活化的不同状

态。最后，本组创伤患者中TBI的患病率很高，占61.2%。

尽管有这些局限性,Kutcher等人发现,血小板功能低下在严重创伤患者

中很常见。血小板功能障碍在组织损伤后早期发生，与正常血小板计数共

存，并与较差的预后有关。

在未来，需要一种诊断工具来评估血小板聚集测定以外的损伤情况下的功

能，除了已经讨论的局限性外，这种诊断工具需要基于血小板处于失活状

态并在体外受到外源性激动剂刺激