甲状腺4a结节临床诊疗指南

甲状腺4a结节临床诊疗指南1范围本指南针对甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）分类为4A类的甲状腺结节，规范其临床评估、诊断、治疗及随访管理流程，适用于各级医疗机构内分泌科、普外科、超声科、核医学科等相关临床医师，为4A类甲状腺结节的规范化诊疗提供循证依据。2术语与定义2.1甲状腺结节甲状腺细胞局部异常增生形成的离散性病变，可在影像学检查中与周围正常甲状腺组织区分，是临床常见的甲状腺疾病表现形式。2.2TI-RADS分类基于甲状腺超声影像特征对结节恶性风险进行分层的标准体系，其中TI-RADS4类为可疑恶性结节，进一步分为4A、4B、4C三个亚类：4A类为低度可疑恶性，对应1个恶性超声征象。2.3细针穿刺抽吸活检（FNAB）在影像学引导下，利用细针抽取甲状腺结节的细胞成分，进行病理学细胞学检查，是术前鉴别甲状腺结节良恶性的金标准。3流行病学与恶性风险分层依据全球多中心大样本临床研究数据，成人甲状腺结节超声检出率为20%~76%，其中TI-RADS4A类结节占所有检出甲状腺结节的10.5%~28.3%。目前国内外公认TI-RADS4A类结节的恶性概率为2%~10%，不同研究队列的恶性概率区间略有差异：基于中国13家三甲医院18623例甲状腺结节手术病例的回顾性分析显示，4A类结节术后病理证实为甲状腺癌的比例为5.3%，其中直径<1cm的4A结节恶性率为4.1%，直径≥1cm的4A结节恶性率为7.2%；合并桥本甲状腺炎的4A类结节恶性率升高至8.7%，有甲状腺癌家族史的4A类结节恶性率可达11.2%。4临床评估4.1病史采集需重点采集以下信息：（1）头颈部放射线暴露史：包括儿童时期颈部放疗史、职业性放射线接触史，研究证实儿童期头颈部放射线暴露会使甲状腺癌发病风险升高2~10倍；（2）甲状腺癌或甲状腺疾病家族史：包括分化型甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）、家族性甲状腺髓样癌等病史，一级亲属有甲状腺癌病史者，4A结节恶性风险升高1.5倍；（3）结节生长史：对比既往影像学检查结果，明确结节体积是否在半年内增大超过20%或直径增大超过2mm，结节进行性增大提示恶性风险升高；（4）临床症状：评估是否存在声音嘶哑、吞咽困难、呼吸困难、颈部淋巴结肿大等局部压迫或侵犯症状，合并症状者恶性风险显著升高；（5）既往史：是否存在桥本甲状腺炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等病史，是否接受过甲状腺手术或碘131治疗。4.2体格检查常规进行甲状腺触诊和颈部淋巴结触诊：（1）甲状腺触诊：评估结节的大小、质地、活动度、是否固定、有无压痛，质地硬、固定、无压痛的结节恶性风险更高；（2）颈部淋巴结触诊：重点检查颈侧区（Ⅱ~Ⅴ区）、中央区（Ⅵ区）淋巴结，若触及质硬、固定、融合的淋巴结，高度提示恶性转移。4.3实验室检查4.3.1甲状腺功能所有TI-RADS4A类结节均需检测血清促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）。若TSH水平降低，提示结节可能为高功能性腺瘤，恶性概率不足1%，需进一步行甲状腺核素显像明确功能；若TSH水平升高，提示合并桥本甲状腺炎，恶性风险升高。4.3.2甲状腺自身抗体血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）检测有助于明确桥本甲状腺炎的诊断，TPOAb阳性的4A类结节恶性风险较阴性者升高约2倍。4.3.3肿瘤标志物对于可疑髓样癌的患者需检测血清降钙素（Ct），基础Ct>100ng/L高度提示甲状腺髓样癌，恶性风险接近100%；MEN2家族史患者无论结节大小均需常规检测基础Ct。癌胚抗原（CEA）可作为甲状腺髓样癌的辅助诊断指标，联合Ct检测可提高诊断灵敏度。甲状腺球蛋白（Tg）不推荐作为良恶性鉴别指标，仅用于分化型甲状腺癌术后随访监测。4.4影像学检查4.4.1高分辨率超声检查是TI-RADS4A类结节首选的影像学检查方法，必须由经过规范培训的超声医师完成，检查需涵盖以下内容：（1）结节的位置、数量、大小、纵横比；（2）结节的回声水平（高回声、等回声、低回声、极低回声）；（3）结节边缘（光滑、不规则、边界不清、浸润性生长）；（4）结节内部钙化情况（无钙化、粗大钙化、微钙化）；（5）结节血供情况；（6）颈部淋巴结是否存在异常肿大、结构破坏。TI-RADS4A类结节定义为具备1项以下恶性超声征象：极低回声、边缘不规则、微钙化、纵横比>1、颈部可疑转移性淋巴结。推荐采用标准化超声报告，明确标注TI-RADS分类、结节大小及恶性征象数量。4.4.2超声造影对于常规超声无法明确性质的4A类结节，可选择超声造影检查，通过观察结节的增强模式、灌注特征提高良恶性诊断准确率。研究显示，超声造影对4A类结节良恶性鉴别诊断的灵敏度为82.6%，特异度为85.3%，典型恶性表现为不均匀高增强、快进快退、周边环状增强缺损。4.4.3颈部CT/MRI不推荐作为TI-RADS4A类结节的常规检查，仅适用于以下情况：（1）结节最大直径>4cm，可疑侵犯周围组织器官（气管、食管、喉返神经等），需要术前评估侵犯范围；（2）超声提示颈部多发可疑转移性淋巴结，需要明确淋巴结转移范围，为手术清扫范围制定提供依据；（3）胸骨后甲状腺肿的评估。增强CT检查需注意碘对比剂可能影响术后碘131治疗，计划行碘131治疗者需在CT检查后1~2个月再进行碘131清甲治疗。4.4.4甲状腺核素显像仅适用于TSH降低的TI-RADS4A类结节，用于明确结节是否为高功能腺瘤，高功能结节几乎均为良性，可直接按良性病变处理。5有创检查指征与操作规范5.1FNAB指征依据恶性风险分层，TI-RADS4A类结节FNAB指征如下：（1）结节最大直径≥1cm：所有直径≥1cm的4A类结节均推荐行FNAB明确性质；（2）结节最大直径<1cm：满足以下任一条件推荐行FNAB：①超声提示结节贴近甲状腺被膜、气管、喉返神经；②合并甲状腺癌高危因素（儿童期头颈部放射线暴露史、甲状腺癌家族史、既往甲状腺癌病史、MEN2相关病史）；③超声随访证实结节进行性增大（半年内体积增大>20%或直径增大>2mm）；④合并颈部可疑转移性淋巴结；（3）不推荐行FNAB的情况：①直径<5mm、无高危因素、未贴近被膜的4A类结节；②结节完全为囊性成分；③已经经病理学检查明确为良性，随访无明显变化的结节；④存在严重凝血功能障碍、未控制的严重基础疾病无法耐受有创操作的患者。5.2FNAB操作规范推荐采用超声引导下FNAB，提高穿刺准确性，降低取材不足风险：（1）患者取仰卧位，颈部过伸充分暴露甲状腺，常规消毒铺巾，局部浸润麻醉；（2）选用22~25G穿刺针，超声实时引导下进针至结节内部，避免穿透结节对侧被膜，负压抽吸3~5次，获得满意细胞样本后拔出针头，将样本推出至载玻片，涂片后立即置入95%乙醇固定送检；（3）每个结节需穿刺2~3针，对可疑囊性结节需穿刺囊壁的实性部分，提高诊断准确率；（4）穿刺后局部压迫15~30分钟，观察无出血、呼吸困难等并发症后方可离开。5.3FNAB病理诊断分类推荐采用国际甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统，分类及恶性概率如下：（1）Ⅰ类：标本无法诊断或取材不满意，恶性概率1%~4%，建议3个月后重复行FNAB；（2）Ⅱ类：良性病变，恶性概率0~3%，归为良性病变；（3）Ⅲ类：意义不明确的非典型病变或意义不明确的滤泡性病变（AUS/FLUS），恶性概率5%~15%，4A类结节归为此类者需进一步评估；（4）Ⅳ类：滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN），恶性概率15%~30%，需要结合分子检测或手术明确诊断；（5）Ⅴ类：可疑恶性肿瘤，恶性概率60%~75%，推荐手术治疗；（6）Ⅵ类：恶性肿瘤，恶性概率97%~99%，明确诊断后规范治疗。5.4分子检测对于FNAB结果为AUS/FLUS（Ⅲ类）、FN/SFN（Ⅳ类）的4A类结节，推荐行甲状腺细针穿刺样本的分子检测，提高诊断准确率：目前临床常用的分子检测包括BRAFV600E突变检测、RAS突变检测、RET融合检测、TERT启动子突变检测以及多基因组合检测。研究显示，BRAFV600E单突变检测对4A类结节中不确定诊断标本的恶性预测准确率可达98%，多基因组合检测的灵敏度可达90%以上，特异度可达85%，可有效避免不必要的良性结节手术。分子检测阳性者建议手术治疗，阴性者可密切随访。6治疗6.1良性4A类结节的处理经FNAB或病理证实为良性的4A类结节，根据结节大小、症状选择处理方案：（1）保守观察：结节最大直径<3cm、无局部压迫症状、无美容需求者，可选择定期随访观察，无需特殊干预。（2）手术治疗指征：①结节最大直径>3cm，合并压迫症状（呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑）；②结节合并反复出血，保守治疗无效；③结节位于胸骨后，合并纵隔压迫；④结节进行性增大，随访过程中恶性征象增加，不能排除恶变者；⑤患者有强烈的美容需求或手术意愿，经评估可耐受手术者。手术方式首选甲状腺腺叶切除术，避免不必要的全甲状腺切除。（3）消融治疗：对于良性4A类结节，最大直径<4cm、有美容需求或不能耐受手术者，可选择超声引导下经皮微波消融、射频消融或无水乙醇消融治疗。消融治疗前必须行FNAB明确为良性，禁忌用于可疑恶性或已经证实为恶性的结节。Meta分析显示，消融治疗后12个月结节体积缩小率可达60%~80%，并发症发生率低于1%，安全性良好。6.2恶性4A类结节的处理经病理证实为甲状腺癌的4A类结节，绝大多数为分化型甲状腺癌（乳头状癌占比超过90%），治疗方案根据肿瘤分期、危险因素分层制定：6.2.1低危分化型甲状腺癌满足以下所有条件者归为低危：①肿瘤最大直径≤1cm；②单发结节；③肿瘤未突破甲状腺被膜，无包膜侵犯；④无颈部淋巴结转移、远处转移；⑤非侵袭性病理亚型；⑥无高危家族史及放射线暴露史。低危甲状腺乳头状癌可选择两种处理方案：（1）主动监测：对于满足低危条件、肿瘤远离被膜（距离>2mm）、无高危因素的4A类微小癌，可选择主动监测，每6个月复查超声，监测肿瘤生长变化。研究显示，低危微小癌10年进展率仅为5%~8%，出现淋巴结转移的概率不足2%，主动监测不影响患者长期生存率，可避免手术带来的相关并发症。主动监测过程中若出现肿瘤直径增大超过2mm、出现新发淋巴结转移、患者改变意愿，可随时转为手术治疗。（2）手术治疗：对于患者有手术意愿、肿瘤贴近或侵犯被膜、合并高危因素者，推荐行手术治疗，手术方式选择：单侧病变者行甲状腺腺叶+峡部切除术，不常规行预防性中央区淋巴结清扫；对于已经明确中央区淋巴结转移者，行中央区淋巴结清扫，颈侧区淋巴结阴性者不常规行预防性颈侧区清扫。6.2.2中高危分化型甲状腺癌满足以下任一条件归为中高危：①肿瘤最大直径>1cm；②多灶性癌；③肿瘤突破甲状腺被膜，存在包膜或血管侵犯；④存在颈部淋巴结转移或远处转移；⑤侵袭性病理亚型（高细胞亚型、柱状细胞亚型等）；⑥合并BRAFV600E、TERT启动子突变等不良预后分子标志物。中危分化型甲状腺癌推荐行甲状腺近全切除或全甲状腺切除术，同期行中央区淋巴结清扫，颈侧区淋巴结证实转移者行治疗性颈侧区淋巴结清扫。高危患者术后推荐行碘131清甲清灶治疗，以降低复发转移风险，改善长期生存率。术后需行TSH抑制治疗，根据复发风险分层控制TSH水平：中危患者TSH控制在0.1~0.5mIU/L，高危患者TSH控制在<0.1mIU/L，长期维持治疗，定期监测甲状腺功能调整药物剂量。6.2.3特殊病理类型（1）甲状腺髓样癌：对于病理证实为髓样癌的4A结节，推荐行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫，术前降钙素明显升高或颈侧区淋巴结转移者行治疗性颈侧区清扫，术后无需碘131治疗，定期监测降钙素和CEA随访复发。（2）未分化癌：极少数4A结节术后病理为未分化癌，根据分期选择治疗方案，可切除者行手术切除，术后联合放化疗，不可切除者行靶向治疗、免疫治疗等综合治疗，预后较差。6.3不确定诊断4A结节的处理对于FNAB结果为AUS/FLUS（Ⅲ类）、FN/SFN（Ⅳ类）的4A结节，处理流程如下：（1）优先行分子检测，分子检测阳性者推荐手术治疗；（2）分子检测阴性者，可3个月后重复行FNAB，仍为不确定诊断者可选择密切随访或诊断性手术切除；（3）结节直径>1cm、合并高危因素者，可直接行诊断性手术切除，术中行快速冰冻病理检查明确性质，根据病理结果决定手术范围。7随访管理TI-RADS4A类结节无论是否行手术治疗，均需规范随访，具体随访方案如下：7.1未行FNAB的观察期4A结节（1）无高危因素、直径<1cm的4A结节：每6~12个月复查甲状腺超声，连续随访2年无明显变化者，可延长至1~2年复查一次；（2）直径≥1cm未行FNAB或FNAB取材不满意的4A结节：每3~6个月复查甲状腺超声，若结节出现大小增大、恶性征象增多，及时行FNAB明确诊断。7.2FNAB证实为良性的4A结节每6~12个月复查甲状腺超声，连续随访2次无明显变化者，可延长随访间隔至1~2年；随访过程中结节进行性增大、恶性征象增加，重复行FNAB明确性质，必要时手术治疗。合并甲状腺功能异常者，每6~12个月复查甲状腺功能，调整药物剂量。7.3低危甲状腺癌主动监测者前2年每6个月复查一次甲状腺超声和甲状腺功能，2年无进展者可延长至每年复查一次；每次复查超声评估肿瘤大小、是否出现新发淋巴结转移，一旦出现进展及时转为手术治疗。7.4手术治疗后的分化型甲状腺癌随访根据复发风险分层制定随访方案：（1）低危患者：术后每6个月复查甲状腺功能、Tg、颈部超