甲状腺功能亢进症基层诊疗指南

甲状腺功能亢进症基层诊疗指南一、概述1.定义与分类甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指甲状腺腺体本身合成和分泌甲状腺激素过多，导致循环中甲状腺激素水平升高，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。需注意与甲状腺毒症区分：甲状腺毒症是指任何原因导致循环中甲状腺激素过多的总称，除甲亢外，还包括甲状腺滤泡被炎症破坏、甲状腺激素漏出释放导致的破坏性甲状腺毒症（如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等），二者病因、治疗原则完全不同，临床需仔细鉴别。甲亢病因分为多种类型，其中Graves病（弥漫性毒性甲状腺肿，GD）最常见，占所有甲亢的70%~80%；其次为多结节性毒性甲状腺肿，占10%~15%，甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）占5%左右；其余少见类型包括碘致甲状腺功能亢进症、桥本甲状腺毒症、妊娠期HCG相关性甲亢、垂体TSH腺瘤所致甲亢等。2.流行病学我国流行病学调查显示，GD的人群患病率为1.1%~1.6%，年发病率为15~50/10万人，好发于20~50岁中青年女性，女性发病率为男性的4~6倍。甲亢是基层医疗卫生机构内分泌门诊最常见的疾病之一，超过70%的甲亢患者首诊在基层，因此规范基层甲亢诊疗对改善患者预后、降低并发症发生率具有重要意义。二、临床表现甲亢临床表现差异较大，轻者可无明显症状，仅在体检时发现，重者可出现严重并发症危及生命。1.典型临床表现（1）高代谢综合征：甲状腺激素分泌过多导致代谢率增高，患者常出现怕热、多汗、皮肤潮湿，多食易饥但体重不明原因下降，乏力，低热（体温多<38℃）。（2）精神神经系统：兴奋性增高，表现为神经过敏、急躁易怒、失眠多梦、焦虑不安，双手细震颤，腱反射活跃，少数老年患者可表现为精神淡漠、抑郁。（3）心血管系统：常见心悸、胸闷、气短，静息或睡眠时心率增快（多>90次/分），收缩压升高、舒张压降低，脉压增大，这是甲亢的特征性血压改变，重症患者可出现心动过速、心律失常。（4）消化系统：肠蠕动增快，导致大便次数增多、稀便，严重者可出现脂肪泻，部分患者可出现肝功能异常、转氨酶升高，偶有黄疸。（5）生殖内分泌系统：女性患者常出现月经量减少、周期延长，甚至闭经，男性患者可出现性欲减退、阳痿，生育期男女均可出现生育能力下降。（6）甲状腺体征：多数GD患者出现弥漫性对称性甲状腺肿大，质地偏软，病程较长者质地可偏韧，甲状腺上极可触及震颤、闻及血管杂音，这是GD的特征性体征；多结节性毒性甲状腺肿可触及多个不规则结节，高功能腺瘤多为单个孤立结节。（7）眼部表现：分为两类，一类为单纯性突眼，与甲状腺毒症导致的眼外肌张力增高有关，表现为轻度突眼（我国人群突眼度正常范围为男性<19mm，女性<16mm，单纯性突眼突眼度多不超过20mm），可出现瞬目减少、眼裂增宽、向上看时前额皮肤不能皱起等体征；另一类为浸润性突眼（Graves眼病），多见于吸烟患者，突眼度多超过正常范围，伴畏光、流泪、眼痛、异物感、视力下降，严重者可出现角膜溃疡、全眼炎甚至失明。2.特殊类型甲亢临床表现（1）甲状腺危象：是甲亢未控制，在感染、创伤、手术、精神刺激、突然停用抗甲状腺药物等诱因下诱发的严重急症，病死率可达10%~20%。临床表现为高热（体温≥39℃）、心动过速（心率≥140次/分）、大汗淋漓、烦躁不安、谵妄，伴恶心、呕吐、腹泻，严重者可出现休克、昏迷、心力衰竭。（2）甲亢性心脏病：是甲亢常见的严重并发症，多见于病程较长、未规范治疗的老年患者，在甲亢基础上出现以下一项或多项表现，排除其他器质性心脏病，且甲亢控制后心脏异常恢复，即可诊断：①心律失常：最常见为心房颤动，约占甲亢性心脏病的70%，也可出现频发早搏、房室传导阻滞等；②心脏扩大；③心力衰竭：表现为劳力性呼吸困难、水肿等，甲亢控制后多可逆转。（3）甲亢性周期性麻痹：多见于20~40岁亚洲青年男性，常以反复发作的四肢对称性软瘫为首发症状，甲亢症状不典型，极易漏诊。发作时血钾降低，补钾后可暂时缓解，甲亢控制后发作停止，饱食、剧烈运动、高糖饮食是常见诱因。（4）淡漠型甲亢：多见于老年患者，高代谢综合征不典型，反而表现为乏力、嗜睡、食欲减退、明显消瘦，常被误诊为恶性肿瘤、冠心病、糖尿病等，可出现房颤、心力衰竭，易发生甲状腺危象，漏诊误诊率超过40%。（5）亚临床甲亢：指血清促甲状腺激素（TSH）降低，而游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）正常，无明显临床症状，多在体检时发现，长期持续亚临床甲亢可导致骨量丢失、心房颤动，65岁以上患者心血管事件风险升高20%以上。（6）妊娠期甲亢：分为两种类型，一是妊娠一过性甲状腺毒症（GTT），多发生于孕1~12周，与妊娠后HCG升高刺激甲状腺激素分泌有关，常伴妊娠剧吐，甲状腺功能异常多为一过性，孕14~18周可自行恢复；二是妊娠合并GD，为真性甲亢，需持续治疗，若控制不佳可增加流产、早产、胎儿生长受限、妊娠高血压等风险。三、诊断与鉴别诊断1.诊断流程与检查项目基层甲亢诊断分为两步：第一步明确是否存在甲状腺毒症，第二步明确甲状腺毒症的病因。基层可开展的核心检查项目包括：（1）甲状腺功能检查：TSH是诊断甲亢最敏感的首选指标，第三代TSH检测灵敏度可达0.01mIU/L，可准确识别亚临床甲亢。FT3、FT4不受甲状腺激素结合球蛋白的影响，比总T3、总T4更准确反映甲状腺功能状态，甲亢时通常FT3升高早于FT4。亚临床甲亢仅表现为TSH降低，FT3、FT4正常。（2）甲状腺自身抗体：促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是GD的致病性抗体，GD患者TRAb阳性率可达90%~100%，特异性达95%以上，是诊断GD的金标准，也可用于评估治疗效果、预测复发。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性提示桥本甲状腺炎，有助于桥本甲状腺毒症的诊断。（3）血常规、肝功能：抗甲状腺药物可出现粒细胞减少、肝功能损害等不良反应，用药前必须完善基线检查。（4）甲状腺超声检查：基层多数可开展，GD表现为甲状腺弥漫性肿大，实质回声均匀，血流丰富，呈“火海征”；多结节性毒性甲状腺肿表现为甲状腺多发结节；高功能腺瘤表现为甲状腺边界清楚的单发结节，有助于病因鉴别。对于基层不能开展的检查，如甲状腺摄131I率检查、核素扫描、垂体磁共振等，可转诊上级医院完成后回基层管理。2.诊断标准（1）临床甲亢：血清TSH<0.1mIU/L，FT3、FT4升高，伴或不伴甲亢典型症状，即可诊断。（2）亚临床甲亢：血清TSH降低，FT3、FT4正常，排除其他导致TSH降低的原因（如非甲状腺性病态综合征、糖皮质激素治疗后等）即可诊断，根据TSH水平分为轻度亚临床甲亢（TSH0.1~0.4mIU/L）和重度亚临床甲亢（TSH<0.1mIU/L）。（3）Graves病诊断标准：①临床甲亢的症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大（少数病例无明显甲状腺肿大）；③TRAb阳性；④伴或不伴浸润性突眼、胫前黏液性水肿。符合前三项即可确诊。3.鉴别诊断（1）破坏性甲状腺毒症与甲亢鉴别：亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎等导致的破坏性甲状腺毒症，是甲状腺滤泡破坏后激素漏出所致，并非合成分泌增多，不需要抗甲状腺药物治疗，二者鉴别要点：破坏性甲状腺毒症多伴甲状腺疼痛（亚急性甲状腺炎），TRAb阴性，甲状腺摄131I率降低，甲状腺毒症多为一过性，2~3个月后可自行缓解，部分患者可出现一过性甲减。（2）不同病因甲亢的鉴别：①多结节性毒性甲状腺肿：多见于50岁以上老年人，甲亢症状较轻，甲状腺多发结节，超声可见多个大小不等结节，核素扫描可见多个热结节；②甲状腺自主高功能腺瘤：多为单发结节，直径多>3cm，核素扫描显示结节为热结节，周围甲状腺组织受抑制；③碘致甲亢：有明确的大剂量碘摄入史（如服用胺碘酮、造影剂检查后），停药后多可自行缓解。（3）妊娠期GD与妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）鉴别：GTT多发生于孕早期，伴妊娠剧吐，TRAb阴性，无进行性甲状腺肿大，甲状腺功能异常多在孕中期自行恢复，不需要抗甲状腺药物治疗；GD患者TRAb阳性，甲亢症状持续存在，需要规范治疗。（4）其他：淡漠型甲亢需与恶性肿瘤、冠心病、老年痴呆鉴别，不明原因消瘦、房颤、心力衰竭正规治疗效果不佳者，常规筛查甲状腺功能即可鉴别。四、治疗1.一般治疗包括低碘饮食，避免摄入海带、紫菜、海贝等高碘食物，避免使用大剂量含碘药物（如胺碘酮、碘化钾），吸烟者严格戒烟，吸烟可加重Graves眼病，增加GD复发率，可使GD复发风险升高2倍以上；注意休息，避免精神刺激和过度劳累；心率快、症状明显者可给予β受体阻滞剂对症治疗。2.治疗方法选择目前甲亢有三种成熟的治疗方法：抗甲状腺药物（ATD）、131I治疗、手术治疗，各有优缺点，基层需根据患者病情、意愿选择合适的方案，ATD是GD的一线初始治疗，多数患者在基层长期管理。（1）抗甲状腺药物适应症：①轻中度甲状腺肿大；②轻中度甲亢；③妊娠、高龄或合并严重基础疾病不能耐受手术/131I治疗者；④术前准备或131I治疗前准备；⑤术后复发不适合131I治疗者。禁忌症：对ATD过敏、严重粒细胞缺乏、严重肝功能衰竭者禁用。（2）131I治疗适应症：①ATD治疗失败或过敏；②甲状腺肿大Ⅱ度以上；③合并心脏病、白细胞减少、血小板减少不能耐受手术；④甲亢术后复发。禁忌症：妊娠、哺乳期女性绝对禁用。（3）手术治疗适应症：①甲状腺显著肿大压迫气管食管；②胸骨后甲状腺肿；④结节性甲状腺肿合并甲亢，怀疑恶变者。禁忌症：合并严重心肝肾疾病不能耐受手术者。3.抗甲状腺药物治疗规范（基层核心内容）目前临床常用ATD分为两类：咪唑类的甲巯咪唑（MMI）、硫脲类的丙硫氧嘧啶（PTU）。MMI半衰期长，作用持久，每天一次给药即可，不良反应发生率低于PTU，因此除妊娠早期、甲状腺危象外，均首选MMI。（1）剂量与疗程：①初始治疗阶段：根据甲亢严重程度选择剂量，轻度甲亢MMI10~15mg/d，顿服；中度甲亢20~30mg/d，顿服；重度甲亢30~40mg/d，分1~2次口服。PTU初始剂量为100~150mg/次，每天2~3次口服。②减量阶段：治疗后每4~6周复查甲状腺功能，当FT3、FT4恢复至正常范围后即可开始减量，每次MMI减量5~10mg/d，PTU减量50~100mg/d，每4~6周调整一次剂量，逐步降至维持量。③维持阶段：MMI维持量为5~10mg/d，PTU维持量为50~100mg/d，总疗程需1.5~2年，疗程不足者复发率明显升高，研究显示，疗程<1年复发率可达60%以上，疗程1.5~2年复发率约为30%~40%，部分高复发风险患者（TRAb持续阳性、甲状腺肿大明显）可延长疗程至5年以上，可降低复发率约40%。（2）停药指征：满足以下所有条件可考虑停药：①总疗程达到1.5~2年以上；②甲状腺功能维持正常；③TRAb转为阴性；④甲状腺明显缩小，无血管杂音。TRAb持续阳性、甲状腺肿大明显者，复发率超过50%，不建议停药，建议转上级评估131I或手术治疗。（3）不良反应监测与处理：ATD最严重的不良反应为粒细胞缺乏症，发生率为0.1%~0.5%，多发生于用药后前3个月，也可发生于用药后任何时间，临床表现为突发高热、咽痛、全身乏力、口腔溃疡，严重者可出现败血症，一旦发生病死率可达10%以上。因此，基层需规范监测：用药前必须完善基线血常规，白细胞<4×10^9/L、中性粒细胞<2×10^9/L者暂缓用药，治疗后前3个月每1~2周复查一次血常规，之后每1~2个月复查一次，需提前告知患者，一旦出现发热、咽痛等症状，立即停药就诊。若中性粒细胞<1.5×10^9/L，需立即停药，给予升白细胞治疗，转诊上级医院，更换其他治疗方案。肝功能损害：PTU可导致肝细胞损伤，严重者可出现急性肝坏死，MMI多导致胆汁淤积性黄疸，肝损伤发生率低于PTU，仅为PTU的1/3左右。用药前需完善基线肝功能，转氨酶升高超过正常上限3倍者暂缓用药，治疗后每个月复查肝功能，若转氨酶升高超过正常上限3倍，需立即停药，给予保肝治疗，更换治疗方案。过敏反应：发生率约为2%~3%，多表现为皮疹、皮肤瘙痒，轻度皮疹可给予抗组胺药物对症治疗，密切观察，若出现严重皮疹、剥脱性皮炎，需立即停药，更换治疗方案。（4）β受体阻滞剂的应用：所有甲亢症状明显、静息心率>90次/分，合并高血压、房颤者，无禁忌症均可使用，可快速改善高代谢症状，首选普萘洛尔10~20mg/次，每天3次口服，合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病、二度以上房室传导阻滞者，可选择选择性β1受体阻滞剂美托洛尔25~50mg/次，每天2次口服。4.特殊情况基层处理（1）亚临床甲亢：①重度亚临床甲亢（TSH<0.1mIU/L），无论有无症状，均建议治疗，尤其是年龄>65岁、合并骨质疏松、心房颤动、心脏病的患者，治疗方案同临床甲亢；②轻度亚临床甲亢（TSH0.1~0.4mIU/L），年龄<65岁、无症状者可暂时观察，每3个月复查甲功，若TSH持续降低或出现症状再开始治疗。（2）甲状腺危象：基层一旦怀疑甲状腺危象，需立即进行初步处理后转诊上级医院，处理要点：①绝对卧床，物理降温，避免使用阿司匹林（可增加游离甲状腺激素水平，加重病情），给予吸氧，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，有感染者给予广谱抗生素；②抑制甲状腺激素合成：首选PTU600mg口服或经胃管注入，之后每6小时给予200mg；③抑制甲状腺激素释放：给予复方碘口服液首剂30~60滴口服，之后每6小时给予5~10滴，或碘化钠1g加入生理盐水静滴；④β受体阻滞剂：普萘洛尔60~80mg口服，每4小时一次，严重者可给予静脉用药；⑤糖皮质激素：氢化可的松100mg静滴，每6小时一次；初步处理后立即转诊。（3）甲亢性周期性麻痹：发作时给予口服或静脉补钾对症治疗，症状缓解后尽早开始规范抗甲状腺治疗，甲亢控制后发作可完全消失，需告知患者避免饱食、剧烈运动、高糖饮食等诱因。（4）妊娠期甲亢：备孕女性建议GD控制停药、TRAb转阴后再怀孕，若甲亢未控制意外怀孕，需选择最小剂量的ATD控制甲功，维持FT4在正常范围上限或轻度升高即可，避免过度治疗导致胎儿甲减。孕1~12周首选PTU，剂量<200mg/d，孕13周之后更换为MMI，剂量<20mg/d，每个月复查甲功调整剂量，孕期TRAb明显升高（超过正常上限3倍）者需转诊上级医院监测胎儿甲状腺功能。（5）淡漠型甲亢：老年患者不明原因消瘦、持续性房颤、心力衰竭，常规治疗效果不佳者，必须常规筛查甲状腺功能，早诊断早治疗，多数患者治疗后症状明显改善。五、转诊指征基层需掌握以下转诊指征，及时转上级医院进一步评估处理：1.初诊病因不明，无法明确诊断，或甲状腺结节怀疑恶变需要进一步检查者；2.出现严重抗甲状腺药物不良反应，如粒细胞缺乏、严重肝损害、严重过敏反应、血管炎等；3.疑似或确