流行性感冒诊疗指南

流行性感冒诊疗指南1病原学与流行病学1.1病原学流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，属于我国法定丙类传染病。流感病毒属于正黏病毒科，为单股负链分节段RNA病毒，根据核蛋白和基质蛋白的抗原性差异，分为甲、乙、丙、丁四型。目前可感染人类并导致大规模流行的主要为甲型、乙型流感病毒；丙型流感病毒多为散发感染，仅引起轻度上呼吸道感染，极少出现重症；丁型流感病毒主要感染猪、牛等家畜，尚未发现大规模人类感染病例。甲型流感病毒根据表面抗原血凝素（H）和神经氨酸酶（N）的不同可分为多种亚型，目前在人群中持续流行的主要为甲型H1N1亚型（2009年大流行株，简称H1N1pdm09）和甲型H3N2亚型。乙型流感病毒可分为Victoria系和Yamagata系两个主要谱系，近年我国流行以Victoria系为主。流感病毒对环境抵抗力较弱，对紫外线、热、常用含氯消毒剂、乙醇敏感，56℃加热30分钟即可灭活，室温下病毒传染性可保持24小时，4℃环境下可存活数周。流感病毒最显著的生物学特征是高频抗原变异，甲型流感病毒可发生抗原漂移和抗原转换两种变异：抗原漂移为病毒基因组点突变导致抗原表位改变，可逃避人群已有的免疫保护，是流感每年发生季节性流行的核心原因；抗原转换为不同毒株之间发生基因重配，产生携带新血凝素亚型的新毒株，人群普遍对其缺乏免疫力，可导致全球流感大流行。20世纪以来，全球共发生过5次流感大流行，分别为1918年甲型H1N1大流行、1957年甲型H2N2大流行、1968年甲型H3N2大流行、1977年甲型H1N1复发流行、2009年新型甲型H1N1大流行。乙型流感病毒仅发生抗原漂移，变异速度较慢，一般仅引起区域性流行。1.2流行病学世界卫生组织（WHO）估算，全球每年约有5%~15%的人群感染流感，导致约300万~500万重症病例，29万~65万例流感相关呼吸道疾病死亡。我国2019年发表于《柳叶刀·公共卫生》的研究显示，2010-2015年全国平均每年发生流感相关全因超额死亡约12.4万例，其中流感相关呼吸系统疾病超额死亡约8.8万例，86%的死亡发生在65岁及以上老年人群。我国流感流行呈现明显的季节特征，北方地区每年冬春季（12月~次年2月）为流行高峰，南方地区多数年份存在冬春季和夏季（5~7月）两个流行高峰，2020年新冠疫情防控政策调整后，流感流行周期出现一定波动，部分地区流行高峰有所推迟，仍以冬春季为主要流行期。流感的主要传染源为流感患者，隐性感染者也可携带病毒并传播，占传染源的30%左右，健康人群感染后潜伏期即可排出病毒，发病后2~3天传染性最强，一般排毒时间为3~7天，儿童、免疫功能低下人群、重症患者的排毒时间可延长至发病后数周，甚至数月。传播途径以呼吸道飞沫传播为主，患者咳嗽、打喷嚏、说话时排出的飞沫被易感者吸入可导致感染；也可通过间接接触传播，即手接触被病毒污染的物品后，再接触口腔、鼻腔、眼睛等黏膜导致感染；在密闭、通风不良的人群聚集场所，也可通过气溶胶传播。人群对流感病毒普遍易感，感染后对同亚型病毒可获得1~2年的特异性免疫力，不同亚型之间无交叉免疫保护，因此人群可反复感染发病。下列人群属于流感重症高危人群，感染后进展为重症、死亡的风险显著升高：①年龄<5岁的儿童（尤其是年龄<2岁者）；②年龄≥65岁的老年人；③合并慢性基础疾病者：包括慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张等慢性呼吸系统疾病，冠心病、心力衰竭等心血管疾病，慢性肾小球肾炎、肾功能不全等肾脏疾病，慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化等肝脏疾病，血液病、代谢性疾病（包括糖尿病）、神经肌肉疾病、恶性肿瘤等；④肥胖者，即体重指数（BMI）≥30kg/m²；⑤妊娠期及分娩后2周内的围产期女性；⑥免疫功能低下者：包括HIV感染、恶性肿瘤放化疗后、器官或造血干细胞移植后、长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者；⑦养老机构、长期护理机构等集体单位的常住人群。2临床表现2.1潜伏期与普通型表现流感的潜伏期通常为1~3天，最短可不足24小时，最长不超过4天。根据病情严重程度可分为普通型、重型、危重型。普通型流感起病急骤，首发症状多为急性发热，数小时内体温可升至38℃以上，多为39℃~40℃的高热，可伴畏寒、寒战，同时出现全身中毒症状，包括头痛、全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退，部分患者可出现咽痛、干咳、鼻塞、流涕、胸骨后不适、结膜轻度充血等局部呼吸道症状。多数普通型流感症状呈自限性，发病后3~4天体温逐渐恢复正常，全身症状好转，咳嗽、乏力等症状可持续1~2周逐渐缓解，无基础疾病的健康成年人预后良好。2.2重型病例临床表现符合下列任何一项即可判定为重型流感：①体温持续≥39℃超过3天，伴有剧烈咳嗽、咳脓痰、血痰或胸痛；②呼吸频率增快，成人≥30次/分，儿童呼吸频率超过对应年龄阈值（<1岁≥50次/分，1~5岁≥40次/分，5岁以上≥30次/分），且伴呼吸困难、口唇发绀；③出现意识改变，包括反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；④出现严重呕吐、腹泻，导致脱水、电解质紊乱；⑤影像学提示合并肺炎；⑥原有基础疾病明显加重，出现器官功能不全。2.3危重型病例临床表现符合下列任何一项即可判定为危重型流感：①出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；②出现感染性休克；③出现急性坏死性脑病、脑炎等严重神经系统并发症；④出现急性心肌损伤、心力衰竭等严重心脏并发症；⑤出现急性肾功能损伤、多器官功能衰竭；⑥需要收住重症监护病房（ICU）接受生命支持治疗。流感总体病死率约为0.1%~0.5%，危重型流感病死率可达20%以上，重症高危人群病死率更高。2.4特殊人群流感特点儿童流感：婴幼儿流感的临床症状不典型，可仅表现为低热、咳嗽、拒奶、吐奶，新生儿流感可表现为嗜睡、拒奶、呼吸暂停，容易合并肺炎，病死率可达10%以上。儿童流感发热程度多高于成人，约10%~30%的儿童可出现热性惊厥，儿童感染乙型流感后发生良性肌炎的比例显著高于成人，约5%~10%的乙型流感患儿会出现该并发症，常表现为突发小腿肌肉疼痛、行走困难，血清肌酸激酶一过性升高，多数预后良好。5岁以下儿童重症发生率是普通成人的5~10倍。老年人流感：老年人群由于免疫功能减退，合并基础疾病较多，流感临床表现不典型，约30%的老年患者无明显高热，仅表现为低热、乏力、咳嗽、食欲下降，甚至仅表现为意识模糊、活动耐量下降，容易漏诊误诊，老年人感染后进展为重症肺炎、多器官功能衰竭的风险高，占我国流感死亡病例的80%以上。孕产妇流感：孕产妇由于妊娠期免疫功能抑制，心肺负荷增加，感染流感后进展为重症的风险是同龄非妊娠女性的2~3倍，可导致流产、早产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息，妊娠中晚期感染可增加孕产妇不良妊娠结局的风险，病死率约为1%左右。免疫功能低下人群：包括器官移植患者、HIV感染者、长期使用免疫抑制剂者，感染流感后病毒排毒时间可长达数月，容易发生病毒耐药，持续病毒感染可导致严重肺炎，病死率高达30%以上。2.5常见并发症流感最常见的并发症是流感病毒性肺炎，多见于高危人群，占重症流感病例的60%以上，表现为持续高热、剧烈咳嗽、呼吸困难、发绀，严重者可进展为ARDS，病死率较高。其他并发症包括：①神经系统损伤：包括脑炎、脑膜炎、急性坏死性脑病、吉兰-巴雷综合征等，儿童重症病例中发生率约1%~2%，急性坏死性脑病病死率可达30%以上；②心脏损伤：包括心肌炎、心包炎、急性心肌梗死，可表现为胸痛、心悸、呼吸困难、心电图异常、心肌酶升高，严重者可出现心力衰竭、猝死，原有冠心病患者感染流感后急性心梗发生风险升高2~3倍；③肌炎和横纹肌溶解：主要见于乙型流感感染的儿童，表现为肌肉疼痛、肌无力、肌红蛋白尿，严重者可导致急性肾功能损伤；④继发性细菌感染：流感可破坏呼吸道黏膜屏障，约10%~15%的流感患者会继发肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等细菌感染，合并细菌性肺炎，可使住院风险升高2倍以上。3实验室与辅助检查3.1一般检查血常规检查：流感患者外周血白细胞总数一般正常或降低，淋巴细胞计数相对或绝对升高，约15%的患者可出现淋巴细胞减少，多见于重症病例；部分乙型流感患者可出现肌酸激酶升高，合并细菌感染时可出现白细胞总数、中性粒细胞计数升高。C反应蛋白（CRP）可轻度升高，若CRP超过50mg/L提示合并细菌感染或重症炎症反应。重症患者可出现心肌酶升高、肝肾功能异常、电解质紊乱、凝血功能异常、乳酸升高等表现。3.2病原学检查病原学检测是流感确诊的核心依据，目前常用检测方法包括：①核酸检测：包括实时荧光定量RT-PCR和多重核酸检测，灵敏度和特异度可达95%以上，是目前流感诊断的金标准，可区分流感病毒型别、亚型，还可同时检测呼吸道合胞病毒、新冠病毒、肺炎支原体等其他病原体，适合疑似病例的确诊，发病后1周内检测阳性率最高，可达90%以上，免疫功能低下者排毒时间长，发病后2周仍可检出阳性。②抗原检测：包括快速胶体金法和免疫荧光法，检测时间短，15~30分钟即可出结果，操作简便，不需要特殊仪器，适合基层医疗机构快速筛查，灵敏度约为50%~80%，对低病毒载量的标本容易出现假阴性，假阴性率可达30%以上，因此抗原检测阴性不能排除流感诊断，需要结合临床判断，必要时行核酸检测确认。③病毒分离培养：是流感病原学诊断的传统方法，可分离活病毒用于病毒测序和耐药分析，但培养周期长，操作复杂，不用于常规临床诊断，仅用于流行病学监测和研究。④血清学检测：检测急性期和恢复期双份血清流感病毒特异性IgG抗体滴度，4倍及以上升高可回顾性诊断，主要用于流行病学回顾性调查，不用于急性期诊断。3.3影像学检查普通型流感患者胸部影像学多无异常，合并肺炎时可出现单侧或双侧肺纹理增粗、斑片状浸润影或磨玻璃影，重症肺炎可出现弥漫性双肺浸润影，部分可出现少量胸腔积液，极少出现大量胸腔积液和肺实变（合并细菌感染除外）。4诊断与鉴别诊断4.1诊断标准疑似病例：符合下列两项中任何一项即可判定为疑似病例：①发病前7天内有明确的流感流行病学接触史（即发病前7天内接触过流感样症状患者，或曾前往流感流行的人群聚集场所，或所在社区、单位发生流感聚集性疫情），出现急性发热（≥38℃）伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道症状；②无明确流行病学接触史，但符合流感典型临床表现，且外周血白细胞总数正常或降低，排除其他可以引起呼吸道症状的疾病。确诊病例：疑似病例满足以下任何一项即可确诊：①流感病毒核酸检测阳性；②流感病毒抗原检测阳性；③流感病毒分离培养阳性；④恢复期血清流感特异性IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上。4.2鉴别诊断流感需要与多种呼吸道疾病鉴别：①普通感冒：普通感冒多由鼻病毒、腺病毒、副流感病毒等引起，全身症状较轻，多表现为鼻塞、流涕、打喷嚏等局部呼吸道症状，发热程度低，多为低热，很少出现39℃以上的持续高热和明显的全身肌肉酸痛、乏力，病程多为3~5天，整体症状轻于流感。②新型冠状病毒感染：新冠病毒感染的临床表现与流感高度重叠，可出现发热、全身酸痛、乏力、咳嗽等症状，部分奥密克戎毒株感染后症状与流感几乎无法区分，仅靠临床表现无法鉴别，需要通过病原学检测进行区分，在流感和新冠共同流行季节，建议同时检测两种病原体。③肺炎支原体肺炎：肺炎支原体肺炎多见于儿童和青少年，起病相对缓慢，以发热、刺激性干咳为主要表现，全身中毒症状轻，极少出现严重的全身肌肉关节酸痛，肺炎支原体核酸或抗体检测可明确诊断。④腺病毒感染、呼吸道合胞病毒感染：多见于婴幼儿，可引起肺炎，通过病原学检测可鉴别。⑤急性细菌性扁桃体炎：多表现为高热、咽痛，扁桃体可见脓性渗出，白细胞和中性粒细胞显著升高，病原菌为A组溶血性链球菌，可通过咽拭子培养鉴别。5治疗5.1一般治疗与对症治疗对于临床症状轻微、无重症高危因素的患者，可居家隔离，保持房间通风，充分休息，多饮水，进食易消化的食物，密切观察病情变化，发病期间避免接触他人，防止传播。对症治疗主要包括：①高热者可给予物理降温，或使用解热镇痛药物，成人常用对乙酰氨基酚或布洛芬，每次间隔6小时以上，24小时用药不超过4次，避免过量用药导致肝损伤；儿童根据年龄和体重计算用药剂量，严禁使用阿司匹林或含阿司匹林的药物给儿童流感患者退热，避免诱发瑞氏（Reye）综合征。②咳嗽咳痰明显者可给予止咳祛痰药物，缓解症状。③鼻塞明显者可给予鼻黏膜减充血剂缓解症状。不推荐常规使用抗菌药物治疗流感，仅当明确合并细菌或真菌感染，有明确病原学或影像学证据时，方可使用抗菌药物，避免盲目用药导致细菌耐药。5.2抗病毒治疗抗病毒治疗是流感治疗的核心，可缩短病程、减轻症状、降低重症发生率和病死率，原则上尽早启动抗病毒治疗：对于重症高危人群，只要临床怀疑流感，不需要等待病原学检测结果，应在发病48小时内尽早启动抗病毒治疗；发病超过48小时的重症病例，也应尽早启动抗病毒治疗，可显著改善预后，降低病死率；对于非重症、非高危人群，发病48小时内也可考虑抗病毒治疗，缩短病程，降低传播风险。目前临床常用的抗流感病毒药物分为三类，具体用法用量如下：（1）神经氨酸酶抑制剂：对甲型、乙型流感均有效，是目前临床首选的抗病毒药物，耐药率低，安全性好。①奥司他韦（口服剂型）：成人剂量为每次75mg，每日2次，疗程5天；儿童按体重给药：体重<15kg者每次30mg，每日2次；体重15~23kg者每次45mg，每日2次；体重23~40kg者每次60mg，每日2次；体重>40kg者剂量同成人。1岁以下儿童国内说明书未批准，但国内外指南均推荐临床可按体重使用，0~8月龄者每次3mg/kg，每日2次；9~11月龄者每次3.5mg/kg，每日2次。奥司他韦不良反应轻微，主要为轻度恶心、呕吐，多发生在用药后前2天，餐后服用可减轻不良反应，停药后可缓解，少数患者可出现头晕、睡眠障碍，儿童偶见短暂神经精神症状，多为一过性，用药期间需注意监测。②帕拉米韦（静脉剂型）：用于不能口服药物、存在胃肠吸收障碍的患者，成人剂量为每次300~600mg，每日1次静脉滴注，疗程1~5天，儿童剂量为每次10mg/kg，每日1次，安全性良好。③扎那米韦（吸入剂型）：用于7岁以上人群，每次10mg吸入，每日2次，疗程5天，不用于合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病的患者，避免诱发支气管痉挛。（2）RNA聚合酶抑制剂：玛巴洛沙韦，对甲型、乙型流感均有效，半衰期长达79小时，只需单次给药，使用方便，目前国内批准用于12岁及以上人群，剂量按体重计算：体重40~80kg者单次口服40mg，体重≥80kg者单次口服80mg，发病48小时内单次服用即可，不良反应轻微，主要为轻度恶心、腹泻、头痛，目前观察到的耐药发生率低于10%，低于奥司他韦在免疫低下人群中的耐药率。（3）血凝素抑制剂：阿比多尔，对甲型、乙型流感有效，国内批准用于成人，剂量为每次200mg，每日3次口服，疗程5天，不良反应主要为轻度恶心、头晕、血清转氨酶升高，严重不良反应少见。抗病毒治疗的注意事项：免疫功能低下人群、重症患者常规疗程结束后仍有病毒排毒者，可适当延长抗病毒疗程至病毒转阴；不推荐使用金刚烷胺和金刚乙胺治疗流感，目前全球流行的流感病毒对该类药物普遍耐药，阳性率超过99%。5.3重症病例的器官支持治疗重症病例需要住院治疗，密切监测生命体征、意识状态、器官功能，根据病情给予器官支持治疗：①呼吸支持：对于存在低氧血症的患者，尽早给予氧疗，维持血氧饱和度在94%~98%之间；对于经氧疗后仍不能改善低氧血症的患者，给予无创机械通气；无创通气1~2小时后无效，或病情进展出现严重呼吸衰竭、气道分泌物过多、意识障碍的患者，尽早进行有创机械通气，采用ARDS保护性肺通气策略，潮气量控制在6~8ml/kg预测体重，平台压不超过30cmH₂O，可联合肺复张、俯卧位通气改善氧合。②循环支持：合并感染性休克的患者，尽早进行液体复苏，3小时内输注30ml/kg晶体液，合理使用血管活性药物维持血流动力学稳定，首选去甲肾上腺素。③其他器官支持：合并急性肾功能损伤、严重高钾血症、酸中毒的患者，及时给予肾脏替代治疗；合并严重凝血功能障碍、出血风险高的患者，给予凝血因子、血小板替代治疗。糖皮质激素的使用：不推荐常规使用糖皮质激素治疗流感，糖皮质激素可抑制病毒清除，增加继发感染风险，延长病毒排毒时间，仅对于合并感染性休克需要糖皮质激素治疗，或合并严重全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征，经规范呼吸支持和液体复苏仍病情不稳定的患者，可短期小剂量使用，一般疗程不超过5~7天，每日剂量不相当于甲泼尼龙1~2mg/kg，避免大剂量长期使用。5.4并发症治疗合并流感病毒性肺炎的患者，除抗病毒治疗外，给予积极呼吸支持，避免盲目使用激素；合并细菌性肺炎的患者，尽早给予覆盖常见病原菌的敏感抗菌药物治疗，根据痰培养和血培养结果调整用药；合并心肌炎的患者，卧床休息，营养心肌，出现心力衰竭者给予利尿、扩血管等抗心衰治疗；合并横纹肌溶解的患者，充分补液，碱化尿液，监测肾功能和肌酸激酶变化，出现急性肾损伤者给予肾脏替代治疗；合并急性坏死性脑病的患者，尽早给予脱水降颅压、改善脑循环、生命支持治疗，必要时给予亚低温治疗。5.5特殊人群治疗要点儿童：2岁以下儿童为重症高危人群，确诊或疑似流感后尽早启动奥司他韦抗病毒治疗，避免自行减量或停药，高热时合理使用退热药物，避免过量用药，避免使用阿司匹林，出现持续高热、呼吸困难、精神萎靡及时就医。老年人：老年人基础疾病多，症状不典型，怀疑流感后尽早检测，尽早抗病毒，密切监测基础疾病和器官功能，及时调整基础疾病的治疗方案，合并低氧血症者尽早氧疗。孕产妇：孕产妇为重症高危人群，怀疑或确诊流感后尽早启动抗病毒治疗，首选奥司他韦，现有大量临床研究未发现奥司他韦对胎儿发育、妊娠结局有不良影响，属于妊娠期可安全使用的药物，无需推迟抗病毒治疗或因抗病毒治疗终止