颅内感染重症诊疗指南（2024版）

颅内感染重症诊疗指南（2024版）一、概述颅内感染是病原体侵入中枢神经系统引起的炎症性疾病，累及脑实质、脑膜、脑室等结构，重症颅内感染指出现意识障碍（GCS评分≤12分）、持续癫痫发作、颅内压≥200mmH₂O或合并呼吸循环功能衰竭的类型，是神经内外科重症监护单元常见的致死性急症。2021年全球中枢神经系统感染疾病负担数据显示，重症颅内感染全因死亡率达18%~35%，存活患者中40%遗留永久神经功能缺损。早期规范诊疗是改善预后的核心，本指南基于近年循证医学证据更新，为临床诊疗提供规范参考。二、病因与病原学分类（一）病毒性重症颅内感染占成人社区获得性重症颅内感染的40%~45%，常见病原体为单纯疱疹病毒1型（HSV-1），占病毒性脑炎的50%以上，其次为水痘-带状疱疹病毒（VZV）、肠道病毒71型（EV71）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒，乙型脑炎病毒、西尼罗河病毒为流行区域重点病原。免疫功能低下人群需警惕JC病毒（进行性多灶性脑白质病）、WestNile病毒感染。（二）细菌性重症颅内感染占社区获得性重症颅内感染的30%~35%，医院获得性颅内感染中占比达60%以上。社区获得性感染常见病原体为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌；医院获得性感染（尤其是颅脑术后、脑室分流术后）以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰阴性杆菌（肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）为主，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株占革兰阴性杆菌感染的35%~45%，耐碳青霉烯类菌株占比约15%~20%。（三）真菌性重症颅内感染主要发生于免疫缺陷人群，如HIV感染（CD4+T淋巴细胞计数<100个/μl）、长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂、器官移植受者，最常见为新生隐球菌，其次为曲霉菌、毛霉菌、念珠菌，近年免疫检查点抑制剂治疗相关真菌性颅内感染发病率上升3倍，占免疫抑制人群重症颅内感染的20%左右。（四）结核性重症颅内感染在结核高发地区占重症颅内感染的10%~15%，多继发于血行播散性肺结核，表现为结核性脑膜炎、脑结核瘤，合并颅底粘连梗阻性脑积水时多进展为重症，死亡率可达40%以上。（五）寄生虫性重症颅内感染流行区域多见于囊虫、弓形虫感染，免疫缺陷人群弓形虫脑病发病率可达10%~30%，脑囊虫病合并颅内压升高、脑疝风险时属于重症范畴。三、临床表现与重症评估（一）核心临床表现1.感染中毒症状：85%以上患者出现发热，体温≥38.5℃占70%，少部分免疫低下患者可表现为低体温（<36℃）。2.神经系统核心表现：①意识改变：GCS评分≤12分，可出现嗜睡、昏睡、昏迷；②颅内压升高：表现为头痛、喷射性呕吐，视神经乳头水肿，严重者出现脑疝；③癫痫发作：20%~40%重症患者出现持续全面性惊厥发作，符合癫痫持续状态诊断标准；④局灶神经功能缺损：表现为偏瘫、失语、颅神经麻痹、共济失调等；⑤脑膜刺激征：阳性率约70%，老年、免疫低下人群可呈阴性。（二）重症风险分层评估1.意识评估：采用GCS评分，GCS9~12分为中度意识障碍，≤8分属于昏迷，提示预后不良；GCS评分每下降3分，死亡率升高2.1倍。2.颅内压评估：推荐有创颅内压监测，颅内压持续>200mmH₂O，经降颅压处理后无缓解，提示为重症高危；无创颅内压超声评估视神经鞘直径（ONSD），成人ONSD≥5mm提示颅内压升高，敏感度88%，特异度93%，适合脑疝前驱状态无法进行腰椎穿刺的患者快速评估。3.预后风险评分：采用RAPIT评分（社区获得性细菌性脑膜炎预后评分）：年龄≥60岁（1分）、血培养阳性（1分）、GCS评分<10分（2分）、入院时间>24h（1分）、癫痫发作（1分），总分≥3分提示30天死亡率超过30%。四、辅助检查（一）脑脊液检查脑脊液检查是颅内感染诊断的金标准，怀疑重症颅内感染需尽早完成腰椎穿刺，存在脑疝风险时先行头颅CT排除占位性病变，同时做好脱水降颅压准备。1.常规生化：病毒性感染多表现为脑脊液白细胞计数（10~500）×10⁶/L，以淋巴细胞为主，蛋白轻度升高，糖正常；细菌感染多表现为白细胞>500×10⁶/L，以中性粒细胞为主，蛋白>1g/L，糖<2.5mmol/L，脑脊液糖/血糖<0.5；结核感染多表现为白细胞（50~500）×10⁶/L，淋巴细胞为主，蛋白升高，糖降低常呈渐进性；隐球菌感染糖降低多早于蛋白升高。需注意：免疫抑制患者颅内感染脑脊液常规可无典型改变，约15%细菌性脑膜炎患者早期脑脊液白细胞可正常。2.病原学检测：①涂片染色：革兰染色对细菌性脑膜炎病原诊断敏感度50%~80%，墨汁染色对隐球菌诊断敏感度约50%~60%，抗酸染色对结核诊断敏感度仅10%~30%；②培养：细菌培养阳性率约50%~70%，颅内感染启动经验性治疗前留取脑脊液培养可提升阳性率15%~20%，结核分枝杆菌培养需4~8周，阳性率约30%~40%；③分子生物学检测：脑脊液宏基因组二代测序（mNGS）对疑难重症颅内感染病原体诊断敏感度约70%~80%，显著高于传统检测，推荐用于经验性治疗无效、病因未明的重症患者，mNGS报告需结合临床解读，排除定植和污染；多重PCR检测panel对常见病毒、细菌检测时间<4h，敏感度>90%，适合急诊快速病原筛查。3.特殊生物标志物：脑脊液β-D-葡聚糖（G试验）对隐球菌、念珠菌感染诊断敏感度85%，特异度90%；半乳甘露聚糖（GM试验）对曲霉菌感染诊断敏感度75%，特异度85%；脑脊液腺苷脱氨酶（ADA）>10U/L对结核性脑膜炎诊断敏感度82%，特异度89%；新型生物标志物脑脊液可溶性CD14亚型（sCD14-ST）对细菌性脑膜炎诊断的AUC达0.92，优于传统脑脊液糖、蛋白指标。（二）影像学检查1.头颅CT平扫：快速排除颅内占位、出血、脑积水，适合脑疝风险患者术前快速评估，对早期脑实质病变敏感度不足约40%。2.头颅MRI平扫+增强+DWI：是颅内感染首选影像学检查，对脑实质病变、脑膜病变敏感度>90%，HSV脑炎典型表现为颞叶、额叶内侧DWI高信号，伴出血；化脓性脑炎可表现为环形强化脓肿，DWI可见脓腔高信号；结核性脑膜炎可见颅底脑膜强化、结核瘤、梗阻性脑积水；隐球菌感染可见胶样假囊、脑膜强化。3.PET-CT：推荐用于怀疑结核、真菌性肉芽肿，常规影像学无法明确的重症患者，对隐匿性病灶检出率达85%以上。（三）血清学检查血常规、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）：PCT>0.5ng/ml提示细菌性感染概率>70%，病毒性感染多<0.5ng/ml，对鉴别细菌病毒感染价值优于CRP；结核分枝杆菌γ干扰素释放试验（IGRA）对结核性脑膜炎诊断敏感度85%，特异度80%，阴性预测值达90%；HIV抗体筛查、CD4+T淋巴细胞计数，所有真菌性、结核性重症颅内感染常规筛查。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.第一步：判断是否为颅内感染：存在发热、神经系统症状体征，脑脊液炎症改变，结合影像学可诊断。2.第二步：评估重症程度：符合以下任意一项即可诊断重症颅内感染：①GCS评分≤12分；②持续颅内压升高（>200mmH₂O）伴意识改变；③持续癫痫发作或癫痫持续状态；④合并呼吸循环功能不全需要生命支持；⑤合并脑脓肿、梗阻性脑积水需要外科干预。3.第三步：明确病原体：结合流行病学、宿主免疫状态、影像学特征，选择合适的病原学检测，尽早明确病原。（二）鉴别诊断需要与非感染性脑病鉴别：①自身免疫性脑炎：多无明显发热，脑脊液白细胞轻度升高或正常，抗神经元抗体阳性，病原学检测阴性，部分可合并肿瘤，对激素治疗敏感；②中枢神经系统血管炎：表现为头痛、局灶神经缺损、意识改变，多无明显感染中毒症状，血管造影可提示多发狭窄，活检可明确；③中毒性脑病：有明确毒物接触史，脑脊液无明显炎症改变；④肿瘤性脑膜病：如脑膜癌病，表现为颅内压升高、颅神经损害，脑脊液可找到肿瘤细胞，病原学检测阴性。六、治疗（一）一般治疗与生命支持重症颅内感染需收入神经重症监护单元（NICU），维持内环境稳定：①体温管理：目标体温控制在36.5~37.5℃，高热患者予以物理降温联合药物降温，避免高热加重脑损伤，不推荐常规亚低温治疗，仅在合并难治性颅内高压时可短时间应用；②呼吸支持：意识障碍GCS<8分、咳痰无力患者尽早气管插管/气管切开机械通气，维持血氧饱和度≥94%，动脉血氧分压≥80mmHg，避免低氧血症加重脑损伤；③循环管理：维持平均动脉压≥65mmHg，保证脑灌注压在60~70mmHg，避免低灌注或过度灌注；④癫痫防控：常规床旁脑电图监测，30%~50%重症患者存在非惊厥性癫痫持续状态，需及时识别干预；⑤营养支持：发病24~48h内启动肠内营养，目标热量25~30kcal/(kg·d)，维持血糖在7.8~10mmol/L，避免高血糖或低血糖。（二）颅内压增高管理重症颅内感染合并颅内压升高发生率达60%以上，处理流程：①体位：抬高床头15~30°，保持颈部中立位，促进静脉回流；②渗透性脱水：首选20%甘露醇0.25~1g/kg，每4~6h一次，血浆渗透压>320mOsm/L时停用，肾功能不全患者首选高渗盐水（3%氯化钠），维持血钠在145~155mmol/L；③过度通气：仅作为脑疝急救的临时措施，将PaCO₂维持在30~35mmHg，避免长时间过度通气导致脑缺血；④脑脊液引流：对合并脑积水、脑室炎患者，行脑室外引流术，可快速降低颅内压，同时可通过引流管注入抗生素，推荐脑室外引流留置时间不超过7天，降低引流相关感染风险；⑤去骨瓣减压术：对药物难治性颅内压升高，出现脑疝前驱征象，无手术禁忌者可行去骨瓣减压术，可降低死亡率约20%。（三）抗感染治疗1.治疗原则①尽早启动经验性治疗：重症颅内感染在留取脑脊液、血液标本后立即启动经验性抗感染治疗，延迟治疗每12h，死亡率升高1.3倍；②根据宿主免疫状态、感染类型选择覆盖可能病原体的药物；③选择能透过血脑屏障的药物，根据肾功能调整剂量，重症患者推荐给予负荷剂量，保证脑脊液药物浓度达标；④明确病原体后根据药敏结果降阶梯治疗，足疗程用药。2.经验性治疗方案（1）社区获得性重症颅内感染（成人）：①未获得病原结果前，经验性覆盖病毒+常见细菌：阿昔洛韦10mg/kg静脉滴注q8h+头孢曲松2gq12h+氨苄西林2gq4h（覆盖李斯特菌，年龄>50岁、免疫低下人群必加）；②如果考虑耐青霉素肺炎链球菌风险高，将头孢曲松替换为美罗培南2gq8h；③MRSA高危患者（近期住院、颅脑操作史）加用万古霉素15mg/kgq12h。（2）医院获得性重症颅内感染（颅脑术后、脑室分流术后）：经验性覆盖MRSA+革兰阴性耐药菌：万古霉素（15~20mg/kgq12h，目标谷浓度15~20mg/L）+美罗培南2gq8h，如怀疑鲍曼不动杆菌感染，可联合阿米卡星或多粘菌素，颅内感染多粘菌素推荐静脉联合鞘内注射。（3）免疫低下人群（HIV、器官移植、长期激素）：经验性覆盖隐球菌、病毒、结核、弓形虫：万古霉素+美罗培南+阿昔洛韦+两性霉素B，怀疑弓形虫加用磺胺嘧啶+乙胺嘧啶。3.目标治疗方案（1）病毒性重症颅内感染：HSV/VZV感染：阿昔洛韦10mg/kgq8h，疗程至少2~3周，避免短疗程治疗导致复发，阿昔洛韦耐药者改用膦甲酸钠90mg/kgq12h；CMV感染：更昔洛韦5mg/kgq12h，疗程4~6周，耐药改用膦甲酸钠。（2）细菌性重症颅内感染：肺炎链球菌：青霉素敏感（MIC≤0.06mg/L）用青霉素G2400万U/d分4~6次，青霉素不敏感（MIC0.1~2mg/L）用头孢曲松或头孢噻肟，高耐（MIC≥2mg/L）用万古霉素联合利福平；MRSA：万古霉素目标谷浓度15~20mg/L，不耐受或耐药改用利奈唑胺600mgq12h，利奈唑胺脑脊液浓度可达血清浓度的70%以上，优于万古霉素；产ESBL革兰阴性杆菌：美罗培南或厄他培南，疗程4~6周；耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌：联合治疗，可选择多粘菌素+替加环素+大剂量舒巴坦，推荐联合鞘内注射多粘菌素，疗程至少6周；李斯特菌：氨苄西林联合庆大霉素，疗程至少3周；疗程：无并发症的社区获得性细菌性脑膜炎疗程10~14天，革兰阴性杆菌脑膜炎、脑脓肿疗程4~8周，脑室炎疗程6~8周。（3）结核性重症颅内感染：采用四联强化治疗2个月，异烟肼（10mg/kg/d，最大0.9g/d）+利福平（10mg/kg/d，最大0.6g/d）+吡嗪酰胺（25mg/kg/d，最大2g/d）+乙胺丁醇（15mg/kg/d，最大1.2g/d），之后异烟肼联合利福平巩固治疗7~10个月，总疗程至少9~12个月，合并颅底病变、全身结核者延长至12~18个月；糖皮质激素：重症结核性脑膜炎，出现意识障碍、颅内压升高者，推荐使用泼尼松1mg/kg/d，2~4周后逐渐减量，总疗程8~12周，可降低死亡率约20%；耐药结核根据药敏结果选择二线抗结核药物。（4）真菌性重症颅内感染：隐球菌脑膜炎：诱导期：两性霉素B0.5~0.7mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d，疗程至少4周，两性霉素B需从小剂量起始逐渐加量，注意肾毒性、低钾血症不良反应；巩固期：氟康唑400~800mg/d，疗程至少12周，HIV患者维持期氟康唑200mg/d长期维持至CD4>100个/μl维持6个月以上；曲霉菌脑膜炎：伏立康唑6mg/kgq12h负荷剂量，之后4mg/kgq12h维持，疗程至少3~6个月，病灶局限可联合外科切除；毛霉菌：两性霉素B脂质体联合泊沙康唑，尽早外科清除坏死病灶。（5）弓形虫脑病：磺胺嘧啶1~1.5gq6h+乙胺嘧啶50mg负荷剂量，之后25~50mg/d，联合亚叶酸钙，疗程至少6周，病灶残留者维持治疗至免疫功能恢复。（四）抗炎治疗重症颅内感染可出现强烈炎症反应，导致血脑屏障破坏、脑水肿加重，辅助抗炎可改善预后：①细菌性脑膜炎：推荐地塞米松0.15mg/kgq6h，疗程2~4天，在首剂抗生素使用前15~30min应用效果更佳，可降低病死率和远期听力障碍发生率；②结核性脑膜炎：如前述，推荐常规使用糖皮质激素；③自身免疫性脑炎合并感染控制后仍持续炎症反应，可予以糖皮质激素冲击、丙种球蛋白治疗；④不推荐病毒性颅内感染常规使用糖皮质激素，合并严重脑水肿、颅内压升高可短期小剂量使用。（五）外科治疗重症颅内感染合并以下情况需及时外科干预：①脑脓肿：脓肿直径>3cm，占位效应明显，药物治疗无效，可行穿刺抽吸或切除引流；②梗阻性脑积水：脑脊液引流无法缓解，择期行脑室腹腔分流术；③脑室炎合并脑室积脓：行脑室外引流冲洗，必要时内镜下