食管癌诊疗指南2022版

食管癌诊疗指南2022版一、人群筛查与预防中国是食管癌高发国家，据2020年国际癌症研究机构（IARC）数据，中国新发食管癌病例约25.3万，死亡病例约19.4万，发病和死亡病例约占全球一半，疾病负担较重。食管癌的明确危险因素包括：①吸烟、重度饮酒（日均酒精摄入≥40g）：可使食管癌发病风险升高2-4倍；②亚硝胺类化合物摄入、霉变食物接触；③膳食结构不合理，新鲜蔬菜水果摄入不足导致的维生素、微量元素缺乏；④人乳头瘤病毒（HPV）16型感染；⑤胃食管反流病、Barrett食管、贲门失弛缓症等癌前疾病；⑥食管癌家族史：一级亲属患病者发病风险升高2-3倍。本指南将食管癌高危人群定义为：年龄≥40岁，且符合以下任一条件者：①来自食管癌高发区（我国高发区主要为太行山脉周边的河南、河北、山西、山东、安徽、苏北地区，以及四川盆地、闽粤沿海地区）；②有胸骨后不适、吞咽异物感、进食哽噎等上消化道症状；③有食管癌家族史；④存在食管癌前疾病或癌前病变；⑤存在其他高危因素（长期吸烟饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌病史、HPV感染）。推荐对高危人群开展食管癌筛查：内镜筛查联合碘染色及指示性活检是食管癌筛查的金标准，灵敏度可达90%以上，可检出95%以上的早期食管癌。筛查间隔：高危人群每1-2年进行1次内镜筛查，连续2次筛查阴性者可调整为每2-3年1次。一级预防推荐：戒烟限酒，不吃霉变、过烫食物，增加新鲜蔬菜水果摄入，积极治疗癌前疾病，纠正营养缺乏。二、诊断与分期（一）临床表现早期食管癌多无典型特异性症状，约40%的早期患者无任何不适，部分可出现胸骨后异物感、进食哽噎感、胸骨后隐痛不适，症状时轻时重，进展缓慢。中晚期食管癌典型症状为进行性吞咽困难，初为进固体食物困难，逐渐发展为进半流质、流质饮食困难，可伴随胸背部疼痛、体重下降、呕血、黑便；肿瘤侵犯邻近器官可出现声音嘶哑（侵犯喉返神经）、饮水呛咳（形成食管气管瘘）、呼吸困难（侵犯气管/支气管），晚期可出现恶病质、远处转移相关症状。（二）辅助检查1.影像学检查①食管气钡双重造影：是食管癌初步筛查的基础检查方法，可清晰显示食管黏膜形态，典型食管癌表现为黏膜皱襞破坏中断、充盈缺损、龛影、管壁僵硬、管腔狭窄，对中晚期食管癌诊断准确率可达90%以上。②胸部增强CT：推荐作为所有疑似食管癌患者的常规分期检查，可清晰显示肿瘤浸润深度、纵隔/腹部淋巴结转移情况、邻近器官侵犯情况以及肺、肝等远处器官转移，对T分期准确率约70%，对N分期准确率约65%，对M分期准确率可达85%以上。③超声内镜（EUS）：是目前评估食管癌原发肿瘤T分期和区域淋巴结N分期准确率最高的检查方法，对T分期准确率可达80%-90%，对N分期准确率可达70%-80%，可清晰区分食管壁五层结构，准确判断肿瘤浸润深度，推荐常规用于拟行根治性治疗的食管癌患者分期，对可疑淋巴结可进行超声内镜引导下穿刺活检明确性质。④PET-CT：推荐用于拟行根治性治疗的患者排查隐匿性远处转移，对远处转移的灵敏度可达90%以上，显著高于常规CT，可发现约10%的常规检查漏诊的转移病灶，准确率优于CT和EUS。⑤颈部超声：推荐所有食管癌患者常规行颈部超声检查，排查颈部淋巴结转移，对可疑淋巴结可进行穿刺活检。⑥MRI：怀疑脑转移、骨转移、椎管侵犯时推荐行MRI检查，分辨率优于CT。2.内镜及病理检查普通胃镜联合活组织病理检查是食管癌确诊的金标准，对所有影像学提示可疑食管病变的患者，均需行胃镜检查，对可疑病变区域推荐常规行碘染色指示性活检，可提高早期食管癌的检出率约20%。病理诊断参照2022版WHO消化系统肿瘤分类，我国食管癌中鳞状细胞癌约占90%，腺癌约占5%，其余少见类型包括小细胞癌、神经内分泌癌、肉瘤样癌、腺样囊性癌等。癌前病变分为低级别上皮内瘤变（LGIN）和高级别上皮内瘤变（HGIN），其中HGIN对应原位癌，具有较高的进展为浸润癌的风险。（三）TNM分期本指南采用AJCC/UICC第8版食管癌TNM分期系统，具体如下：1.T分期（原发肿瘤）Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌/高级别上皮内瘤变；T1：肿瘤侵犯黏膜固有层或黏膜下层；T1a：肿瘤侵犯黏膜层；T1b：肿瘤侵犯黏膜下层；T2：肿瘤侵犯固有肌层；T3：肿瘤侵犯食管外膜；T4：肿瘤侵犯邻近结构；T4a：肿瘤侵犯胸膜、心包、奇静脉、膈肌，可切除；T4b：肿瘤侵犯主动脉、椎体、气管等其他邻近结构，不可切除。2.N分期（区域淋巴结）Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1-2枚区域淋巴结转移；N2：3-6枚区域淋巴结转移；N3：≥7枚区域淋巴结转移。3.M分期（远处转移）M0：无远处转移；M1：存在远处转移，包括非区域淋巴结转移（如胸段食管癌的锁骨上淋巴结转移、颈段食管癌的腹腔动脉旁淋巴结转移均归为M1）。4.总体分期0期：TisN0M0；IA期：T1aN0M0；IB期：T1bN0M0；IIA期：T2N0M0；IIB期：T1N1M0、T2N1M0、T3N0M0；IIIA期：T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T4aN0M0；IIIB期：T3N2M0、T4aN1-2M0、T4bN0-1M0；IIIC期：任何T，N3M0；IV期：任何T，任何N，M1。三、各分期治疗原则（一）早期食管癌及癌前病变治疗早期食管癌指病灶局限于黏膜层或黏膜下层，无淋巴结转移（0-I期），早期食管癌治疗后5年生存率可达90%以上，治疗方案选择需结合病变浸润深度、淋巴结转移风险、患者身体状况综合判断：1.癌前病变：低级别上皮内瘤变约60%可自行逆转，推荐每年行1次内镜随访，连续2年病变持续存在或进展者，推荐行内镜下切除；高级别上皮内瘤变/Tis，淋巴结转移率<1%，推荐首选内镜下切除，根治率可达95%以上。2.T1a期食管癌：T1a侵及上皮层（EP）、固有层（LPM）者，淋巴结转移率<1%，推荐首选内镜下切除，首选内镜下黏膜剥离术（ESD），其整块切除率达90%以上，复发率<2%，优于内镜下黏膜切除术（EMR）；T1a侵及黏膜肌层（MM）者，淋巴结转移率约2%-3%，若术后病理提示分化良好、无脉管侵犯、切缘阴性，可随访观察，若存在低分化、脉管侵犯、切缘阳性等高危因素，推荐补充外科根治性手术。3.T1b期食管癌：T1b侵及黏膜下层上1/3（SM1）者，淋巴结转移率约8%-10%，T1b侵及黏膜下层中下段（SM2-SM3）者，淋巴结转移率可达20%-30%，因此推荐首选外科根治性切除联合区域淋巴结清扫；对于不能耐受外科手术、拒绝手术的患者，可选择内镜下整块切除后联合辅助放化疗，或根治性放化疗。内镜治疗后需根据病理结果决定后续处理：若术后病理提示R1/R2切除、淋巴结转移高危因素存在，推荐补充根治性手术或根治性放化疗，切缘阴性无高危因素者定期随访即可。（二）可切除局部进展期食管癌（II-III期）治疗可切除局部进展期食管癌定义为：无远处转移，肿瘤未侵犯重要邻近器官（T4a及以下），患者身体可耐受手术。1.颈段食管癌（肿瘤距门齿<18cm）：由于颈段食管癌手术需联合喉切除，术后生活质量差，根治性放化疗疗效与手术相当，5年生存率约30%-40%，因此推荐首选根治性同步放化疗，对于放化疗后局部复发的患者可考虑挽救性手术。2.胸段/腹段食管癌：目前指南推荐，除T2N0M0无高危因素可选择直接手术外，所有T1bN+及T2以上的可切除食管癌，均推荐新辅助治疗后再行根治性手术，多项大型III期研究证实新辅助治疗可提高R0切除率，降低局部复发率，延长总生存：（1）新辅助治疗：①新辅助同步放化疗：为I级推荐，适用于所有食管鳞癌可切除患者，经典CROSS研究结果显示，新辅助放化疗联合手术对比直接手术，中位总生存期从24个月延长至49个月，5年总生存率从28%提高至47%，HR=0.65，显著降低死亡风险。放疗推荐剂量为40-50Gy/20-25次，常规分割，采用累及野照射，不推荐常规预防性照射淋巴结引流区，可降低放疗不良反应；化疗方案推荐顺铂联合5-氟尿嘧啶，或紫杉醇联合顺铂，均为I级推荐。②新辅助化疗：对于不能耐受放疗的患者，为I级推荐，对于可耐受放化疗的患者为II级推荐，日本JCOG1109研究证实，新辅助DCF方案化疗对比直接手术，可显著延长患者总生存，3年总生存率从52.1%提高到61.8%。③新辅助免疫联合治疗：对于PD-L1表达阳性的患者，为II级推荐，多项研究显示新辅助免疫联合放化疗/化疗可提高病理完全缓解（pCR）率，可达30%-40%，长期生存获益有待更长随访数据证实。新辅助治疗后间隔4-6周进行手术，最长不超过8周。（2）手术治疗原则：根治性手术要求达到R0切除（镜下无肿瘤残留），要求肿瘤上下切缘距离肿瘤至少5cm，区域淋巴结清扫至少需要清扫15枚以上淋巴结，以保证准确分期和根治效果。手术方式推荐优先选择胸腹腔镜联合根治术，其创伤小，术后并发症发生率低，长期生存与开放手术相当，是目前I级推荐。手术路径优先选择右胸入路（Ivor-Lewis手术或McKeown手术），其淋巴结清扫更彻底，优于左胸入路。（3）辅助治疗：新辅助治疗后术后若达到病理完全缓解（pCR），推荐观察随访；若术后病理提示有肿瘤残留（尤其是淋巴结残留），推荐辅助免疫治疗（PD-L1阳性）或辅助化疗。对于直接行根治性手术的患者，术后病理提示II-III期、淋巴结阳性，推荐辅助同步放化疗，可降低局部复发率约20%，提高5年生存率约10%；T2N0M0存在低分化、脉管侵犯、切缘阳性、年轻等高危因素者，推荐辅助化疗。（三）不可切除局部晚期食管癌治疗不可切除局部晚期食管癌定义为：T4b肿瘤侵犯重要邻近器官、N3淋巴结广泛转移、患者身体不能耐受手术、患者拒绝根治性手术，无远处转移者。治疗推荐首选根治性同步放化疗，5年生存率约20%-30%，优于序贯放化疗和单纯放疗。根治性放疗推荐剂量为50-60Gy/25-30次，常规分割，化疗方案推荐顺铂联合5-氟尿嘧啶或紫杉醇联合顺铂。KEYNOTE-590研究证实，在放化疗基础上联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，可显著延长总生存，中位总生存期从10.8个月提高到13.9个月，5年生存率从6%提高到14%，因此2022版指南推荐对于身体状况良好、PD-L1表达阳性的患者，I级推荐同步放化疗联合PD-1抑制剂免疫治疗。（四）转移性/复发转移性食管癌治疗转移性食管癌指存在远处转移（IV期），治疗以延长生存、提高生活质量为主要目标，根据转移负荷选择治疗方案：1.寡转移：寡转移定义为转移灶≤3个，局限于单个器官，原发灶可控无局部进展，推荐在全身治疗基础上联合局部治疗（手术、放疗、消融），可显著延长生存，中位总生存期可达18-24个月，显著优于单纯全身治疗。2.广泛转移：以全身系统治疗为主，辅以局部治疗缓解症状。（1）一线治疗：PS评分0-1分的患者，I级推荐PD-1抑制剂联合化疗，多项大型III期研究证实该方案优于单纯化疗：ESCORT-1st研究显示卡瑞利珠单抗联合紫杉醇顺铂对比单纯化疗，中位总生存期从12.0个月提高到15.3个月，HR=0.70，客观缓解率从35.8%提高到72.1%；RATIONALE306研究显示替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，中位总生存期从10.6个月提高到17.2个月，HR=0.64，无论PD-L1表达水平均可获益。因此无论PD-L1表达状态，均推荐一线使用PD-1抑制剂联合化疗，常用方案为PD-1抑制剂联合顺铂+5-氟尿嘧啶，或PD-1抑制剂联合紫杉醇+顺铂。对于不能耐受免疫治疗的患者，I级推荐单纯化疗，方案为顺铂联合5-氟尿嘧啶，或紫杉醇联合顺铂，顺铂不耐受者可换用卡铂或奥沙利铂。对于食管胃交界部腺癌HER2阳性者，推荐一线PD-1抑制剂联合化疗联合曲妥珠单抗。一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解、疾病稳定）的患者，推荐PD-1抑制剂维持治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。（2）二线治疗：一线治疗进展后，PS评分0-1分的患者，若一线未使用PD-1抑制剂，I级推荐PD-1抑制剂单药或PD-1联合化疗；若一线已使用PD-1抑制剂，推荐化疗，方案为紫杉醇或伊立替康单药，也可联合抗血管生成靶向药物（阿帕替尼、安罗替尼），为II级推荐。（3）三线及以上治疗：推荐优先参加临床试验，也可选择安罗替尼、阿帕替尼等抗血管生成靶向药物，或PD-1抑制剂单药治疗，中位生存可延长3-6个月。四、支持与姑息治疗食管癌患者由于吞咽困难、肿瘤消耗，约60%-80%合并不同程度的营养不良，支持治疗可提高患者生活质量，保证抗肿瘤治疗顺利完成，延长生存：1.吞咽困难处理：对于中晚期食管癌合并梗阻的患者，可选择食管支架植入解除梗阻，快速改善进食；也可选择姑息性放疗缩小肿瘤，长期缓解梗阻症状；对于高位颈段梗阻不适合支架植入，或支架植入失败的患者，可行经皮内镜下胃造瘘/空肠造瘘，保证营养摄入。2.营养支持治疗：所有患者在治疗前均需采用NRS2002进行营养风险评估，NRS2002评分≥3分者，推荐常规进行营养支持，放化疗期间每日摄入不足目标量60%超过1周者，推荐补充肠内营养，经口摄入不足者联合肠外营养。3.不良反应管理：放化疗相关放射性食管炎，推荐使用黏膜保护剂、糖皮质激素、止痛药物，合并感染者加用抗生素；免疫相关不良反应按照分级处理，1级不良反应对症处理，2级及以上不良反应使用糖皮质激素，严重者加用免疫抑制剂。疼痛按照WHO三阶梯止痛原则规范处理，控制疼痛症状。4.终末期患者：以缓解症状、改善生活质量为主要目标，给予最佳支持治疗。五、随