药物性肝损伤诊疗指南（2024版）

药物性肝损伤诊疗指南（2024版）一、定义与流行病学药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury,DILI）是指由各类处方药物、非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，是最常见的药物不良反应之一，也是急性肝损伤导致肝衰竭的首位病因。据2024年全球药物性肝损伤协作网络（GDIIN）最新流行病学数据显示，全球普通人群DILI年发病率约为13.9~26.1/10万人，我国基于医院监测的DILI年发病率为14.2/10万人，高于欧美国家，其中急性DILI占比超过90%，约5%~10%的DILI进展为慢性，10%~15%的急性DILI可进展为急性肝衰竭（ALF），最终需要肝移植或导致死亡。我国DILI致病药物构成比近年发生明显变化：2010-2019年全国多中心研究数据显示，传统中药与膳食补充剂（HerbandDietarySupplement,HDS）占比从18.8%上升至26.7%，抗肿瘤靶向药与免疫检查点抑制剂占比从7.1%上升至22.3%，抗感染药物占比从28.2%下降至15.4%，非甾体类抗炎药（NSAIDs）占比稳定在8%~10%，这一变化与肿瘤免疫治疗普及、居民自我药疗及保健产品使用增加直接相关。二、发病机制与分型（一）发病机制DILI发病机制可分为固有型DILI（可预测性DILI）和特发型DILI（不可预测性DILI）两类：1.固有型DILI：由药物或其代谢产物直接损伤肝细胞所致，与药物剂量呈正相关，可预测，潜伏期短，多数用药后1~4周发病，代表药物为对乙酰氨基酚（APAP），成人摄入剂量>10g即可导致严重肝损伤，APAP过量后细胞内谷胱甘肽耗竭，毒性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）堆积引发脂质过氧化、肝细胞坏死。2023年最新研究证实，固有型DILI占所有DILI病例的12%左右，病死率可达30%以上，及时干预可显著改善预后。2.特发型DILI：占DILI病例的85%以上，发病机制涉及遗传易感性、免疫炎症应答、肠道微生态紊乱等多重因素：人类白细胞抗原（HLA）等位基因多态性是核心遗传风险因素，如HLA-B*57:01与氟氯西林所致DILI显著相关（OR=80.5，95%CI44.2~146.7），HLA-DRB1*15:01与阿莫西林克拉维酸钾所致DILI相关（OR=14.3，95%CI7.2~28.4）；免疫检查点抑制剂（ICI）相关DILI则与药物解除免疫抑制后自身免疫性炎症激活直接相关；近年研究证实肠道菌群失调可通过改变肠道屏障功能、激活肝脏固有免疫应答增加DILI易感性。（二）临床分型1.按病程分型急性DILI：肝功能异常发生后6个月内恢复，占DILI总数的90%以上；慢性DILI：肝功能异常持续超过6个月，或存在肝血管损伤、肝硬化等慢性肝损伤表现，占比约8%~12%，其中慢性肝细胞型DILI进展为肝硬化的风险可达20%以上。2.按受损靶细胞生化指标分型（R值判定：R=（ALT/ULN）÷（ALP/ULN），ULN为正常值上限）肝细胞型：ALT≥3×ULN且R≥5，占所有DILI的50%~60%，此型发生肝衰竭的风险最高；胆汁淤积型：ALP≥2×ULN且R≤2，占比约20%~30%，易进展为慢性；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2<R<5，占比约10%~15%。三、临床诊断（一）诊断要点DILI诊断属于排他性诊断，核心要点包括：①用药史与肝损伤发生的时间关系；②排除其他病因导致的肝损伤；③停药后肝功能转归符合DILI特征；④重新用药再激发结果（阳性可明确诊断）。1.潜伏期判断固有型DILI：用药后1~4周内发病，与剂量明确相关；特发型DILI：潜伏期中位数为2~8周，部分致敏性药物如阿莫西林克拉维酸钾潜伏期可长达1~3个月；再次用药可在数小时至数天内发病；HDS相关DILI：潜伏期差异大，可从数周至数月，多数超过1个月，与用药剂量、使用时长相关；ICI相关DILI：中位发病时间为用药后第2~4周期，约15%的病例发生在停药后3个月内。2.排除其他病因需常规排除的病因包括：病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病（Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）、胆道疾病、肝血管疾病（布加综合征、肝窦阻塞综合征）、全身感染所致肝损伤、心力衰竭所致肝淤血等。对于基线存在慢性肝病的患者，需结合ALT、ALP升高幅度及凝血功能变化判断DILI是否为肝损伤加重的主要病因，当ALT较基线升高≥3倍或ALP较基线升高≥2倍时，可诊断DILI。3.肝功能转归判断肝细胞型DILI停药后1~2周ALT开始下降，多数4~8周明显好转；胆汁淤积型DILI下降较慢，可持续12~24周，部分病例迁延不愈进展为慢性。4.再激发试验停药后肝功能恢复正常或接近正常后，再次应用相同药物，ALT升高超过3倍ULN（肝细胞型）或ALP升高超过2倍ULN（胆汁淤积型）即为阳性，阳性可明确诊断DILI。临床除特殊情况外不建议主动进行再激发试验，多数再激发为临床无意暴露所致。（二）诊断量表临床推荐采用RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）进行因果关系评估，RUCAM评分结果分为：>8分确定，6~8分很可能，3~5分可能，1~2分不太可能，<1分排除。新版指南推荐结合2023年更新的结构化RUCAM量表，提高了诊断一致性，对于特殊类型DILI如HDS相关DILI、ICI相关DILI，需在RUCAM基础上结合临床特征综合判断。（三）影像学与组织学检查1.影像学检查：所有疑似DILI患者均需常规行腹部超声检查，排除胆道梗阻、肝硬化、肝脏占位性病变；对于怀疑肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、慢性DILI进展肝硬化、胆汁淤积性病变不能明确的患者，推荐行腹部增强CT或MRI检查；弹性成像可用于评估慢性DILI的肝纤维化程度。2.肝组织学检查：肝活检不作为常规诊断项目，推荐在以下情况进行：①停药后肝功能持续异常超过3个月，无法明确病因；②怀疑自身免疫性肝病重叠DILI；③怀疑慢性胆汁淤积性疾病或进展性肝纤维化；④需要评估病变严重程度指导治疗；⑤肝血管损伤性质不明。DILI典型组织学特征包括：肝细胞脂肪变性、小泡性脂肪变、坏死性炎症、胆汁淤积、肉芽肿形成，免疫相关DILI可出现汇管区浆细胞浸润、界面炎类似自身免疫性肝炎表现，蒽环类药物等可导致肝窦阻塞综合征特征性肝窦扩张、红细胞淤积。（四）生物标志物2024版指南新增新型生物标志物推荐：1.肝细胞损伤类：MicroRNA-122（miR-122）、高迁移率组盒1蛋白（HMGB1），对APAP所致急性肝损伤的早期诊断价值优于ALT，可在ALT升高前24~48小时检测到升高，预测肝衰竭的AUC可达0.89以上；2.特异性类：药物代谢酶抗体，如抗细胞色素P450酶（CYP）抗体、抗线粒体抗体亚型M2，对免疫介导的特发性DILI有辅助诊断价值；3.风险预测类：维生素K拮抗剂诱导蛋白（PIVKA-II）、凝血酶原活动度（PTA），可用于早期预测急性DILI进展为肝衰竭的风险。四、严重程度分级DILI严重程度分为5级，具体分级标准如下：1.1级（轻度）：血清ALT或ALP升高，总胆红素（TBil）<2×ULN，无临床症状，一般不需要住院；占所有DILI病例的60%以上，预后良好，恢复率接近100%；2.2级（中度）：ALT或ALP升高，TBil≥2×ULN，伴有或不伴有临床症状（如乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛、瘙痒、黄疸等），需要住院治疗；病死率<1%；3.3级（重度）：ALT或ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴凝血功能异常，INR≥1.5；住院率接近100%，病死率约3%~5%；4.4级（急性肝衰竭）：ALT或ALP升高，TBil≥10×ULN（或每日上升≥17.1μmol/L），INR≥2.0，出现肝性脑病（≥Ⅱ级）或腹水，符合急性肝衰竭诊断标准；占DILI病例的5%~10%，未行肝移植患者病死率可达50%~60%；5.5级（致死性）：DILI导致患者死亡或需要肝移植才能存活。五、治疗原则DILI治疗核心原则为：及时停用可疑肝损伤药物，避免再次使用同类可疑药物，根据肝损伤类型和严重程度选择抗炎保肝药物，对重度肝损伤和肝衰竭患者积极进行全身支持治疗，必要时紧急肝移植。（一）停药指征1.对于肝细胞型DILI：ALT≥3×ULN伴症状，或ALT≥5×ULN无临床症状，必须立即停药；2.对于胆汁淤积型DILI：ALP≥2×ULN伴胆红素升高，或ALP≥3×ULN无胆红素升高，需要停药；3.用药后出现TBil升高≥2×ULN、INR升高≥1.5或出现肝衰竭前兆，需立即停药并启动急救处理。特殊人群如肿瘤患者应用ICI或靶向药物发生DILI的停药指征参照免疫相关不良反应（irAE）处理分级：1级DILI（ALT/ALP<3×ULN）可继续用药，密切监测；2级（3×ULN≤ALT/ALP<5×ULN，TBil<2×ULN）暂停用药，给予保肝治疗，恢复至1级以内可重启用药；3~4级（ALT/ALP≥5×ULN，TBil≥2×ULN）永久停药。需注意：部分慢性疾病如高血压、糖尿病患者如需长期用药，若仅为轻度ALT升高（<3×ULN）无胆红素升高及凝血异常，可在密切监测肝功能的前提下继续用药，联合保肝治疗，不要盲目停药导致基础疾病加重。（二）特异性解毒治疗仅对少数药物性肝损伤有特异性解毒剂：1.对乙酰氨基酚（APAP）过量：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是唯一特异性解毒剂，推荐摄入APAP过量后8小时内给药，疗效最好，超过12小时仍可使用，给药方案：成人首次150mg/kg溶于5%葡萄糖200ml静脉滴注（15分钟滴完），后续50mg/kg溶于500ml葡萄糖滴注（4小时），然后100mg/kg溶于1000ml葡萄糖持续滴注16小时，总剂量200mg/kg；轻度中毒可口服给药，140mg/kg首次口服，之后每4小时70mg/kg，共17次。APAP所致急性肝衰竭NAC疗程可延长至肝功能恢复。2.抗结核药物所致DILI合并结核活动：轻度肝损伤可在保肝治疗基础上继续抗结核，密切监测；重度肝损伤需停药待肝功能恢复后调整抗结核方案，避免再次使用相同肝毒性药物；合并肝衰竭按照肝衰竭处理。3.草乌、黄药子等含生物碱类中药中毒：早期给予洗胃、导泻，可特异性应用抗胆碱能药物对症处理，严重者行血液净化治疗。（三）抗炎保肝药物治疗抗炎保肝药物是DILI的基础治疗，推荐根据DILI临床类型选择用药，对于ALT明显升高的肝细胞型DILI优先选择抗炎保肝类，胆汁淤积型DILI选择利胆退黄类：1.用药指征：①ALT≥3×ULN或伴有胆红素升高；②ALT<3×ULN但合并基础慢性肝病或存在乏力、纳差等临床症状；③停药后肝功能未自行恢复。2.药物分类及推荐：抗炎类：代表药物为双环醇、甘草酸制剂（异甘草酸镁、甘草酸二铵），具有明确的抗炎、减轻肝细胞坏死、降低转氨酶作用，对于肝细胞型DILI可作为首选，临床研究显示异甘草酸镁治疗急性DILI的生化应答率可达82.6%，显著优于安慰剂，不良反应轻微，仅需注意监测血压、血钾。肝细胞膜修复类：代表药物为多烯磷脂酰胆碱，可修复受损肝细胞膜，促进肝细胞再生，适用于合并脂肪肝、酒精性肝病基础的DILI患者。解毒类：代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，可结合毒性代谢产物，清除氧自由基，适用于多种药物所致肝损伤。利胆类：代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸（SAMe），可促进胆汁排泄，减轻胆汁淤积，适用于胆汁淤积型DILI，UDCA剂量为10~15mg/(kg·d)，SAMe剂量为1000~2000mg/d静脉滴注，临床研究证实胆汁淤积型DILI应用SAMe可缩短胆红素恢复时间约2周，降低慢性化风险约10%。抗氧化类：代表药物为水飞蓟素，可稳定肝细胞膜，清除自由基，适用于轻中度DILI辅助治疗。3.用药原则：推荐根据病情选择1~2种保肝药物，避免同时使用过多同类药物增加肝脏负担，肝功能恢复正常后可逐步停药，重度DILI可适当延长用药时间至肝功能完全恢复，胆汁淤积型DILI用药可延长至3~6个月。（四）糖皮质激素的应用糖皮质激素应用需严格把握指征，不推荐常规用于DILI治疗，仅推荐用于以下情况：①免疫介导的特发性DILI，如合并过敏反应、发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高的超敏综合征，停药后肝功能持续进展无好转；②ICI相关DILI3~4级；③DILI合并自身免疫样特征，组织学提示明显免疫炎症反应；④急性重度DILI伴有炎症风暴早期表现。推荐剂量：泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，临床缓解后逐步缓慢减量，总疗程4~8周，避免快速减量导致复发，用药期间需监测血糖、血压、感染风险。对于急性肝衰竭患者，不推荐常规应用大剂量糖皮质激素，仅在明确免疫介导病因时小剂量应用。（五）特殊类型DILI治疗1.ICI相关DILI：1级DILI继续ICI治疗，给予保肝治疗，每周监测肝功能；2级暂停ICI，给予泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，肝功能恢复至1级以下后可重启ICI；3~4级永久停用ICI，给予甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)，无效者加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯治疗，应答率可达70%以上。2.肝窦阻塞综合征（SOS/VOD）：多由烷化剂（如环磷酰胺、奥沙利铂）、土三七等药物所致，去纤苷是目前唯一获批的特异性治疗药物，推荐剂量6.25mg/kg每6小时一次静脉滴注，疗程至少21天，对于中重度SOS，去纤苷治疗可提高100天生存率约30%，无去纤苷可给予低分子肝素联合尿激酶溶栓治疗，严重者行肝移植。3.慢性DILI：肝功能持续异常超过6个月，需长期保肝治疗，胆汁淤积型慢性DILI可长期应用UDCA，进展至肝硬化者按照肝硬化门静脉高压并发症处理。（六）肝衰竭治疗与肝移植急性DILI进展为肝衰竭患者，治疗原则同其他病因所致肝衰竭，给予积极支持治疗：维持水电解质酸碱平衡，纠正凝血功能异常，预防感染、肝性脑病等并发症，早期应用人工肝支持治疗，可清除毒素、改善内环境，为肝细胞再生争取时间，血浆置换、胆红素吸附是常用的人工肝模式，对于药物治疗无效的急性肝衰竭，应尽早行肝移植评估，肝移植是目前唯一可以提高DILI肝