药物性肝损伤诊疗指南2023

药物性肝损伤诊疗指南2023一、定义与流行病学药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方/非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-HS）及其代谢产物、辅料诱发的肝损伤，是临床最常见的药物不良反应之一，也是急性肝衰竭的首要病因之一。根据2023年我国最新全国多中心流行病学调查数据，中国大陆地区普通人群DILI年发病率约为13.9/10万人，高于全球平均水平（1~19/10万人），其中急性DILI占总DILI病例的91%，慢性DILI占9%~15%；我国急性肝衰竭病因中，DILI占比约21.3%，位居首位。从致病药物构成来看，我国42.3%的DILI由TCM-HS诱发，其次为抗感染药物（17.4%）、抗肿瘤及免疫调节药物（14.9%）、解热镇痛抗炎药物（8.0%）、心血管系统药物（4.7%）；欧美国家最常见的致病药物为抗感染药物、非甾体类抗炎药，TCM-HS占比不足10%，与我国人群用药习惯存在显著差异。目前DILI已成为我国肝病领域的重要公共卫生问题，需提高临床诊疗重视程度。二、危险因素DILI的发生是宿主因素、药物因素、环境因素共同作用的结果，明确危险因素可辅助风险分层与预防：1.宿主因素①年龄：年龄＞65岁人群发生严重DILI的风险是65岁以下人群的2.5倍，高龄人群肝脏代谢能力下降、合并用药多，风险显著升高；儿童DILI占总病例的9.8%，更易发生抗结核药物、丙戊酸诱发的肝损伤，且肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）发生率高于成人。②性别：女性发生严重特异质性DILI的风险较男性高1.3倍，对米诺环素、呋喃妥因、甲基多巴等药物的肝毒性易感性显著高于男性。③遗传因素：HLA等位基因多态性是目前明确的特异质性DILI遗传危险因素，例如HLA-B*57:01与氟氯西林肝损伤的优势比（OR）高达80，HLA-A*33:03与特比萘芬肝损伤的OR为40，HLA-B*35:01与阿莫西林克拉维酸肝损伤的OR为8，携带上述等位基因人群发生对应药物肝损伤的风险显著升高。④基础疾病：合并慢性乙型肝炎的患者接受抗肿瘤治疗时DILI发生率是普通人群的3.2倍，肝硬化患者发生重症DILI的风险升高4倍；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者接受甲氨蝶呤、胺碘酮治疗时，DILI风险升高2.7倍；HIV感染、糖尿病也是DILI的独立危险因素。2.药物因素药物剂量、亲脂性、代谢途径均与肝损伤风险相关：每日剂量＞100mg的药物发生特异质性DILI的风险是＜10mg药物的10倍，亲脂性（LogP＞2）的药物DILI风险升高3倍；经CYP4503A4代谢的药物更容易发生药物相互作用，显著升高DILI风险。常见明确具有固有肝毒性的药物包括：对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、甲氨蝶呤、胺碘酮、氟康唑、阿托伐他汀、米诺环素、雷公藤、制何首乌、土三七等。3.环境因素每日酒精摄入超过20g，严重DILI发生风险升高2.8倍，酒精可诱导CYP450酶活性，增加药物毒性代谢产物生成，同时叠加酒精本身对肝脏的损伤，因此用药期间需严格戒酒。三、临床分型与分类目前临床通用的分型分类标准如下：1.按病程分类①急性DILI：肝损伤发生后6个月内肝功能恢复正常，无慢性肝病影像学或组织学证据，占所有DILI的90%以上。②慢性DILI：DILI发生6个月后，肝功能仍持续异常，或出现门静脉高压、肝硬化、慢性肝损伤的组织学证据，占DILI的10%~15%。2.按靶细胞损伤类型分类（基于R值分型）R值计算公式：R=（ALT实测值/ALT正常值上限（ULN））/（ALP实测值/ALPULN）①肝细胞型：R≥5，临床最常见，占DILI的50%以上，预后差异大，重症患者易进展为肝衰竭。②混合型：2≤R＜5，占DILI的20%~25%。③胆汁淤积型：R＜2，占DILI的20%左右，恢复慢，更容易进展为慢性DILI，严重者可出现胆管消失综合征。3.按发病机制分类①固有型DILI：也可预测性DILI，与药物剂量明确相关，是药物本身或其代谢产物的直接毒性导致，例如对乙酰氨基酚过量中毒、甲氨蝶呤长期应用导致的肝损伤，占DILI的10%~15%。②特异质型DILI：不可预测性DILI，与常规剂量无绝对关联，与宿主遗传易感性、免疫异常相关，占DILI的85%以上。4.特殊类型DILI①SOS/VOD：最常见病因是我国人群服用含吡咯里西啶生物碱的土三七，占所有SOS/VOD病例的70%以上，其次为造血干细胞移植预处理、奥沙利铂等抗肿瘤药物，病理表现为肝窦内皮损伤、肝小静脉闭塞，临床以肝肿大、腹水、黄疸为主要表现。②药物诱导自身免疫性DILI：约占DILI的10%，临床表现与自身免疫性肝炎类似，可出现自身抗体阳性、高丙种球蛋白血症，停药后部分患者仍需要长期激素治疗，易进展为肝硬化。③免疫检查点抑制剂（ICIs）相关DILI：近年来随着免疫治疗的普及，发生率逐年升高，总体发生率约5%~10%，3级以上严重DILI发生率约1%~2%。四、诊断DILI为排他性诊断，目前无临床常规应用的特异性生物标志物，诊断需遵循以下流程：1.第一步：确认肝损伤存在采用国际DILI协作组（IDWIC）统一标准，符合以下任意一项即可确认肝损伤：①ALT≥5×ULN；②ALP≥2×ULN（排除骨病等肝外ALP升高病因）；③ALT≥3×ULN同时总胆红素（TBIL）≥2×ULN。2.第二步：详细追溯用药史DILI潜伏期差异较大：固有型DILI如对乙酰氨基酚中毒潜伏期为数小时至数天，特异质性DILI多数潜伏期为5~90天，少数药物（如呋喃妥因、米诺环素、伊马替尼）潜伏期可超过6个月，因此必须详细询问发病前至少3个月、最长半年内的所有用药，包括处方药、非处方药、TCM-HS、偏方，避免漏诊隐匿性用药导致的DILI。根据用药史计算R值明确损伤分型。3.第三步：排除其他病因必须排除所有可导致肝损伤的其他疾病，包括：①嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）、非嗜肝病毒（EB病毒、巨细胞病毒）感染；②酒精性肝病、NAFLD；③自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎）；④遗传代谢性肝病（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）；⑤胆道疾病（胆石症、胆道梗阻）；⑥血管性疾病（布加综合征、门静脉血栓）；⑦全身性疾病（脓毒症、心力衰竭、缺血性肝炎）。4.第四步：因果关系评估推荐临床常规使用RUCAM（RousselUclaf因果关系评估法），该方法从用药潜伏期、肝功能变化、危险因素、伴随用药、排除其他病因、既往肝损伤史、药物再激发反应7个维度评分，总分0~14分，分级标准为：≤0分=排除，1~2分=可能，3~4分=很可能，≥5分=确定；该方法可操作性强，适合临床常规应用。结构化专家评审（SEOP）是因果关系评估的金标准，但操作复杂，仅用于疑难病例诊断或临床研究。5.辅助检查的应用①生物标志物：目前对乙酰氨基酚中毒可检测APAP-半胱氨酸加合物，特异性接近100%；循环microRNA-122对早期DILI的敏感性优于ALT，但上述标志物尚未纳入临床常规，仅用于疑难病例辅助诊断；HLA基因检测可用于疑难病例的病因溯源，不推荐常规筛查。②影像学检查：超声作为初筛手段，可排查胆道梗阻、肝硬化；增强CT/MRI对SOS/VOD有较高诊断价值，典型表现为肝脏肿大、腹水、肝窦斑片状强化、肝包膜下水肿。③肝组织学检查：适应症包括：停药后肝功能持续异常超过3个月病因不明、怀疑慢性DILI进展为肝硬化或血管病变、需要排除自身免疫性肝炎或肿瘤浸润、药物诱导自身免疫性DILI需要明确诊断；肝组织学可发现不同药物特征性损伤，例如异烟肼易引起肝细胞点状坏死，土三七可引起肝窦扩张、肝小静脉闭塞，氯丙嗪易引起毛细胆管胆汁淤积，对明确诊断、指导治疗有重要价值。五、治疗DILI治疗的核心原则是：及时停用可疑肝损伤药物，分层开展保肝抗炎治疗，重症患者积极给予器官支持，必要时肝移植，具体方案如下：1.停药原则及时停用可疑药物是DILI最核心的治疗措施，多数轻度DILI停药后可自行恢复。停药指征为：①ALT≥3×ULN（肝细胞型）或ALP≥2×ULN（胆汁淤积型），伴有临床症状（乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒）或胆红素升高；②任何程度肝损伤合并凝血功能异常、肝肾功能不全；③ALT≥5×ULN，无论有无症状均需停药。对于抗肿瘤化疗、抗结核治疗等救命性必须用药，可充分评估风险获益：轻度肝损伤（ALT＜3×ULN，无胆红素升高）可在密切监测肝功能、联合保肝治疗的基础上继续用药，若肝功能进行性升高则立即停药。2.保肝抗炎药物治疗①N-乙酰半胱氨酸（NAC）：是对乙酰氨基酚急性中毒的首选特效解毒药，中毒后8小时内给药效果最佳，超过8小时仍可获益。剂量方案：口服给药：首次负荷剂量140mg/kg，之后每4小时给予70mg/kg，共17次；静脉给药：首次150mg/kg加入5%葡萄糖200ml静滴1小时，之后50mg/kg加入5%葡萄糖500ml静滴4小时，最后100mg/kg加入5%葡萄糖1000ml静滴16小时。对于非对乙酰氨基酚原因导致的重度DILI，早期应用NAC可改善肝功能，降低肝衰竭发生率与病死率，因此推荐所有重度DILI患者尽早使用NAC，疗程5~7天，根据肝功能恢复情况调整。②抗炎保肝药物：甘草酸制剂具有明确的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜作用，多中心临床研究显示异甘草酸镁治疗急性DILI的总有效率可达85%以上，可显著加速ALT、AST复常，不良反应轻微，推荐用于肝细胞型DILI，常用剂量：异甘草酸镁100~200mg/d静滴，甘草酸二铵150mg/d静滴或150mg每日三次口服。双环醇通过清除自由基、保护肝细胞线粒体发挥作用，降酶效果明确，安全性良好，常用剂量25~50mg每日三次口服。水飞蓟素可增强肝细胞解毒能力，适用于轻中度中毒性DILI，常用剂量140~210mg每日三次口服。③利胆药物：胆汁淤积型DILI推荐熊去氧胆酸（UDCA），剂量10~15mg/kg/d，分2~3次口服，可促进胆汁排泄，改善瘙痒与肝功能；S-腺苷蛋氨酸（SAMe）可增加内源性解毒物质合成，改善肝细胞流动性，促进胆红素下降，常用剂量1000~2000mg/d，口服或静脉滴注，中重度胆汁淤积可联合UDCA与SAMe，效果优于单药。④糖皮质激素：不推荐作为DILI常规用药，仅适用于：药物超敏反应综合征诱发的DILI（伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高）、药物诱导自身免疫性DILI、重度胆汁淤积型DILI（TBIL≥5×ULN，经利胆治疗无好转）。用法推荐：中小剂量泼尼松/甲泼尼龙（0.5~1mg/kg/d），肝功能好转后逐渐减量，疗程4~8周，避免长期大剂量应用，用药期间监测感染、血糖、血压等不良反应。3.重症DILI与肝衰竭的处理重症DILI定义为：ALT≥20×ULN，或TBIL≥5×ULN，或INR≥1.5，可伴腹水、肝性脑病，未达到肝衰竭标准为肝衰竭前期，符合肝衰竭诊断标准为急性肝衰竭。处理原则：①立即停用所有可疑肝损伤药物，减少不必要用药降低肝脏负担；②支持治疗：卧床休息，每日给予足够热量（30~35kcal/kg/d），补充白蛋白、维生素，维持水电解质酸碱平衡；③尽早启动NAC治疗，疗程至少7天；④人工肝支持治疗：对于TBIL进行性升高（＞171μmol/L）、INR＞1.5、药物治疗无好转的肝衰竭前期/早期，尽早应用非生物型人工肝治疗（血浆置换、血液灌流、双重血浆分子吸附系统等），可清除胆红素、炎症因子与内毒素，改善肝脏微环境，促进肝细胞再生，研究显示可将重症DILI肝衰竭的病死率从50%以上降至30%左右；⑤肝移植：对于经积极内科与人工肝治疗后病情仍进展，符合肝移植指征（持续肝性脑病、INR＞3.0、TBIL＞500μmol/L、预计病死率＞50%）的患者，应及时行肝移植治疗，DILI肝移植术后5年生存率可达75%，优于其他原因导致的急性肝衰竭。4.特殊类型DILI的处理①SOS/VOD：轻中度病例以对症支持治疗为主，重度病例推荐去纤苷治疗，剂量25mg/kg/d，分4次静脉滴注，疗程至少21天，直至症状缓解，去纤苷治疗重度SOS/VOD的100天生存率可达45%，显著高于历史对照组。②ICIs相关DILI：采用分级处理：1级（ALT/AST＜3×ULN，TBIL＜1.5×ULN）：暂停ICIs，每周监测肝功能，肝功能稳定可继续ICIs治疗；2级（3×ULN≤ALT/AST＜5×ULN，1.5×ULN≤TBIL＜3×ULN）：暂停ICIs，给予保肝治疗，4~7天无好转加用甲泼尼龙0.5~1mg/kg/d，肝功能恢复至1级以下可重启ICIs；3级及以上：永久停用ICIs，给予甲泼尼龙1~2mg/kg/d，3天激素无应答加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯。③抗结核药物相关DILI：我国结核病高发，抗结核DILI发生率约10%~20%，无症状轻度ALT升高（＜3×ULN）可继续抗结核，联合保肝治疗每周监测；ALT≥3×ULN或TBIL≥2×ULN立即停药，肝功能恢复后调整抗结核方案，避免再次使用同类肝毒性药物。六、预后急性DILI患者停药后约85%可在3个月内肝