变应性支气管肺曲霉病急性加重的多模态预测与治疗新策略总结2026

变应性支气管肺曲霉病急性加重的多模态预测与治疗新策略总结2026变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）是一种主要由烟曲霉致敏引发的慢性过敏性疾病，临床多见于支气管哮喘（哮喘）或囊性纤维化患者。其核心病理特征表现为血清总免疫球蛋白E（immunoglobulinE，IgE）水平升高，2型免疫反应过度活化，且伴随气道嗜酸性粒细胞浸润。ABPA病情控制不佳时，急性加重可反复发生，对患者机体造成多重不良影响。其不仅会导致咳嗽、喘息等临床症状急剧恶化，还会引发肺功能进行性下降，促使支气管扩张不可逆进展，甚至引发肺纤维化，严重影响患者的生活质量和长期预后［1］。ABPA在全球成人哮喘患者中的合并发生率约为2.5%，据此估算患者数量达480万；我国成人哮喘人群的ABPA患病率亦为2.5%，加之既往诊断标准不统一及临床表现缺乏特异性，临床误诊漏诊现象较为普遍，其实际患病水平可能高于现有统计数据［2-3］。40%～50%的ABPA患者会出现急性加重表现，多发生于患者停药后的第1年［2］。ABPA的反复急性加重会诱发支气管扩张、肺纤维化乃至呼吸衰竭等不可逆肺部病变；文献报道的ABPA相关死亡率为2.15%，患者还常合并慢性肺部疾病，曲霉菌与其他病原体的混合感染率达11.0%～15.0%，加剧了临床病情复杂性［3］。长期使用糖皮质激素治疗，往往容易引发各类相关不良反应，再加上我国部分地区还存在ABPA诊断不足、治疗流程不规范的情况，患者的疾病负担也随之进一步加重，这也显著影响了患者的预后改善效果与生活质量［2］。基于这一现状，临床中若能实现ABPA急性加重的早期预测，就能为及时干预病情、避免患者出现不可逆肺损伤争取到宝贵的窗口期，其对ABPA的临床诊疗工作而言，无疑有着十分重要的意义。在目前的临床实践中，监测ABPA急性加重主要依赖血清总IgE的动态检测，同时结合影像学表现辅助判断，只是IgE水平易受多种因素干扰，特异性相对有限［4］；高密度黏液栓、支气管扩张和条索影等影像学特征，虽与急性加重风险相关，却多反映的是结构性肺损伤，很难作为急性加重的早期预警指标。近年来，新型生物标志物已逐渐成为该领域的研究热点，包括Th2偏倚的外周辅助性T细胞（peripheralhelperTcells，Tph）等免疫细胞亚群，IL-5、IL-13、IL-21等相关细胞因子，以及可溶性白细胞介素4受体（solubleinterleukin-4receptor，sIL-4R），这类指标在预测ABPA急性加重方面的灵敏度与特异度均优于传统检测指标［5］。相关研究虽已取得一定进展，当前对ABPA急性加重的预测与机制认识仍存在局限。一方面，传统指标与新型生物标志物之间仍缺乏系统的比较与有效的整合，尚未建立统一的预测模型；另一方面，机制研究多集中于2型炎症反应和真菌定植，对于遗传易感性、环境暴露、免疫记忆激活、气道上皮屏障损伤等多种因素及其交互作用，尚缺乏深入研究。其中，免疫记忆异常持续激活的作用机制仍不明确，组织驻留记忆T细胞（tissue-residentmemoryTcells，TRM）的启动、维持和再激活路径，仍是目前该领域亟待填补的重要研究空白。不同免疫状态如何影响ABPA急性加重预测标志物的效能，目前尚未阐明；不同免疫表型人群对生物制剂的治疗反应差异，也缺乏系统的分析梳理。这些局限如何突破？本文在梳理ABPA急性加重预测标志物演变与治疗策略的基础上，进一步探讨免疫状态异质性的影响，为个体化干预提供理论支撑；同时力求突破传统指标的应用局限，探索新型预测标志物与传统检测方法的有机结合，进而构建更为精准的急性加重预测体系。1传统急性加重预测标志物2024年国际人类与动物真菌学会发布了ABPA临床指南，对ABPA的诊断、治疗、分类等进行了更新，其中值得关注的是ABPA急性加重的核心判断依据：临床症状持续恶化超过14d或胸部影像学表现加重，血清总IgE较临床稳定期的水平升高≥50%，同时排除其他情况引起的病情波动，如单纯哮喘加重、支气管扩张急性加重等［1］。除用于急性加重的临床判断外，血清总IgE还可用于评估ABPA的疾病活动和治疗反应。患者接受治疗后，应结合临床症状、胸部影像学表现和血清总IgE水平综合评价疗效；当症状和影像学表现明显改善，且血清总IgE较治疗前下降≥20%时，可认为获得良好治疗反应［1］。而IgE本身具有高敏感性，即使接触微量致敏物质，也能诱导FcεRI-IgE发生交联，迅速激活靶细胞，引发肥大细胞与嗜碱性粒细胞释放炎症介质，启动炎症级联反应［4］，这一特点也带来了一定局限性，单纯依靠IgE数值的波动难以准确判断患者当下是否存在活动性免疫反应。影像学表现可以用来判断ABPA的严重程度，也可以辅助预测急性加重的可能性，其中支气管扩张的严重程度与是否存在高密度黏液栓是2项关键的评估指标。研究表明，ABPA患者的支气管扩张程度越严重，其病情急性加重的风险越高，同时治疗的效果往往会变差；与仅存在低密度黏液栓的ABPA患者相比，合并高密度黏液栓的患者，其急性加重风险更高，急性加重频次更密集［6］。不过这类影像异常表现，大多代表气道已经发生无法逆转的结构性损伤。因此，影像学指标存在明显滞后性，难以准确预判病情的急性加重。国内一项纳入149例患者的双中心回顾性研究指出，女性及急性期初始烟曲霉特异性IgE水平升高均为诱发ABPA病情急性加重的独立危险因素。该研究同时设置发现队列与验证队列开展对照分析，结果显示：当患者初次检测的烟曲霉特异性IgE＞9.88kUA/L时，其1年内急性加重的风险会显著升高。但该临界数值仅在采用糖皮质激素联合抗真菌药物治疗的患者中被证实有效。该指标的普遍适用性与长期预测效果还不明确，需要更多具有大样本、前瞻性的临床研究加以完善验证［7］。2新型生物标志物现有研究表明，ABPA急性加重与2型免疫反应的异常增强密切相关［5］。近年，围绕ABPA急性加重的预测研究，正逐渐从下游效应指标转向更上游的特异性免疫标志物。其中，Tph及其分泌的Th2型细胞因子，与上皮-免疫相互作用过程中产生的胸腺活化调节趋化因子（thymusandactivation-regulatedchemokine，TARC）共同组成一个内在关联的预测体系。Tph作为CD4＋T细胞亚群，可迁移至炎症部位，并直接辅助B淋巴细胞合成与分泌IgE［8-9］。Luo等［5］开展的一项研究共纳入77例ABPA患者及60名健康对照与疾病对照者，结果显示，处于急性加重期的ABPA患者外周血中IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph比例升高，为非急性加重患者的5.17倍。该细胞亚群用于预测ABPA急性加重的灵敏度达83.33%，特异度为93.55%，具有较高预测价值。在急性加重患者体内，IL-5＋IL-13＋细胞在IL-13＋CD4＋T细胞中的比例同样明显升高，也从侧面反映出Th2型细胞因子的表达水平增强。从功能机制来看，Tph可通过IL-21依赖的途径，推动B淋巴细胞分化为浆细胞并产生IgE［8-9］。体外共培养实验也进一步证实，取自ABPA患者的Tph可诱导自体B淋巴细胞分化为浆母细胞，并大幅提高IgE的分泌量，其促IgE生成能力甚至超过滤泡辅助性T细胞［5］。IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph比例升高并非ABPA特有，在哮喘及部分免疫性疾病中也可观察到类似变化，需从细胞特征、临床指标和功能表现三方面明确对其进行鉴别。在细胞层面，ABPA患者IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph比例为哮喘患者的3.13倍，且IL-5＋IL-13＋细胞在IL-13＋CD4＋T细胞中的占比高于哮喘患者，更具特征性的是ABPA患者Tph高表达IL-5、IL-13等2型炎症基因，哮喘患者并不具备这一转录组表达特征。在临床指标上，ABPA患者均伴烟曲霉特异性IgE≥0.35kUA/L及总IgE显著升高，胸部高分辨率CT也常可见中心型支气管扩张、黏液栓等特征性改变；哮喘及部分免疫性疾病患者即使存在Tph水平升高，一般也不会伴随真菌特异性免疫异常及上述影像学特征。在功能表现上，ABPA患者的Tph在体外可显著诱导自体B淋巴细胞产生IgE，哮喘患者的Tph并不具备这一强诱导能力。Luo等［5］结合流式细胞术、RNA测序和体外共培养等手段完成了上述多维度鉴别分析，为ABPA的鉴别诊断提供了更为全面的实验依据。从细胞生物学特性来看，Tph的组织特异性突出，也是与滤泡辅助性T细胞的关键区别所在。Tph在支气管肺泡灌洗液中可被检出，其具备向肺组织炎症区域定向迁移的能力，能够直接参与肺部局部的免疫病理过程［8］。全转录组分析显示，Tph与滤泡辅助性T细胞在分子表达谱上存在明显差异，典型的差异包含BCL6、CXCR5、BLIMP1等核心分子［10］。Tph还特征性表达CCR2、CX3CR1、CCR5等趋化因子受体，这些分子正是介导其向炎症病灶定向迁移的关键信号［10-11］。由此不难理解Tph不仅成为ABPA急性加重有潜力的预测标志物，它自身的迁移与活化程序，也为解析疾病局部免疫紊乱的发生机制提供了十分关键的理论线索。血清细胞因子检测在ABPA急性加重的早期预警和精准治疗中展现出显著的应用潜力。临床研究发现，在ABPA急性发作期，患者外周血中IL-5＋IL-13＋IL-21＋

CD4＋T细胞占比会明显升高。这类免疫细胞通过分泌Th2型细胞因子，不仅直接调控IgE的合成，更深度参与了ABPA的核心免疫病理过程［5］。通过联合检测IL-5、IL-13、IL-21等关键细胞因子，临床医生有望在患者出现明显症状或血清总IgE大幅升高之前，敏锐捕捉到Th2型免疫紊乱的早期信号。这种监测方式不仅能显著提升病情判定的特异性与前瞻性，还能为早期医疗介入、阻断病情恶化提供关键的决策时间。与单一指标相比，多项细胞因子的联合检测在灵敏度与准确性上具有明显优势。从免疫机制分析，血清细胞因子的动态水平能直接反映外周血Tph的活化程度，这为无创评估ABPA患者的免疫状态提供了分子层面的证据［12］。这种相关性并非单纯的数据堆砌，而是揭示了机体微观免疫状态与宏观临床表现之间的内在联系。通过这种多维度的细胞因子检测，不仅能够辅助临床实现对ABPA病程的精准监控，也为深入探究该疾病的免疫调控规律开辟了新的研究视野。Tph分泌的细胞因子可直接作用于气道上皮细胞，一方面破坏上皮屏障的完整结构，另一方面还能刺激上皮细胞释放多种趋化因子［13］。在这些被诱导释放的趋化因子中，TARC格外突出，已然成为连接免疫激活与临床预警的重要桥梁。TARC作为ABPA的新型血清学标志物，具有较高的诊断灵敏度和特异度，其诊断效能优于血清总IgE等传统血清学指标［14］。一项纳入48例瑞士患者的研究表明，TARC对ABPA的诊断准确度可达93%，显著高于血清总IgE（74%），也优于重组烟曲霉变应原f4（75%）或f6（79%）特异性IgE［14-15］。在各类嗜酸性粒细胞相关疾病的研究中可以发现，血清TARC的数值变化会早于临床不适症状与总IgE水平的波动，并且指标高低和病情活动程度紧密相关。所以TARC不仅可以长期动态观察ABPA病情变化，还能帮助判断患者接受治疗后的恢复情况［16］。ABPA患者的血清TARC水平与总IgE、烟曲霉特异性IgE及嗜酸性粒细胞计数呈正相关，与肺功能第1秒用力呼气容积则呈负相关，这也印证了该指标在划分急性加重风险等级方面的实用价值［17］。TARC本身是一种作用较强的趋化因子，能够定向招募带有CCR4受体的Th2聚集到肺部组织，其中就包括具备致病作用的Tph。这说明TARC不只是一项单纯的检测指标，更是推动炎症持续加重的关键物质。气道上皮在细胞因子刺激下分泌TARC，继而招募Tph在肺内聚集浸润；活化的Tph又持续释放IL-5、IL-13、IL-21等细胞因子，促进B淋巴细胞产生大量IgE，进一步加重炎症与上皮损伤，最终形成不断放大、难以自行缓解的炎症循环。ABPA患者急性加重时，体内2型炎症反应增强会促使IL-4大量释放，进而引发sIL-4R的代偿性上调。ABPA患者体内，sIL-4R可通过特异性结合IL-4、阻断下游信号传导，实现抗炎调控的作用［18］。作为IL-4信号通路的关键调节组分，sIL-4R也有望成为ABPA新的治疗靶点或急性加重预测标志物。Tph、TARC、sIL-4R等新型标志物与血清总IgE这种传统检测指标并不是彼此替代的，而是互补的协同关系。这些指标共同构建了ABPA急性加重时的免疫病理全景图。与其执着于寻找单一的“完美”指标，不如将临床研究的重点转向开发多层次的多模态预测体系。Tph、TARC、sIL-4R这些新型标志物不仅是简单的病情预警信号，更是ABPA核心发病机制的直接体现。其数值的异常波动往往直接指向2型炎症过度活化、上皮-免疫交互紊乱及TRM异常召回等关键病理环节。多模态预测模型的价值在于，它在分子层面清晰地串联起了“免疫识别—细胞浸润—组织损伤”的完整链条，为深入理解ABPA急性加重的发生与发展提供全新的生物学视角。在临床应用中，患者的免疫状态是影响新型生物标志物预测效能的重要因素。对于免疫正常的ABPA患者，IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph、TARC和sIL-4R能反映2型炎症活化程度，对急性加重的预测具有较高的灵敏度与特异度［5，14，16］。而在免疫低下人群中，传统IgE指标可能因免疫抑制状态而失去预测价值［19-20］，此时IL-5、TARC仍能通过反映残留炎症活性实现预警，其中TARC在囊性纤维化合并ABPA急性加重患者中已被证实呈高表达，可作为该类人群的优选预测标志物［21］。免疫紊乱患者外周血中IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph的比例易受临床治疗干预影响，且与肺部炎症水平同步变化，联合支气管肺泡灌洗液生物标志物检测，能够进一步提高急性加重的预测准确性［5］。3国内外ABPA急性加重实验室检查异同：目前临床对ABPA急性加重的判断，仍以血清总IgE为核心参考指标，国内外在诊疗习惯和研究重点上存在差异，得出的结论也各有侧重。国外在ABPA急性加重诊断时，多参考2024年国际人类与动物真菌学会ABPA工作组指南，其核心检测为总IgE和外周血嗜酸性粒细胞计数，并且指出当患者血清总IgE较临床稳定期基线值升高≥50%，且伴随临床症状持续恶化或胸部影像学新发浸润影时，即可判定为急性加重；若外周血嗜酸性粒细胞计数≥1000个细胞/μl，则提示患者存在高复发风险；该指南还明确提到，烟曲霉特异性免疫球蛋白G和抗真菌治疗药物监测可作为辅助指标纳入评估体系［1］。在传统检测指标基础上，国外近年来进一步开展了新型生物标志物的研究。相关研究表明，TARC具有辅助识别和监测ABPA疾病活动的潜在价值［14，17］；而sIL-4R作为IL-4信号通路的重要调节分子，在2型炎症免疫调控中发挥重要作用，其在ABPA急性加重预测中的临床价值仍有待进一步研究［18］。国内判断ABPA急性加重的核心指标与国外基本一致，均以血清总IgE和外周血嗜酸性粒细胞计数作为疾病活动的重要参考指标，但在具体检测指标和研究重点方面上存在一定差异。国内研究发现，ABPA患者初始烟曲霉特异性IgE>9.88kUA/L与治疗后1年内急性加重风险增加显著相关，可作为急性期患者风险分层的重要参考指标，而其动态监测价值相对有限［7］。近年来，国内研究进一步发现，IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph具有较好的急性加重识别潜力，并可能参与ABPA的免疫发病过程，但目前相关研究仍主要处于科研阶段［5］。4ABPA的急性加重机制遗传易感性与环境暴露共同参与诱导ABPA的急性加重。印度一项纳入61例ABPA患者的基因多态性研究显示，ABPA具有一定遗传背景，肺表面活性蛋白A2、甘露糖结合凝集素及囊性纤维化跨膜传导调节因子基因的单核苷酸多态性与ABPA发病相关，且ABPA存在家族聚集现象，提示遗传易感性可能是部分个体患病的重要风险因素，可能增加其疾病急性加重的潜在风险［22］。环境因素对ABPA急性加重具有重要影响。空气中广泛存在真菌孢子，梅雨季、施工区域等特定环境下，真菌孢子浓度远高于花粉，这些孢子携带的IgE特异性过敏原会诱发敏感个体发生Ⅰ型超敏反应，从而增加ABPA急性加重的风险［23］。即便处于缓解期的ABPA患者，在接触尘螨、花粉等其他过敏原后，仍可能放大体内已存在的2型炎症，最终诱发疾病急性加重［24］。部分患者因无法脱离过敏原暴露环境，会直接导致ABPA病情反复急性加重。免疫记忆的持续存在与异常激活是驱动ABPA急性加重发生的核心机制。Th2-TRM作为长期驻留于组织的记忆细胞亚群，具备寿命长、抗原刺激快速应答的特性，参与慢性过敏性炎症的维持［25］。当临床症状缓解的ABPA患者再次吸入真菌来源致敏原时，肺内Th2-TRM充当“一线哨兵”，可在抗原刺激后6h内迅速释放IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子［26］。IL-4和IL-13会以剂量依赖的方式干扰气道上皮细胞紧密连接功能，降低膜黏附连接复合体成分表达，进而增加气道上皮通透性，破坏气道上皮屏障完整性［27］。屏障受损的上皮细胞会继而释放IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素和IL-25等警报素，进一步激活Th2-TRM，形成自我放大的恶性循环，推动ABPA急性加重进展［28］。同时，在炎症趋化因子的作用下，循环中的Tph进一步募集至肺部炎症组织［29］；局部富集的Tph可辅助B淋巴细胞分化并促进IgE产生［5］。患者外周血中Th2型Tph的数量增多并非偶然，而是肺内TRM激活、疾病急性加重进程的直接外在体现。外周血Tph实现了肺部过敏记忆活化状态的无创化检测，使其成为早期、精准和机制特异性预警的优秀预测标志物，其价值高于仅反映下游效应的IgE等传统指标。ABPA急性加重的发病过程与气道上皮屏障功能的受损密切相关。烟曲霉作为ABPA的主要病原体，其分泌的丝氨酸蛋白酶可裂解气道上皮细胞的紧密连接与黏附连接、损伤细胞骨架相关结构，并通过激活蛋白酶激活受体导致黏液纤毛清除功能受损，形成利于真菌滞留与萌发的微环境，进而促进烟曲霉在气道内定植。气道上皮的这类损伤会触发气道修复反应，IL-4、IL-13等Th2型细胞因子会进一步加剧局部炎症与修复异常，二者共同驱动气道发生不可逆重塑，最终导致支气管扩张［30］。肺部反复的真菌相关炎症刺激可诱导气道上皮细胞发生表观遗传改变，这类改变会增强细胞对后续刺激的炎症应答敏感性，使患者接触低剂量真菌孢子等过敏原或环境刺激时，更易触发气道炎症级联反应，进而诱发急性加重［31］。此外，气道腔内的嗜酸性粒细胞与烟曲霉等真菌发生相互作用时，会发生细胞死亡，释放含线粒体DNA、组蛋白和弹性蛋白酶的胞外陷阱；这类胞外陷阱既会提升黏液黏稠度阻碍气道清除，还会通过毒性成分加剧上皮损伤与肺部局部炎症［32］。气道局部微环境改变为曲霉孢子创造了更易定植的环境，进一步提升ABPA急性加重的发生风险。部分ABPA患者在临床中面临的一个棘手问题就是气道内的真菌定植很难被彻底清除。烟曲霉这类致病菌易在气道屏障受损的部位存活并增殖，即便经过规范的药物治疗，也常常难以实现完全清除，容易在气道内形成持续定植状态［33］。现有研究也提示，ABPA急性加重的发生往往和黏液栓阻塞气道、气道气流受限反复出现存在密切关联［34-35］。滞留在气道内的曲霉菌不仅清除困难，还会持续向局部释放多种致病性抗原。哪怕只是维持在低水平定植，残存的烟曲霉也会不断产生过敏原，持续刺激机体免疫系统，诱发异常的2型炎症反应，在这一过程的反复推动下，最终引发ABPA急性加重［36-37］。5当前治疗的局限性与挑战糖皮质激素是目前临床上控制ABPA炎症的一线药物，但它并非完美无缺，仍存在一定的使用局限性。其中一个明显的问题是，它难以彻底清除气道内定植的烟曲霉；除此之外，它还会对人体的细胞免疫功能产生广泛的抑制效果，直接减弱巨噬细胞、中性粒细胞对烟曲霉的吞噬和清除能力，这就无形中为烟曲霉在气道内长期停留、持续定植提供了有利条件。部分研究还提示，糖皮质激素可能会直接促进烟曲霉的菌丝生长，同时推动其合成毒力因子，进而增强烟曲霉侵袭人体组织的能力。糖皮质激素一方面会抑制宿主自身的免疫防御功能，另一方面又可能强化病原体的致病能力，这种双重作用使得它在ABPA治疗中具有双刃剑的特性，这也是临床使用该药物时需要重点关注的潜在风险［19］。糖皮质激素减量甚至停药后，免疫防御机制可逐渐恢复，残存的真菌抗原可能重新激活宿主记忆性免疫应答，进而造成炎症反复，甚至诱发ABPA急性加重。国内一项纳入77例ABPA患者的研究显示，约50%的患者在接受系统用药减量后会出现病情急性加重，高达45%的患者会持续依赖糖皮质激素口服，而吸入性糖皮质激素对ABPA的控制效果往往不尽如人意，这一现象背后，很可能与宿主病理性Tph亚群异常增多直接相关［5］。临床中针对糖皮质激素依赖的ABPA患者，往往会采用糖皮质激素联合抗真菌药物的治疗策略，而抗曲霉菌治疗在实际临床应用中，也面临着多重选择。一项整合多国临床数据的综述研究显示，伊曲康唑等三唑类抗真菌药的临床疗效与血药浓度密切相关，且其药代动力学存在明显个体差异，血药浓度不足会增加治疗失败的风险，故而临床中需定期监测其血药浓度，以此保障治疗效果，降低感染复发风险［38］。除此之外，曲霉菌属本身属于物种复合体，烟曲霉、黄曲霉等常见致病菌种对三唑类药物大多敏感，但该菌属中还存在部分对唑类药物固有耐药的隐匿菌株，这类菌株在常规检测中很容易被误判为敏感菌种，它们对临床治疗的潜在影响或许被低估［39］。这些因素相互交织，不仅限制了抗曲霉菌药物的临床疗效，也成为诱发ABPA急性加重的潜在诱因之一。6靶向治疗新策略与生物制剂应用糖皮质激素与抗真菌治疗等传统方案虽能在短期内缓解ABPA患者的临床症状，却难以纠正机体异常的免疫机制及彻底清除气道内的真菌定植，长期使用糖皮质激素还可能提高继发感染的风险。随着对ABPA急性加重机制的不断深入研究，陆续发现了IL-5＋IL-13＋IL-21＋Tph、TARC等新型预测标志物，并且在临床上观察到了靶向生物制剂对ABPA急性加重精准治疗的卓越表现。但是由于不同患者之间存在着不同的免疫状态，因此在免疫应答特征上会表现出明显的异质性，这种差异会影响生物制剂的治疗反应及相关安全风险，在实际临床决策中，也需要更加重视个体化的权衡与选择。对于免疫功能正常的ABPA患者，临床核心治疗目标为抑制过度活化的2型炎症通路，最佳干预时机为急性加重前期，即新型标志物已出现异常，但临床症状尚未完全显现的阶段［5，16］。针对不同免疫发病机制，多种靶向生物制剂已显示出应用潜力。奥马珠单抗作为抗IgE单克隆抗体，可减少ABPA患者急性加重次数、降低口服糖皮质激素用量，同时改善肺功能与哮喘控制水平［20］。美泊利珠单抗与本瑞利珠单抗分别靶向IL-5和IL-5Rα，能显著减少嗜酸性粒细胞浸润，缓解气道炎症，且本瑞利珠单抗的疗效相较于美泊利珠单抗更彻底［40-41］。对于免疫功能正常的ABPA患者，生物制剂总体安全性较好。英国一项纳入74例ABPA患者的真实世界研究显示，仅4例患者因不良反应停药，未发生真菌病复发或播散等严重不良事件，但仍需警惕注射部位反应、荨麻疹等急性过敏表现，以及反复感染、皮疹、疲劳、肌肉痉挛及头痛等潜在不良反应［20］。对糖皮质激素依赖且伴随免疫紊乱的ABPA患者而言，长期全身应用糖皮质激素，会明显削弱巨噬细胞与中性粒细胞对真菌的清除能力，甚至可能会增强烟曲霉的毒力［19］。一项纳入202例患者的研究显示，Tezepelumab可靶向作用于胸腺基质淋巴细胞生成素这一上游节点，干预多重2型炎症通路，降低感染诱发的急性炎症暴发风险［42］。美国一项Ⅲ期临床试验表明，度普利尤单抗在有效抑制IL-4/IL-13介导的2型炎症通路的同时，能够逐步减少患者的糖皮质激素用量，避免大范围免疫抑制带来的继发风险［43］。尽管如此，生物制剂仍需要与伊曲康唑等抗真菌药物联用，以此控制气道内的真菌定植，弥补其在病原体清除方面的短板［1］。而对免疫低下的ABPA患者，其本身还存在抗真菌免疫应答缺陷，对烟曲霉的清除能力显著不足［33］。因此，临床上这类患者生物制剂使用的最佳时机通常是在无活动性感染的病情稳定期。一般会先通过规范抗真菌治疗降低气道真菌负荷、控制急性炎症，再应用生物制剂调节2型炎症，以此最大程度避免炎症加重或反复［1］。国内已经针对度普利尤单抗和美泊利珠单抗这2种生物制剂开展了相关回顾性研究。这2种生物制剂不仅能明显改善患者的肺功能并缓解气道炎症，更能够减少糖皮质激素的应用剂量，有效降低了长期使用糖皮质