CN116568689B 一种作为sos1抑制剂的多环嘧啶类衍生物、其制备方法及用途 （苏州阿尔脉生物科技有限公司）

2023.05.11PCT/CN2022/0720552022.01.14WO2022/170917ZH2022.08.18区苏州片区苏州工业园区裕新路108WO2019201848A1,2019.10.24一种作为SOS1抑制剂的多环嘧啶类衍生物、体涉及一种作为SOS1抑制剂的多环嘧啶类衍生的结构如式(I)所示。本发明提供了一种全新的多环嘧啶类衍生物，其具有显著的抑制RAS信号2衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体以及可药用载体和/或赋形异构体单用或联合MEK信号通路抑制剂在制备SOS13使RAS蛋白向失活态转变，而鸟嘌呤核苷酸交换因子(guaninenucleotideexchange[0003]SOS1(sonofsevenless1)是一种关键的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)能够与同结构类型的SOS1抑制剂，比如WO2018172250，WO2019201848，WO2018115380，[0006]1、Hilligetal.DiscoveryofpoetentSOS1inhibitorsthatblockRASactivationviadisruptionoftheRAS_SOS1interaction.PNAS.116，2251_2560inhibitor，iseffectiveinKRAS_drivencancersthroughcombinedMEK[0008]为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种多环嘧啶类衍生物、等性能方面均具有优异性能的用作SOS14NRaRb[0025]AR选自6_10元的芳基或5_10元的杂芳基，其中的芳基或杂芳基任选被1_4个R5所b；56789[0070]本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的制备方[0090]第五步，通式(I_13)的化合物在酸性条件下与腈成脒再闭环得到通式(I_B)的化1优选甲基。[0094]第一步，通式(I_9)的化合物经酰氯化和氨水反应得到通式(I_14)的酰胺类化合L优选不存在1优选甲基。R1优选甲基。A2R3[0116]本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的制备方[0118]第一步，通式(I_B)的化合物和通式(I_A)的化合物在缩合条件下反应得到通式和L具有与上述相同的限定范围。[0121]本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的制备方[0123]第一步，通式(I_C)的化合物和通式(I_A)的化合物在碱性条件下反应得到通式和L如通式(I)中所定义。[0126]本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的制备方[0134]第七步，通式(I_32)的化合物和通式(I_A)的化合物在碱性条件下反应得到通式L具有与上述相同的限定范[0140]本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的制备方和X3123和L具有(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲优选占总重量0.1_90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可[0167]本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量每剂包含0.05mg_500mg，优选物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味[0175]适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌[0176]式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗或预防慢[0187]人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于UniProtKB/SwissProtP代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/Swi_prot甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/Swi_prot用丝氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/酸第146位以苏氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据基酸第146位以缬氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据氨基酸位置146处的脯氨酸替代丙氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是氨酸的氨基酸取代氨基酸第12位，人类HRAs的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于代甘氨酸的氨基酸。人类HRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/SwissProt氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/SwissProt取代甘氨酸的氨基酸。人类HRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/Swi_基酸酸取代甘氨酸的氨基酸。人类HRAS的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于基酸位置61处的亮氨酸取代谷氨酰胺的氨基酸，其氨基酸位置为61。根据UniProtKB/氨基酸位置146处的苏氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根基酸位置146处的缬氨酸取代丙氨酸的氨基酸。一个氨基酸替代氨基酸位置146处的丙氨酸。人NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/SwissProtP01112：变体基酸位置146处的脯氨酸替代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据酸取代甘氨酸的氨基酸。人类NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/代甘氨酸的氨基酸。人类NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/Swi_prot酸取代甘氨酸的氨基酸。人类NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据UniProtKB/代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于UniProtKB/序列。胱氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类NRAS的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于氨基酸第146处的苏氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据氨基酸第146处的缬氨酸取代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据种氨基酸146处脯氨酸替代丙氨酸的氨基酸。人NRAS的氨基酸密码子和残基位置是根据具有激活的SOS1突变的疾病或疾病。激活SOS1突变的例子包括SOS1N233S和SOS1N233Y突谷氨酰胺在233号氨基酸位置的氨基酸替代物。人类SOS1的氨基酸密码子和残基位置的确谷氨酰胺的氨基酸替代氨基酸233位。人类SOS1的氨基酸密码子和残基位置的确定是基于这些化合物能负抑制SOS1与RAS家族突变体或SOS1激活突变的全部或部分相互作用，从而[0226]“NF1/NF2相关疾病或紊乱”是指由神经纤维素酶(NF1)基因或神经纤维素酶2至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环优选为6C10芳C6的烷氧基为优。。2苯基。该说明包含着AR基团可以被1到多个Rc取代领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取bbRbbC(O)RbFDA批准的、分析或试剂盒)阳性的肿瘤患者。该对象可以是其肿瘤具有KRASG12C突变、[0274]图1是本发明所涉及化合物对K_562细胞KRAS/ERK1/2信号转导通路的影响结果[0275]图2是单用本发明所涉及SOS1抑制剂对KRASG12D突变体PANC_1胰腺异种移植瘤[0276]图3是单用本发明所涉及SOS1抑制剂对KRASG12D突变体PANC_1胰腺异种移植瘤[0277]图4是单用或者组合的本发明所涉及SOS1抑制剂和曲美替尼(Trametinib)对KRASG12C突变体MIAPaCa_2胰腺异种移植瘤裸小鼠模型的体内抗[0278]图5是单用或者组合的本发明所涉及SOS1抑制剂和曲美替尼(Trametinib)对KRASG12C突变体MIAPaCa_2胰腺异种移植瘤裸小鼠模型的小鼠[0279]下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理[0282]薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm一0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm一盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色液体标题化合物IN一2b[0331]第五步(R)N(1(3(二氟甲基)2氟5硝基苯基)乙基)2甲基丙烷2亚磺[0335]化合物IN_2f(2.8g，8.28mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入浓盐酸(1.4mL，[0350]化合物IN_3b(2.9g，9.88mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，室温下加入浓盐酸[0359]化合物IN_4b(29.8g，粗品)溶于乙醇(300mL)中，再加入碳酸钠(25.0g，9.30mmol)和氢氧化钠水溶液(30mL，360mmol，12mol/L)，室温搅拌下加入溴乙酸叔丁酯[0389]第九步(3_((R)_1_(((R)_叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)_5_(二氟甲基)_4_氟苯[0405]第四步(3_((R)_1_(((R)_叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)_5_(二氟甲基)_4_氟苯[0408]化合物IN_6d(710mg，1.80mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入浓盐酸(0.2mL，[0415]将2硝基4，5二甲氧基苯甲酸1a(15.0g，66.03mmol)溶于氢氧化钠水溶液[0422]将化合物1d(18.4g，粗品)溶于乙醇(200mL)和水(40mL)中，加入铁粉(16.2g，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，有机相浓缩后硅胶柱层析纯化得到黄色油状标题化合物1j[0437]第十步7甲氧基2甲基N4((R)1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙基)N6[0440]第十一步N4((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基N6[0441]将化合物1k(56mg，0.11mmol)溶于乙醇(6mL)和水(1mL)中，加入铁粉(32mg，[0445]N((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基6(((S)四氢亚硫酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物2c[0456]化合物2d(5.00g，29.48mmol)溶于丙酮和水(120mL/30mL)中，加入高碘酸钠[0462]化合物2f(70mg，0.25mmol)溶于氯仿(5mL)中，室温下加入碳酸银(102mg，[0465]第七步7甲氧基2甲基N((R)1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙基)6[0468]第八步N((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基6[0469]化合物2h(55mg，0.11mmol)溶于乙醇(10mL)水(3mL)中，室温下加入还原铁粉J=[0490]第七步N((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基6(((S)四[0495]4(((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)2甲基6(((S)四氢呋[0508]化合物4e(1.0g，3.02mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，室温下加入铁粉[0514]化合物4g(490mg，1.51mmol)分散在1，4一二氧六环(5mL)中，室温下加入吡啶[0515]第八步7溴2甲基N((R)氢呋喃3基)氧基)喹唑啉4胺4i氢呋喃3基)氧基)喹唑啉7甲腈4j氢呋喃3基)氧基)喹唑啉7甲腈4[0525]N((R)1(3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基[0556]化合物6c(20mg，0.039mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温下加入三氟乙酸[0558]化合物6d(20mg，粗品)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入甲醛水溶液(20mg，[0595]第五步(R)6溴7甲氧基2甲基N(1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙基[0598]第六步N6((S)1苄基[0601]化合物8h(290mg，0.50mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，室温下加入铁粉[0605]第九步(3((R)1((7甲氧基2甲基6(((S)吡咯烷3基)氨基)喹唑啉4[0609]第十一步N4((R)1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7甲氧基2甲基N6[0617]化合物4f(1.0g，3.32mmol)和对甲苯磺酸(20mg，0.12mmol)在原甲酸三乙酯[0621]第三步7溴N((R)1(无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep一TLC纯化得到黄色固体标题化合物9d(54mg，收率[0628]化合物9d(54mg，0.11mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中，室温下加入氯化铵食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep一TLC纯化得到黄色固体标题化合物9[0632]N((R)1(3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基[0633]N((R)1(3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)2甲基[0636]化合物3c(1.0g，4.96mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，室温下加入氯化铵[0641]化合物10c(710mg，2.23mmol)溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中，加入钯碳[0648]化合物10f(75mg，[0669]化合物11a(3.0g，粗品)溶于乙腈(20mL)中，室温下加入N一甲基吗啉[0678]第六步(R)7溴6(4甲基哌嗪1基)N(1(3硝基5(三氟甲基)苯基)乙[0680]第七步(R)N(1(3氨基5(三氟甲基)苯基)乙基)7溴6(4甲基哌嗪1[0688]4(((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)氨基)2甲基6(((S)四氢呋喃3基)氧基)喹唑啉7甲腈12[0693]第二步(3((R)1((7氰基2甲基6(((S)四氢呋喃3基)氧基)喹唑啉4[0695]第三步4(((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙基)氨基)2甲基6[0708]第三步N4((R)1(5氨基3(二氟甲基)2氟苯基)乙[0726]化合物14e(270mg，粗品)分散在乙醇/水(5mL/1.5mL)中，室温下加入还原铁粉[0740]化合物5d(91mg，0.24mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，室温下加入中间体IN一2[0742]化合物15a(50mg，0.092mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入吡啶(22mg，[0748]化合物15c(55mg，粗品)溶于乙醇(5mL)中，庚烷2羧酸叔丁酯16b庚烷2羧酸叔丁酯16c[0761]化合物16c(950mg，粗品)溶于原乙酸三乙酯(9mL)中，室温下加入对甲苯磺酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体标题化合物16g[0770]化合物16g(137mg，粗品)溶于乙醇(3mL[0773]化合物16h(137mg，粗品)溶于乙醇(2mL)中，室温下加入氢氧化钠水溶液(2mL，[0782]化合物17a(130mg，粗品)分散在乙醇/水(10mL/2mL)中，室温下加入还原铁粉[0789]化合物17d(77mg，0.16mmol)溶于乙醇(3酸叔丁酯18b[3.1.1]庚烷一6羧酸叔丁酯18a(990mg，4.99mmol)和N，N二异丙基乙胺(1.9g，[0808]第五步3(4(((R)1(3(二氟甲基)2氟5((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙[0809]化合物18e(54mg，0.14mmol)溶于二[0818]化合物18h(30mg，0.055