骨质疏松症药物治疗临床应用指南（2025版）

骨质疏松症药物治疗临床应用指南（2025版）第一部分：骨质疏松症药物治疗目标与临床评估基线骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性代谢性骨病。药物治疗的核心目标不仅是提升骨密度（BMD），更在于降低脆性骨折的发生风险，尤其是脊椎、髋部和非脊椎骨折。在启动药物治疗前，临床医生必须进行全面的基线评估，这包括：双能X线吸收检测（DXA）测定腰椎和髋部BMD、定量CT（QCT）作为备选；利用FRAX工具评估未来10年骨折概率；详细询问既往脆性骨折史；以及筛查导致继发性骨质疏松的潜在病因（如性腺功能减退、甲状腺功能亢进、慢性肾脏病、长期糖皮质激素使用等）。基于评估结果，患者被划分为高骨折风险和极高骨折风险两类。高骨折风险患者通常具有以下特征：DXAT值≤-2.5且无骨折史；或FRAX10年髋部骨折风险≥3%，主要骨质疏松性骨折风险≥20%。极高骨折风险患者则包括：近期（12个月内）发生脆性骨折；多发脆性骨折；FRAX极高危（如主要骨质疏松性骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5%）；或在规范抗骨质疏松药物治疗期间仍发生骨折者。此风险分层是2025版指南制定个体化用药方案的根本依据。第二部分：抗骨吸收药物的临床应用规范抗骨吸收药物通过抑制破骨细胞的活性、诱导破骨细胞凋亡或减少其生成，从而降低骨转换率，维持骨微结构。此类药物是目前骨质疏松症治疗的一线基石。2.1双膦酸盐类双膦酸盐是与骨基质羟基磷灰石具有高亲和力的焦磷酸盐类似物，分为含氮和不含氮两类。临床常用的含氮双膦酸盐包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐。用药途径与规范：口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠70mg/周或利塞膦酸钠35mg/周）需严格遵循用药规范：晨起空腹用200ml白开水送服，服药后至少30分钟内保持直立或坐位，避免进食及摄入其他药物，以最大程度减少食管黏膜刺激和溃疡风险。对于存在食管排空延迟、胃食管反流病或不能耐受口服制剂的患者，推荐静脉使用唑来膦酸（5mg/年）或伊班膦酸（3mg/3个月）。疗效与适应症：唑来膦酸在降低椎体和非椎体骨折方面具有高级别循证医学证据。静脉给药能确保药物依从性，尤其适用于记忆力减退的老年患者或合并胃肠道疾病者。临床研究证实，规律使用唑来膦酸三年可使髋部骨折风险降低约41%，椎体骨折风险降低约70%。不良反应与风险管理：双膦酸盐总体安全性良好，但需警惕罕见但严重的不良反应。1.下颌骨坏死（ONJ）：发生率极低（约0.01%-0.1%），多见于恶性肿瘤患者大剂量使用或既往有拔牙史、口腔感染未控制者。用药前应进行口腔检查，用药期间避免侵入性牙科操作。若需拔牙，建议停药半年后再进行。2.非典型股骨骨折（AFF）：表现为腹股沟或大腿不明原因疼痛，影像学特征为股骨粗隆下或股骨干横行或短斜行骨折。长期（通常超过3-5年）使用双膦酸盐者风险略增。一旦出现疑似症状，应立即停药并进行双侧股骨全长X线或核素扫描评估。3.急性期反应：首次静脉输注唑来膦酸后24-72小时内可能出现发热、肌痛、关节痛等流感样症状。可通过输注前后给予解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）进行预防和缓解。2.2RANKL抑制剂（地舒单抗）地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，特异性结合并中和核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），阻断RANKL与破骨细胞表面RANK受体结合，从而抑制破骨细胞生成与活化。给药方案：标准剂量为60mg，每6个月皮下注射一次。无需根据年龄或轻中度肾功能不全调整剂量。临床优势与适应症：地舒单抗在绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症、糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）以及前列腺癌雄激素剥夺治疗导致的骨丢失中均显示出卓越疗效。其降低椎体、非椎体和髋部骨折的疗效与唑来膦酸相当，甚至在某些极高危人群中表现更优。由于其不经过肾脏代谢，对于eGFR<35ml/min的严重肾功能不全患者，地舒单抗是优选的抗骨吸收药物。停药反弹效应与风险管理：地舒单抗最关键的临床关注点在于“停药反弹”。中断地舒单抗治疗后，骨吸收标志物会迅速反弹至基线以上，导致BMD在停药后数月内快速丢失，椎体骨折风险显著增加，尤其是多发椎体骨折。因此，指南强烈建议：除非有禁忌症，地舒单抗停药后必须序贯使用双膦酸盐或其他强效抗骨吸收药物以维持骨密度。此外，地舒单抗可能导致低钙血症，用药前需评估血钙水平，确保维生素D充足，必要时补充钙剂。2.3选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬是代表性的SERMs，在骨骼组织中表现为雌激素受体激动剂，抑制骨吸收；在乳腺和子宫组织中表现为拮抗剂。临床应用：推荐剂量为60mg/日口服。主要适用于绝经后骨质疏松症女性，尤其是伴有乳腺癌风险增高、绝经早期（60岁以下）且无深静脉血栓病史的患者。雷洛昔芬能降低椎体骨折风险，但对非椎体和髋部骨折的预防作用缺乏确切证据。不良反应：会轻微增加静脉血栓栓塞症（VTE）风险，禁用于有VTE病史、脑血管意外病史者。此外，部分患者可能出现潮热加重，故不适用于围绝经期症状明显的女性。2.4降钙素类鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。由于其长期抗骨质疏松疗效弱于双膦酸盐和地舒单抗，目前临床地位已下降。但在骨质疏松症伴明显骨痛（如新鲜椎体压缩性骨折急性期）时，降钙素的镇痛作用具有独特优势。短期（通常不超过3个月）使用可缓解疼痛，改善活动能力。第三部分：促骨形成药物的临床应用规范促骨形成药物通过刺激成骨细胞活性，直接促进骨基质合成，从而大幅提升骨密度，改善骨微结构。此类药物通常作为极高骨折风险患者的初始治疗或首选序贯治疗方案。3.1甲状旁腺激素类似物（PTH1-34，特立帕肽）特立帕肽是重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段，通过间歇性小剂量皮下注射，发挥促成骨作用。给药方案：20μg，每日一次，腹部或大腿皮下注射。终生累计最大治疗时间为24个月。一旦停药，骨密度可能迅速下降，因此必须序贯抗骨吸收药物以锁定骨密度获益。临床适应症与疗效：特立帕肽适用于极高骨折风险患者，如严重或多发骨质疏松性椎体骨折、重度骨质疏松症（T值<-3.5）以及对双膦酸盐不耐受或治疗失败（治疗期间仍发生骨折）的患者。临床数据显示，特立帕肽可使新发椎体骨折风险降低约65%，非椎体骨折风险降低约53%。其对皮质骨和松质骨均有显著改善作用。不良反应与禁忌症：常见不良反应包括恶心、肢体疼痛、头晕。动物实验显示长期大剂量使用可能增加骨肉瘤风险，因此禁用于既往有骨肿瘤或放疗史、孕妇及哺乳期妇女。对于佩吉特病或有不明原因碱性磷酸酶升高者也需慎用。3.2硬化蛋白抑制剂（罗莫索珠单抗）罗莫索珠单抗是人源化单克隆抗体，结合并抑制硬化蛋白。硬化蛋白是Wnt信号通路的抑制剂，抑制硬化蛋白可解除对成骨细胞的抑制，同时轻度减少破骨细胞生成，具有双重作用机制。给药方案：210mg，每月一次皮下注射，连续使用12个月。临床应用：适用于绝经后骨质疏松症伴有极高骨折风险者。其在提升腰椎和全髋骨密度方面的幅度（12个月腰椎BMD提升约12%-15%）显著优于特立帕肽和双膦酸盐。同时，能够有效降低新发椎体骨折、非椎体骨折和临床骨折风险。不良反应与风险警示：在临床试验中，罗莫索珠单抗治疗组观察到心血管不良事件（如心肌梗死、中风、心血管死亡）的发生率轻微高于阿仑膦酸钠组。因此，指南建议在既往有心肌梗死、中风或严重外周血管疾病的患者中谨慎使用或避免使用。此外，治疗12个月后必须转换至抗骨吸收药物（如双膦酸盐或地舒单抗），否则BMD将再次丢失。第四部分：双膦酸盐类药物假期与序贯治疗策略4.1药物假期长期使用强效抗骨吸收药物（主要是双膦酸盐）后，骨基质中药物浓度达到饱和，即使停药，其抗骨吸收作用仍能维持一段时间。因此，对于部分患者，可考虑“药物假期”。启动条件：患者需满足以下所有条件才可考虑进入药物假期：1.口服双膦酸盐治疗达5年，或静脉使用唑来膦酸达3年；2.治疗期间无新发骨折；3.评估为低度或中度骨折风险；4.治疗后BMD显著改善且T值不再处于骨质疏松范围（如T值>-2.5），或骨转换标志物维持在较低水平。假期管理：药物假期期间，需停止双膦酸盐治疗2-3年。但必须强调，药物假期不是“永久停药”。期间应继续补充钙剂和维生素D，建议每年进行BMD复查及骨转换标志物（CTX、P1NP）监测。一旦出现BMD显著下降（如腰椎或全髋BMD下降超过DXA最小有意义变化值LSC，通常为3%-5%）、骨折风险分层升高（如发生新发骨折或FRAX评分显著恶化），应立即重启抗骨质疏松药物治疗。需要注意的是，地舒单抗不存在药物假期概念，因停药后骨丢失迅速且不可控，不能擅自中断。4.2序贯治疗序贯治疗是针对极高骨折风险患者或因药物特性需转换治疗方案时的核心策略，旨在最大化骨密度提升并降低骨折风险。促骨形成药物后序贯抗骨吸收药物：这是最经典的序贯模式。特立帕肽或罗莫索珠单抗治疗结束后，骨密度提升的“窗口期”需要被“锁定”。推荐在停用特立帕肽或罗莫索珠单抗后，立即（或最迟不超过1个月内）序贯使用强效抗骨吸收药物（如唑来膦酸或地舒单抗）。研究证实，PTH类似物后序贯唑来膦酸，可使腰椎BMD再提升约5%-8%，全髋BMD提升约2%-3%，形成叠加效应。抗骨吸收药物后序贯促骨形成药物：当患者在使用双膦酸盐或地舒单抗期间仍发生脆性骨折，说明一线治疗失败，此时应序贯至促骨形成药物。虽然从抗骨吸收药物直接换用特立帕肽，其促成骨效应可能在初期略受抑制，但长期而言仍能显著提升BMD并降低骨折风险。相比之下，从地舒单抗序贯至罗莫索珠单抗，在髋部和脊柱的BMD增益表现更为突出。地舒单抗的特殊序贯：由于地舒单抗停药后的快速骨丢失风险，必须无缝对接双膦酸盐。指南建议，若患者之前未使用过双膦酸盐，应在地舒单抗最后一剂注射后6个月（即下一次预定注射时间）给予静脉唑来膦酸；若唑来膦酸因肾功能或禁忌无法使用，可考虑高剂量口服双膦酸盐。若后续仍需恢复地舒单抗治疗，需重新评估骨密度及骨折风险。第五部分：不同骨折风险患者的个体化治疗路径基于2025版指南的风险分层，药物治疗路径应高度个体化，避免“一刀切”的处方模式。5.1高骨折风险患者的治疗路径此类患者（无近期骨折史，但T值≤-2.5或FRAX处于高风险）的初始治疗以口服或静脉双膦酸盐为首选，或使用地舒单抗。若患者存在胃肠道禁忌或肾功能轻度受损（eGFR30-60ml/min），优先选择地舒单抗或静脉双膦酸盐。若患者为绝经早期女性且伴有乳腺癌风险升高，雷洛昔芬可作为备选方案。在用药3-5年后，需重新评估骨折风险。若风险降低且符合条件，可进入药物假期；若风险仍高，继续原方案或转换机制。5.2极高骨折风险患者的治疗路径极高危患者（多发骨折、近期骨折、重度骨质疏松或治疗失败者）初始治疗不推荐使用口服双膦酸盐或SERMs。应直接启动强效促骨形成药物（特立帕肽或罗莫索珠单抗）或静脉双膦酸盐/地舒单抗。具体而言：近期发生髋部骨折的老年患者：推荐尽早（骨折愈合期内，甚至术后几天即可）启动特立帕肽或罗莫索珠单抗，因其能显著促进骨折愈合并降低继发骨折风险。多发椎体骨折伴重度骨痛：可短期使用降钙素缓解急性疼痛，随后立即启动特立帕肽或罗莫索珠单抗。严重肾功能不全（eGFR<30ml/min）：双膦酸盐禁用，特立帕肽及罗莫索珠单抗无需调整剂量但临床证据有限，此时地舒单抗是唯一获批且不受肾功能限制的强效抗骨吸收药物，但需密切监测低钙血症。5.3风险分层路径决策表风险分层临床特征一线推荐药物二线/备选药物监测与随访建议高骨折风险T值≤-2.5且无近期骨折；FRAX高危阿仑膦酸钠、唑来膦酸、地舒单抗雷洛昔芬（特定人群）、雷洛昔芬每年复查BMD；3-5年评估药物假期极高骨折风险12个月内脆性骨折；多发椎体骨折；重度骨质疏松（T值<-3.5）；治疗失败者特立帕肽、罗莫索珠单抗、唑来膦酸地舒单抗、特立帕肽治疗满1年或2年需序贯治疗；每6-12个月复查BMD糖皮质激素诱导泼尼松≥5mg/d持续>3个月唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽阿仑膦酸钠停用激素后重新评估骨折风险及治疗方案合并严重CKDeGFR<30ml/min地舒单抗特立帕肽（谨慎使用）严密监测血钙、血磷及PTH水平第六部分：特殊人群的药物应用策略6.1糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）长期使用糖皮质激素会同时影响骨形成（抑制）和骨吸收（早期增加），导致骨量快速丢失。对于预期使用糖皮质激素（折合泼尼松≥5mg/天）超过3个月的患者，无论其基础BMD如何，均应启动骨折预防治疗。初始治疗：对于中高骨折风险的GIOP患者，口服或静脉双膦酸盐为一线选择。对于极高危患者，特立帕肽在GIOP中具有最高级别的循证证据，能显著提升BMD并降低椎体骨折风险，优于阿仑膦酸钠。特殊考量：由于糖皮质激素本身常引起性腺功能减退，需注意补充性激素（如绝经后女性或性腺功能低下的男性）。地舒单抗同样适用于GIOP，疗效确切。6.2老年骨质疏松症（>75岁）老年人群常合并肌少症、跌倒风险增加以及肾功能减退。药物选择：静脉双膦酸盐和地舒单抗因其无需严格空腹及直立要求，依从性更好。对于75岁以上合并多次骨折的患者，促骨形成药物仍可作为首选，但需综合评估预期寿命与药物起效时间。防跌倒干预：药物治疗必须配合防跌倒措施，如评估并改善视力、停用可能引起体位性低血压或中枢抑制的药物、补充维生素D以改善神经肌肉功能。肾功能考量：老年人eGFR普遍下降。若eGFR在35-60ml/min之间，双膦酸盐需减量使用（如唑来膦酸减半或延长间隔）；若eGFR<35ml/min，坚决避免使用含氮双膦酸盐，转用特立帕肽或地舒单抗。6.3男性骨质疏松症男性骨质疏松症常被忽视，且多与性腺功能减退、长期吸烟饮酒及糖皮质激素使用有关。治疗策略：双膦酸盐（阿仑膦酸钠、唑来膦酸）及地舒单抗均获批用于男性骨质疏松症，能有效提升BMD并降低骨折风险。促骨形成药物：特立帕肽同样适用于男性严重骨质疏松症患者。对于雄激素水平低下的男性，在排除前列腺癌禁忌后，可考虑睾酮替代治疗，但其对骨折风险的降低作用证据不足，通常仍需联合特异性抗骨质疏松药物。第七部分：药物安全性监测与不良反应管理7.1疗效监测指标药物治疗后应定期监测以评估疗效并指导后续方案调整。1.骨密度（BMD）：推荐每年使用同一台DXA仪器复查腰椎、全髋和股骨颈BMD。若BMD稳定或上升，且无新发骨折，提示治疗有效。2.骨转换标志物（BTMs）：包括骨形成标志物（如P1NP）和骨吸收标志物（如CTX）。在治疗前及治疗后3-6个月检测。使用抗骨吸收药物后，BTMs应在3-6个月内降至绝经前正常范围或下降至基线值的30%以上；使用促骨形成药物后，P1NP应在1-3个月内显著上升。若BTMs未达到预期变化，提示患者依从性差或药物无效，需调整方案。7.2低钙血症与维生素D管理低钙血症是地舒单抗及促骨形成药物的常见并发症，尤其在维生素D缺乏或严重肾功能不全的患者中。所有接受上述治疗的患者，在用药前必须确保血清25(OH)D水平达到30ng/ml以上。若不达标，应先给予负荷剂量维生素D（如50000IU/周，持续8周）后再启动特异性抗骨质疏松药物。治疗期间，每日元素钙摄入量应为1000-1200mg，以饮食补充为主，不足部分以碳酸钙或柠檬酸钙补充。对于胃酸缺乏或服用质子泵抑制剂的患者，优选柠檬酸钙。7.3不良反应的综合管理表格药物类别常见不良反应严重不良反应临床管理与应对策略双膦酸盐类急性期反应（发热、骨痛）、胃肠道不适ONJ、AFF、严重低钙血症严格遵照服药姿势；定期口腔检查；出现大腿隐痛及时停药摄片；监测血钙。地舒单抗注射部位反应快速骨丢失、多发椎体骨折、低钙血症停药必须序贯双膦酸盐；严密监测血钙；肾功能不全者慎用大剂量钙剂。特立帕肽恶心、头晕、肢体痛骨肉瘤风险（极罕见）、高钙血症限制使用24个月；骨肿瘤史者禁用；用药后平躺防止体位性低血压。罗莫索珠单抗注射部位反应、关节痛心血管不良事件风险、低钙血症既往心梗、中风患者慎用；限制使用12个月；监测心血管状况。第八部分：联合用药与难治性骨质疏松症的综合干预在多数临床场景中，不推荐两种抗骨吸收药物或促骨形成药物之间的常规联合使用，因其不能带来骨折风险的进一步显著降低，反而增加不良反应风险和医疗费用。但在特定难治性骨质疏松症患者中，合理的联合用药仍具临床价值。8.1联合用药的适用场景与策略地舒单抗与特立帕肽联合：临床研究（DATA研究）显示，地舒单抗与特立帕肽联合使用可产生比单药更强的BMD提升效应，尤其是在髋部皮质骨。这种联合方案仅限于极度严重的骨质疏松症（如多次发生髋部骨折或多发椎体骨折且BMD极低）且预期寿命较长的患者，通常使用12-24个月后转换为单一药物维持。其代价是高昂的费用及潜在的低钙血症风险增加。双膦酸盐与特立帕肽的错峰联合：唯一被指南认可的长期联合模式并非同步，而是序贯。同步联合反而会削弱特立帕肽的促成骨作用，因此不推荐。8.2难治性骨质疏松症的识别与处理难治性骨质疏松症定义为：在规范使用单一抗骨质疏松药物（依从性良好）超过12个月后，仍发生脆性骨折，或BMD持续显著下降（超过最小有意义变化值LSC）。对于此类患者，首先需进行全面的继发性病因再排查，重点筛查：原发性甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、转移性骨肿瘤、库欣综合征、吸收不良综合征（如乳糜泻）等。排除继发因素后，治疗策略应从机制上彻底转换：1.若原方案为双膦酸盐或地舒单抗，必须转换为特立帕肽或罗莫索珠单抗进行促骨形成治疗。2.评估患者是否存在骨软化症可能，必要时行骨活检以明确骨组织学改变。3.强化非药物治疗手段，包括康复训练、佩戴胸腰段支具保护、防跌倒干预以及营养支持，形成多学科协作管理（MDT）模式。第九部分：钙剂与维生素D的基础治疗地位钙剂与维生素D是抗骨质疏松药物发挥作用的基石。任何特异性抗骨质疏松药物在缺乏充足钙和维生素D的环境下，其疗效均会大打折扣。9.1钙剂的补充原则指南推荐，成人每日元素钙的总摄入量（饮食+补充剂）应为1000-1200mg。应优先通过膳食（如牛奶、豆制品、深绿色蔬菜）获取钙质。当饮食摄入不足时，再考虑口服钙剂补充。每日补充元素钙的剂量不应超过500-600mg，以提高肠道吸收率。对于合并高钙血症、高尿钙症或肾结石风险的患者，需谨慎补充钙剂，并定期监测24小时尿钙排泄量。研究发现，过量补充钙剂（尤其是单次大剂量）可能增加心血管事件风险，因此强调“按需补充，适量为宜”。9.2活性维生素D及其类似物普通维生素D经肝脏和肾脏羟化后转化为活性形式1,25-(OH)2D3。对于肝肾功能正常的患者，补充普通维生素D（每日800-1000IU）即可。但对于老年患者、肾功能不全患者或严重维生素D缺乏者，可直接使用活性维生素D及其类似物（如骨化三醇、阿法骨化醇）。1.骨化三醇（1,25-(OH)2D3）：直接发挥作用，无需肾脏羟化。适用于慢性肾脏病3-5期患者、甲状旁腺功能减退患者及严重吸收不良者。需警惕其引起的高钙血症和高尿钙症，需定期监测血钙及尿钙。2.阿法骨化醇（1α-(OH)D3）：经肝脏25-羟化酶激活后发挥作用，半衰期较长，对血钙的影响相对较平缓，适合老年骨质疏松症患者长期使用。9.3维生素K2的协同作用维生素K2（特别是MK-