甲羟孕酮雌二醇混悬注射液标准A20010002

JX20020013甲羟孕酮雌二醇混悬注射液JiaqiangyuntongCierchunHunxuanZhusheyeMedroxyprogesteroneAcetateandEstradiolCypionateInjection本品为醋酸甲羟孕酮与环戊丙酸雌二醇的灭菌混悬液。含醋酸甲羟孕酮(C24H34O4)与环戊丙酸雌二醇(C26H36O3)均应为标示量的90.0％一110.0％o·【处方】醋酸甲羟孕酮环戊丙酸雌二醇注射用水 50g10g 适量全量1000ml【性状】本品为含微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的白色混悬液。【鉴别】取醋酸甲羟孕酮对照品50mg与环戊丙酸雌二醇对照品10mg，混匀，作为对照品；另取本品1瓶，以0.45µm的滤膜减压滤过，滤渣用水洗涤数次后，转移至蒸发皿中，于105±2℃干燥3小时，作为供试品，照红外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVC)测定，供试品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。【检查】pH值应为3.0～7.0(中国药典2000年版二部附录VIH)。相对密度本品的相对密度(中国药典2000年版二部附录VIA)，在25℃时为1.018～1.028。降解产物(1)醋酸甲羟孕酮的降解产物取本品1瓶，用乙腈－水(65：35)分次洗涤并转移置25ml量瓶中，振摇使溶解，加乙腈－水(65：35)稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置10mI量瓶中，加乙腈－水(65：35)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，加乙腈－水(65：35)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取羟苯甲酯与羟苯丙酯各适量，用含量测定项下的对照品溶液溶解并稀释制成每1ml中分别含15µg与1.6µg的溶液，作为贮备液；再取醋酸甲羟孕酮相关的混合杂质对照品（内含甲羟孕酮、6－－OHanalog、6－－OHanalog、6－－hydroxyperoxyanalog、6－－hydroxyperoxyanalog、6－des－methylanalog、6－analog6－methyleneanalog，除甲羟孕酮为降解产物外，其余均为原料合成中的杂质）适量，用贮备液溶解并稀释制成每lml中含lmg的溶液，作为系统适用性溶液(1)。照含量测定项下的色谱条件进行试验，检测波长为254nm，量取系统适用性溶液(1)20µ1，注入液相色谱仪，记录色谱图(见附图1)，6－－OHanalog峰和羟苯丙酯峰的分离度应不小于1.0、醋酸甲羟孕酮峰和环戊丙酸雌二醇峰的分离度应不小于20.0，精密量取对照溶液20µl注入液相色谱进行预试，调节仪器灵敏度，使主成分的色谱峰的峰高为满量程的10％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液中如出现相应的降解物质色谱峰，除对醋酸甲羟孕酮峰的相对保留时间小于0.07的溶剂峰、环戊丙酸雌二醇峰，羟苯甲酯峰，羟苯丙酯峰，醋酸甲羟孕酮原料合成中的杂质峰及与环戊丙酸雌二醇的降解产物项下系统适用性试验溶液(2)中出现的雌二醇峰、Δ6和Δ9雌二醇峰及4-甲基环戊丙酸雌二醇峰外，甲羟孕酮不得大于对照溶液主峰面积的3/5(0.3％)，单个未知降解产物(若在280nm处检测出峰，如作为醋酸甲羟孕酮的降解产物计算较以作为环戊丙酸雌二醇的降解产物计算的结果高，则作为醋酸甲羟孕酮的降解产物)不得大于对照溶液主峰而积的2/5(0.2％)，与醋酸甲羟孕酮相关的降解产物总量不得大于对照溶液主峰的峰面积(0.5％)。(2)环戊丙酸雌二醇的降解产物取本品1瓶，用乙腈－水(65：35)分次洗涤并转移置25ml量瓶中，振摇使溶解，加乙腈－水(65：35)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液lml，置l00ml量瓶中，加乙腈—水(65：35)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取环戊丙酸雌二醇相关的混合杂质对照品(内含降解产物雌二醇、Δ6和Δ9雌二醇峰及4－甲基环戊丙酸雌二醇峰)适量，用醋酸甲羟孕酮的降解产物检查项下的贮备液溶解并稀释制成每lml中含lmg的溶液，作为系统适用性溶液(2)；照含量测定项下的色谱条件进行试验，检测波长为280nm，量取系统适用性溶液(2)60µl，注入液相色谱仪，记录色谱图(见附图2)，雌二醇峰和羟苯丙酯峰的分离度应不小于1.0，精密量取对照溶液60µl注入液相色谱进行预试，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各60µ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液中如出现相应的降解物质色谱峰，除相对醋酸甲羟孕酮峰的相对保留时间小于0.07的溶剂峰、醋酸甲羟孕酮峰、羟苯甲酯峰、羟苯丙酯峰及与醋酸甲羟孕酮相关的杂质的峰外，单个未知降解产物(若在254nm检测出峰，如作为环戊丙酸雌二醇的降解产物计算较以作为醋酸甲羟孕酮的降解产物计算的结果高，则作为环戊丙酸雌二醇的降解产物)不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.2％)，与环戊丙酸雌二醇相关的降解产物总量不得大于对照溶液主峰的峰面积(1.0％)。粒度取本品l瓶，加甘油2.5ml和吐温－805－6滴，涡旋混合至均匀，吸取1滴置载玻片上，复盖盖玻片，轻压盖玻片使溶液均匀分散，置显微镜下，放大400～500倍检视。选择不同位置至少5个视野进行计数，并观察的颗粒不应少于500个，其中小于20µm的应不少于99％，小于10µm的应不少于75％。含量均匀度以含量测定项下测得的每瓶中醋酸甲羟孕酮和环戊丙酸雌二醇含量分别计算，应符合规定。(中国药典2000年版二部附录XE)细菌内毒素取本品，依法测定(中国药典2000年版二部附录XIE细菌内毒素检查法)。每lmg醋酸甲羟孕酮中含内毒素量应小于l3.89Eu。无菌取本品，按中国药典2000年版二部附录XIH无菌检查法中直接接种法检验，应符合规定。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－水(35：65)为流动相A，乙腈－水(90：10)为流动相B，进行梯度洗脱；醋酸甲羟孕酮的检测波长为254nm，环戊丙酸雌二醇的检测波长为280nm；流速为1.5ml/min。理论板数按醋酸甲羟孕酮峰和环戊丙酸雌二醇峰计算均应不低于4000。时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)0.0 100 03.0 100 023.0 0 10036.0 0 10037.0 100 045.0 100 0测定法取本品10瓶，分别用乙腈－水(65：35)分次洗涤并转移置100ml量瓶中(分别求出每瓶内容物的装量)，振摇使溶解，加乙腈－水(65：35)稀释至刻度，摇匀，精密量取20µl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取醋酸甲羟孕酮与环戊丙酸雌二醇对照品各适量，精密称定，用乙腈－水(65：35)溶解并定量稀释制成每lml中分别含0.37mg与0.07mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按密度为1.023mg