成人失眠障碍药物治疗专家共识（2024版）

成人失眠障碍药物治疗专家共识（2024版）1共识制定背景与目的中国睡眠研究会2023年《中国国民睡眠健康调查报告》显示，符合ICD-11诊断标准的18岁以上成人失眠障碍患病率为14.8%，其中病程≥3个月的慢性失眠占比达81.2%，仅23.6%的患者接受过规范治疗，不规范用药（如自行长期使用苯二氮䓬类药物、滥用外源性褪黑素保健品等）比例高达68.9%，严重增加不良事件风险。近年来新型失眠治疗药物陆续在国内上市，国内外高质量循证证据不断更新，原有共识内容已无法满足当前临床需求。本共识由全国37名睡眠医学、精神医学、神经病学领域专家基于现有循证证据共同制定，旨在规范成人失眠障碍的药物治疗临床实践，提高治疗有效率，降低不良反应发生率。2失眠障碍的诊断与临床评估2.1诊断分类与标准采用国际疾病分类第11版（ICD-11）诊断标准，需同时满足以下条件：①存在至少1项核心睡眠症状：入睡困难（卧床后入睡潜伏期>30分钟）、睡眠维持障碍（夜间觉醒次数≥2次，单次觉醒时间≥10分钟）、早醒（比预期起床时间提前30分钟以上醒来）、总睡眠时间<6小时；②上述症状每周发生≥3次；③尽管存在充足的睡眠机会和适宜的睡眠环境，仍出现睡眠紊乱；④睡眠紊乱导致至少1项日间功能损害：疲劳、注意力下降、记忆力减退、情绪易激惹、日间困倦、工作/社交/日常功能受损。根据病程分为两类：短期失眠障碍（病程<3个月）、慢性失眠障碍（病程≥3个月）。2.2临床评估规范①主观评估：推荐常规使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、失眠严重程度指数（ISI）评估，PSQI>7分提示存在临床意义的睡眠紊乱，ISI≥8分可确诊失眠障碍，ISI评分15~21分为重度失眠；②客观评估：不推荐对所有失眠患者常规开展多导睡眠图（PSG）检查，仅对怀疑合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、发作性睡病、周期性肢体运动障碍、疑似器质性睡眠障碍的患者行PSG检查，可采用体动记录仪辅助评估睡眠-觉醒节律；③鉴别评估：需常规排除继发性失眠，包括躯体疾病（甲状腺功能亢进、慢性疼痛、OSA等）、精神疾病（抑郁障碍、焦虑障碍、精神分裂症等）、药物/物质（咖啡因、糖皮质激素、中枢兴奋剂、部分抗抑郁药等）诱发的失眠，明确共病情况以指导治疗方案制定。3药物治疗基本原则3.1治疗定位：认知行为治疗（CBT-I）是所有成人失眠障碍的一线治疗方案，药物治疗主要用于CBT-I无效、无法获得CBT-I治疗、或存在CBT-I禁忌证的患者，可作为CBT-I的短期辅助治疗。3.2核心治疗原则：①个体化用药：根据失眠类型、病程、患者年龄、共病情况、药物耐受性、个人意愿、经济条件选择药物，入睡困难优先选择短半衰期药物，早醒/睡眠维持困难优先选择中长半衰期药物；②最小有效剂量：起始给予最小有效剂量，根据睡眠改善情况调整剂量，避免过量用药；③按需间断给药：避免连续每日给药，推荐按需给药：仅在失眠当日给药，无症状不给药，慢性失眠推荐每周给药3~5次，不推荐连续每日用药；④规范疗程：短期失眠疗程推荐2~4周，症状缓解后逐步停药；慢性失眠疗程原则上不超过4周，如需长期维持治疗，需每4周进行一次疗效和安全性评估，确认获益大于风险后方可继续间断给药；⑤缓慢减停：避免突然停药，长期用药后停药需逐步减量，一般每周减少原剂量的1/4~1/3，2~4周内减停完毕，防止出现反跳性失眠和撤药反应；⑥避免不合理联合：不推荐常规联合使用两种及以上催眠药物，仅在单药治疗无效时可联合不同作用机制的药物，禁止同类药物联合。4常用失眠治疗药物的推荐等级与临床应用本共识推荐等级分为3级：A级推荐（强烈推荐，高质量循证证据支持）、B级推荐（推荐，中等质量循证证据支持）、C级推荐（可谨慎使用，低质量循证证据支持）。4.1γ-氨基丁酸A（GABAA）受体激动剂4.1.1非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂（Z类药物）Z类药物为目前失眠障碍的一线用药，亲和力选择性作用于GABAA受体的α1亚基，镇静催眠作用明确，依赖、耐受风险远低于苯二氮䓬类药物，不良反应发生率低。①唑吡坦：半衰期2.5~3小时，属于短半衰期药物，仅作用于睡眠诱导期，不影响后续睡眠维持和次日日间功能。Meta分析显示，唑吡坦可缩短入睡潜伏期22~34分钟，延长总睡眠时间28~45分钟，反跳性失眠发生率<2%，依赖发生率<3%。A级推荐，适用于仅存在入睡困难的各型失眠，可作为短期失眠的首选用药，也可用于慢性失眠的按需给药。推荐剂量：成人10mg/晚，老年5~10mg/晚。②右佐匹克隆：半衰期约6小时，属于中半衰期药物，同时改善入睡和睡眠维持，无明显蓄积作用。国内多中心长期研究显示，右佐匹克隆治疗慢性失眠6个月仍保持有效，无明显耐受，可缩短入睡潜伏期18~28分钟，延长总睡眠时间42~60分钟，依赖发生率约3.5%。A级推荐，适用于入睡困难合并睡眠维持障碍的短期及慢性失眠。推荐剂量：成人1.5~3mg/晚，老年1.5mg/晚。③扎来普隆：半衰期约1小时，属于超短半衰期药物，仅改善入睡，几乎无宿醉效应，不影响次日认知功能。Meta分析显示，扎来普隆可缩短入睡潜伏期10~20分钟，对总睡眠时间无明显延长作用，适合仅存在入睡困难、或需要夜间临时用药（夜间觉醒后无法再次入睡）、对次日工作精度要求高的人群。A级推荐，推荐剂量：成人5~10mg/晚，老年5mg/晚。④佐匹克隆：半衰期约5小时，疗效与右佐匹克隆类似，但口苦不良反应发生率达20%以上，循证质量低于右佐匹克隆，B级推荐，推荐剂量：成人3.75~7.5mg/晚，老年3.75mg/晚。4.1.2苯二氮䓬类药物（BZD）代表药物包括艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮等，镇静催眠作用明确，但可增加宿醉效应、跌倒、认知损害、呼吸抑制风险，长期使用依赖发生率达15%~30%，远高于Z类药物。B级推荐，仅推荐用于Z类药物无效、合并焦虑障碍需要长期镇静的患者，不推荐作为一线用药，禁止老年患者长期使用。4.2褪黑素受体激动剂①雷美替胺：高选择性激动褪黑素1（MT1）、褪黑素2（MT2）受体，通过调节睡眠-觉醒节律改善失眠，无依赖、撤药反应，无呼吸抑制作用，不影响日间功能。Meta分析显示，雷美替胺可缩短入睡潜伏期12~20分钟，延长总睡眠时间15~25分钟，适合慢性失眠长期使用，尤其适合老年失眠、合并OSA的失眠、对BZD/Z类药物不耐受的患者。A级推荐，推荐剂量：8mg/晚，老年无需调整剂量。②阿戈美拉汀：同时激动MT1/MT2受体、拮抗5-羟色胺2C（5-HT2C）受体，兼具抗抑郁和改善睡眠作用，约70%的抑郁障碍患者合并失眠，阿戈美拉汀可同时改善抑郁症状和睡眠紊乱。研究显示，阿戈美拉汀12.5~25mg每晚一次，可缩短入睡潜伏期15~22分钟，延长总睡眠时间30~45分钟，不影响日间认知功能，无依赖风险。A级推荐，适用于失眠合并抑郁障碍、慢性失眠伴情绪紊乱的患者。推荐剂量：12.5~25mg/晚，用药期间需定期监测肝功能。4.3镇静类抗抑郁药适用于慢性失眠、失眠合并抑郁/焦虑障碍、对Z类药物不耐受的患者，无依赖风险。①低剂量多塞平：小剂量（3~6mg/晚）选择性阻断H1受体，可显著改善睡眠维持，延长总睡眠时间，无明显抗胆碱能不良反应，无依赖风险。Meta分析显示，低剂量多塞平可延长总睡眠时间30~50分钟，减少夜间觉醒次数，适合早醒、睡眠维持障碍的老年慢性失眠、合并轻度抑郁的失眠患者。A级推荐，推荐剂量：3~6mg/晚，老年3mg/晚。②曲唑酮：抑制5-羟色胺再摄取同时阻断H1受体，低剂量可显著改善睡眠，兼具轻度抗焦虑作用。研究显示，曲唑酮25~100mg每晚一次，可缩短入睡潜伏期14~25分钟，延长总睡眠时间20~40分钟，无依赖风险。B级推荐，适用于失眠合并抑郁/焦虑障碍的患者，推荐剂量：25~100mg/晚，起始剂量25mg，常见不良反应为头晕、体位性低血压，老年需减量。③低剂量米氮平：阻断H1受体和5-HT受体，低剂量（7.5~15mg/晚）可显著延长总睡眠时间，增加睡眠深度，同时改善食欲，兼具抗抑郁作用。B级推荐，适用于失眠合并抑郁障碍、伴体重下降、食欲差的患者，推荐剂量：7.5~15mg/晚，常见不良反应为体重增加、嗜睡。④三环类抗抑郁药（阿米替林等）：抗胆碱能不良反应大，心脏毒性风险高，C级推荐，仅推荐用于其他药物无效、合并慢性疼痛的失眠患者，不推荐常规使用。4.4食欲素受体拮抗剂为新型失眠治疗药物，通过阻断食欲素受体抑制觉醒信号传导，从生理层面调节睡眠-觉醒平衡，不影响GABAA受体，依赖、耐受风险极低，对呼吸功能无抑制作用。国内已上市的苏沃雷生为双重食欲素1/2受体拮抗剂，半衰期约12小时，可同时改善入睡和睡眠维持。2023年国内三期临床研究显示，苏沃雷生10mg治疗12周，失眠有效率达76.2%，安慰剂组为45.8%，可缩短入睡潜伏期15~25分钟，延长总睡眠时间35~60分钟，对次日认知功能无影响，不良反应发生率与安慰剂相当。A级推荐，适用于各型慢性失眠，尤其适合Z类药物耐受/依赖、老年失眠、合并OSA的失眠患者。推荐剂量：10mg/晚，老年无需调整剂量。4.5其他药物①抗组胺药（氯苯那敏、苯海拉明等）：多为非处方助眠产品的主要成分，有效循证证据不足，不良反应发生率高，可导致口干、认知损害、尿潴留，C级推荐，仅可偶尔临时使用，不推荐长期用于慢性失眠治疗。②外源性褪黑素：市售外源性褪黑素多为保健品，剂量差异大，多数超出生理需要量，仅对昼夜节律失调性睡眠障碍（倒时差、倒班工作、昼夜节律延迟）有效，对原发性失眠障碍疗效证据不一致，长期使用可能影响内分泌功能，C级推荐，不推荐常规用于慢性失眠治疗。③中成药：现有循证证据显示，中成药（如乌灵胶囊、酸枣仁制剂等）对轻度慢性失眠可改善PSQI评分1.5~3分，不良反应发生率低，B级推荐，适合轻度失眠患者，或作为中重度失眠的辅助用药。④巴比妥类药物：依赖成瘾风险高，过量死亡率高，不推荐用于失眠治疗。5特殊人群失眠的药物治疗推荐5.1老年人群（≥65岁）≥65岁人群失眠障碍患病率达38.2%，老年人生理功能减退，药物半衰期延长，对镇静药物敏感性增加，跌倒、认知损害、呼吸抑制风险显著升高，治疗优先选择非药物CBT-I，药物治疗遵循最小有效剂量、短疗程、优先选择无依赖低不良反应药物的原则。A级推荐药物：低剂量右佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、雷美替胺、低剂量多塞平、苏沃雷生，上述药物跌倒风险仅为BZD的40%，认知损害发生率仅为BZD的30%，安全性良好。B级推荐：阿戈美拉汀，适合合并抑郁的老年失眠。不推荐BZD作为一线用药，禁止使用长效BZD（氯硝西泮、地西泮），可显著增加跌倒骨折风险（较非BZD升高40%）和痴呆发生风险。5.2妊娠期与哺乳期失眠优先非药物治疗，所有镇静催眠药物均无足够的妊娠安全证据，仅当失眠严重、非药物治疗无效、获益明确大于风险时谨慎用药，推荐相对安全的唑吡坦，禁用BZD，可增加致畸风险和新生儿撤药反应。哺乳期禁止用药，必须用药时需停止哺乳。5.3合并精神疾病的失眠约70%抑郁障碍、80%焦虑障碍患者合并失眠，失眠也是精神疾病复发的危险因素。①合并抑郁障碍：A级推荐阿戈美拉汀、低剂量米氮平，若抑郁情绪已控制仍残留失眠，可加用唑吡坦、右佐匹克隆、苏沃雷生；②合并焦虑障碍：推荐短期使用Z类药物，联合SSRI/SNRI类抗抑郁药，不推荐长期使用BZD；③合并精神分裂症：优先调整抗精神病药物剂量，优先选择具有镇静作用的抗精神病药物控制失眠，必要时加用唑吡坦、右佐匹克隆，禁用BZD，避免加重认知损害。5.4合并躯体疾病的失眠①合并OSA：禁用BZD，可加重呼吸抑制，A级推荐雷美替胺、苏沃雷生、低剂量唑吡坦，对呼吸功能影响极小，安全性良好；②合并阿尔茨海默病：约60%患者合并失眠，推荐雷美替胺、低剂量多塞平，禁用BZD和抗组胺药，避免加重认知损害；③合并慢性疼痛：推荐低剂量阿米替林（无心脏禁忌者）、度洛西汀联合Z类药物，同时控制疼痛和失眠；④合并心血管疾病：推荐Z类、褪黑素受体激动剂、苏沃雷生，避免BZD，BZD可影响糖脂代谢，增加心血管事件风险。5.5围绝经期失眠围绝经期女性失眠患病率达46.8%，多合并潮热出汗、情绪紊乱，A级推荐阿戈美拉汀、低剂量米氮平，可同时改善情绪和躯体症状，必要时联合Z类药物，适合激素替代治疗者可联合激素治疗。6药物治疗流程与不良反应管理6.1规范治疗流程第一步：明确诊断与分类，排除继发性失眠，区分短期与慢性失眠；第二步：所有患者均给予睡眠卫生教育，优先推荐CBT-I治疗；第三步：药物选择：短期失眠首选A级推荐Z类药物或雷美替胺，按需给药，疗程2~4周，症状缓解后停药；慢性失眠根据失眠类型选药：仅入睡困难选择扎来普隆、唑吡坦、雷美替胺按需给药；入睡困难合并睡眠维持障碍选择右佐匹克隆、苏沃雷生、低剂量多塞平；合并抑郁焦虑选择阿戈美拉汀、低剂量曲唑酮；每4周评估一次，调整方案；第四步：停药：症状缓解后逐步减量停药，避免突然停药，复发患者可重新用药联合CBT-I巩固。6.2常见不良反应