卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝细胞癌临床应用专家共识

CARES-310研究卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝细胞癌临床应用专家共识基于CARES-310研究的全病程规范化指引发布日期2026年8月报告导览01共识背景肝癌治疗格局与共识制定历程02机制基石免疫联合抗血管协同作用机制03核心证据CARES-310研究关键数据解读04晚期一线不可切除HCC一线治疗优选方案05全程拓展二线、联合局部与围手术期应用06安全管理不良反应监测与剂量管理策略01共识背景从临床需求到规范化指引系统梳理肝癌治疗格局演变与共识诞生历程肝癌：中国高发的恶性肿瘤90万全球年新发病例第三位死亡率排名70%中国中晚期占比术后5年复发率仍超70%病因谱差异：中国vs西方中国：约80%与HBV感染相关西方：以丙肝、酒精性肝病为主全球负担：我国发病率与死亡率占全球近半数肝癌系统治疗格局演变肝癌系统治疗从单药到靶免联合，10年间中位总生存期翻倍以上2007-2017TKI单药时代索拉非尼mOS10.7个月2018-2020仑伐替尼上市ORR不足20%，mOS约1年2020"T+A"方案获批开启靶免联合一线治疗时代2022-2023"双艾"方案获批mOS突破22.1个月2026"双艾"最终分析mOS达23.8个月创已获批方案最长生存纪录免疫联合抗血管已成为肝癌一线治疗主流范式临床未满足需求：三大核心痛点"规范化用药指导是临床刚需"痛点一：方案混杂，缺乏规范指引靶向、免疫及联合方案涌现，临床存在"混搭应用"现象缺乏针对性规范化用药指导，患者获益受限痛点二：真实世界与试验人群差异显著患者肝功能、合并症、病因构成更为复杂"双艾"适用人群、剂量调整及特殊人群管理待明确痛点三：全病程证据分散，整合不足围手术期、联合局部治疗、转化治疗等场景潜力大循证证据分散于不同研究，亟需系统整合"双艾"方案：从临床研究到真实世界的广泛验证双药核心定位卡瑞利珠单抗恒瑞自主研发人源化PD-1单克隆抗体，2019年5月获批上市阿帕替尼高选择性VEGFR-2小分子TKI，国产原研抗血管生成靶向药物，2014年首次获批临床验证里程碑2023年1月"双艾"方案获NMPA批准用于不可切除或转移性HCC一线治疗迄今积累超过98万肝癌患者真实世界应用经验至今获CSCO指南1A类证据I级推荐纳入国家医保药品目录关键研究回顾：奠定"双艾"方案的循证基础6项关键研究构建从晚期一线到围手术期的完整证据链关键研究一览研究名称研究阶段适应症关键成果CARES-310III期国际多中心晚期HCC一线mOS23.8个月RESCUEII期晚期HCCORR及安全性验证CARES-005II期联合TACE联合局部探索TRIPLETII期联合HAIC三联方案验证CARES-336III期联合TACEmPFS显著改善CARES-009III期围手术期新辅助/辅助探索共识诞生：30场修订会·775位专家·8轮打磨2025年1月项目启动樊嘉院士、秦叔逵教授

双领衔2025年9月12日征求意见稿首次披露第28届CSCO年会2026年第31卷第5期正式发表《临床肿瘤学杂志》30场修订会场次775位参与专家8个版本迭代8条核心推荐全球首部针对"双艾"方案的专业性指导文件，填补了靶免方案全程规范化应用的空白共识权威性与临床价值由CSCO与ASMC共同制定，涵盖多学科领域，遵循CSCO证据体系共识三大核心价值全覆盖从不可切除HCC一线、二线治疗到可切除HCC围手术期治疗全场景系统治疗、联合局部治疗（TACE/HAIC/放疗）、转化治疗全人群明确不同肝功能状态、病因、年龄、体能状态患者的适用建议多学科制定多领域覆盖循证体系02机制基石血管正常化与免疫增敏的协同效应深入解析PD-1抑制与抗血管生成的黄金法则肝癌免疫微环境：双重压制壁垒高度免疫抑制性与血管异常性构成肝癌微环境双重壁垒免疫逃逸肿瘤细胞高表达PD-L1等分子，主动逃避免疫监视缺氧浸润受阻异常血管生成致组织缺氧，免疫细胞浸润受阻恶性循环VEGF经VEGFR2-PLCγ-calcineurin-NFAT通路上调PD-L1抑制细胞富集Treg细胞、MDSCs大量富集，削弱抗肿瘤免疫应答卡瑞利珠单抗：释放免疫"刹车"释放免疫刹车逆转T细胞耗竭重新激活抗肿瘤免疫应答核心机制人源化IgG4型PD-1单克隆抗体，高亲和力结合PD-1受体增强T细胞浸润上调IFN-γ活化T细胞上调IFN-γ，改善肿瘤微环境免疫状态核心机制阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，解除免疫抑制记忆T细胞形成持久免疫监视为长期生存获益提供免疫学基础核心机制恢复效应T细胞增殖、细胞因子分泌（IL-2、IFN-γ）及肿瘤杀伤能力阿帕替尼：断绝肿瘤"后勤供应"抗血管生成抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成减少肿瘤血供高选择性VEGFR-2小分子TKI竞争性结合胞内酪氨酸激酶区域，阻断VEGF-VEGFR-2下游信号传导血管正常化纠正畸形血管丛降低组织间压，改善药物与免疫细胞输送低剂量（250mg/日）使用诱导血管正常化，改善药物与免疫细胞输送，而非单纯破坏免疫微环境重塑减少MDSCs和Treg细胞募集减少TME中MDSCs和Treg细胞的募集，解除免疫抑制阻断VEGF-VEGFR-2下游信号阻断VEGF-VEGFR-2下游信号传导，恢复免疫监视协同增效：血管正常化与免疫增敏的黄金法则双重路径阻断：一个释放"刹车"，一个优化"道路"并断绝"后勤"01路径一：免疫增敏卡瑞利珠单抗释放PD-1介导的免疫刹车，激活效应T细胞02路径二：血管优化阿帕替尼使异常肿瘤血管正常化，降低组织间压03协同交汇正常化血管为活化的T细胞进入肿瘤核心区铺平道路04正向反馈活化的效应T细胞可进一步促进血管正常化，形成良性循环解除免疫抑制的多重机制减少MDSCs募集抗血管生成药物抑制VEGF信号减少骨髓来源抑制细胞向肿瘤微环境迁移效应MDSCs减少直接削弱对效应T细胞的抑制信号降低Treg细胞活性VEGF信号抑制下调Treg细胞在TME中的增殖与功能维持效应CTLA-4高表达Treg细胞数量减少，免疫抑制环境改善改善树突状细胞功能血管正常化组织氧合改善，促进DC成熟与抗原呈递能力效应成熟DC有效激活初始T细胞，启动适应性免疫应答阻断PD-L1上调通路信号轴阻断打断VEGF-VEGFR2-NFAT-PD-L1信号轴效应减少肿瘤细胞和免疫细胞表面免疫抑制配体表达03核心证据23.8个月中位总生存期的突破全球首个报告晚期HCC靶免联合3年OS率的III期研究CARES-310研究概览：国际多中心III期标杆全球首个双主要终点阳性的晚期HCC靶免联合III期研究研究设计前瞻性、随机、平行对照、开放标签国际多中心III期临床研究NCT03764293参与规模全球13个国家/地区、95家中心总计入组543例试验组272例，对照组271例治疗方案卡瑞利珠单抗200mgQ2W+阿帕替尼250mgQD对照：索拉非尼400mgBID双主要终点OS与PFS均达到阳性结果，2023年7月发表于《TheLancet》（IF=168.9）基线特征：贴合真实世界的高风险人群75.7%HBV感染率

中国肝癌特征41.5%大血管侵犯率

高风险人群基线特征对比基线特征试验组(n=272)对照组(n=271)中位年龄58岁56岁男性比例83.5%83.8%HBV感染75.7%76.0%BCLCC期82.0%81.5%大血管侵犯41.5%41.0%Child-PughA级99.6%99.3%ECOG0分50.4%50.9%主要终点·总生存期：23.8个月刷新全球纪录疗效指标试验组对照组HR(95%CI)mOS23.8个月15.2个月0.62(0.49-0.80)mPFS5.6个月3.7个月0.52(0.41-0.65)23.8个月—迄今已获批HCC一线方案中最长中位总生存期生存获益较对照组mOS延长8.6个月风险骤降死亡风险降低38%，HR=0.62长期生存：近四成患者存活超过3年首个报告3年OS率的晚期HCC靶免联合III期研究，拖尾效应充分验证，长生存获益持续稳定2年OS率49.0%研究组对照组对照组36.2%3年OS率37.7%研究组对照组对照组24.8%临床意义慢病管理从"临终关怀"推向"慢病管理"模式医患决策提供可靠的长期预后参考持久免疫验证免疫记忆生物学假设关键次要终点：全面优于对照组ORR提升近4.5倍，起效更快、缓解更持久双艾方案关键次要终点全面优于索拉非尼疗效指标试验组（RECIST1.1）对照组（RECIST1.1）客观缓解率（ORR）26.8%5.9%疾病控制率（DCR）78.3%53.9%中位缓解持续时间（mDoR）17.5个月9.2个月中位至缓解时间（mTTR）1.9个月3.7个月双艾方案ORR为对照组4.5倍，起效时间缩短近一倍；mDoR长达17.5个月，为转化治疗创造窗口亚组分析：全人群一致性获益全人群一致性获益，HR0.62（95%CI0.49-0.78）病因亚组HBV相关HCCHR=0.62，获益显著，契合中国乙肝为主流行病学特征HCV相关HCCOS获益趋势明确非病毒性HCC获益稳健，适用性广泛关键亚组肝功能状态Child-PughA级及较好B级（≤7分）均获益不同年龄年轻与老年患者OS改善趋势一致大血管侵犯/肝外转移高肿瘤负荷亚组显著获益AFP水平基线AFP高低，OSHR均<0.70安全性数据：未观察到新的安全性信号未观察到新的安全性信号80.9%≥3级TRAE试验组vs对照组52.4%可接受停药比例可控整体安全性不良反应发生率对比不良反应(任意级别)试验组对照组反应性毛细血管增生症66.8%0%高血压38.2%14.4%蛋白尿29.9%5.5%手足综合征28.9%38.9%乏力21.5%18.6%腹泻19.6%46.0%研究后续治疗与交叉影响对照组36%患者后续交叉至免疫治疗，"双艾"组仍实现显著OS获益——获益证据高度稳健试验组（双艾组）后续靶向治疗

36%后续免疫治疗

17%较低后续免疫治疗比例，提示一线方案已充分利用免疫功能对照组（索拉非尼组）后续靶向治疗

42%后续免疫治疗

36%超过三分之一患者交叉至后续免疫治疗对照组高比例接受后续有效治疗情况下，"双艾"组仍实现显著OS获益，证据稳健敏感性分析进一步确认OS获益可靠性交叉治疗背景下OS获益仍达统计学显著，证据链完整04晚期一线1A类证据I级推荐的优选方案覆盖不同肝功能、病因、年龄亚组的全人群获益共识核心推荐1：一线治疗优选方案卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼是不可切除HCC一线治疗的优选方案（1A类证据，I级推荐）起效与缓解特征起效快缓解率高缓解持续时间长生活质量同步改善核心生存获益无病进展时间显著改善长期生存获益适用人群标准肝功能Child-PughA级或B级≤7分ECOG体力评分0-1分起效快、缓解高、持续长，兼顾生活质量与长期生存适用人群画像：精准筛选获益患者明确适用人群标准是规范化治疗的起点必达标准（硬性准入条件）病理确诊不可切除/转移性HCC经病理或影像学确诊的不可切除或转移性肝细胞癌Child-PughA级或较好B级（≤7分）肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）ECOG0-1分ECOG体力状况评分0-1分既往未接受不可切除HCC全身系统治疗既往未接受过针对不可切除HCC的全身系统治疗尤其适合人群（显著获益优势）HBV相关肝癌中国最常见病因，CARES-310获益显著肿瘤负荷大伴血管侵犯/肝外转移高ORR转化治疗机会需综合评估人群（谨慎使用）Child-PughB级（7分）经验丰富中心慎用食管胃底静脉曲张出血风险提前干预后评估基于CARES-310研究数据|全人群获益证据疗效特点：起效快·缓解率高·缓解持久起效快1.9个月中位至缓解时间较索拉非尼缩短近50%：3.7→1.9个月快速缩瘤为高肿瘤负荷患者争取治疗窗口缓解率高26.8%ORR（RECIST1.1）较索拉非尼提高约4.5倍：5.9%→26.8%高缓解率为后续局部治疗或手术转化创造条件缓解持久17.5个月中位缓解持续时间较索拉非尼延长近一倍：9.2→17.5个月持久缓解反映免疫记忆效应的建立不同病因人群的获益特征80%中国肝癌患者与HBV感染相关占比75%以上CARES-310研究中HBV人群占比不同病因人群的获益特征病因类型OSHR(95%CI)获益特点HBV相关HCC0.62获益显著，亚洲人群数据最成熟HCV相关HCC<0.70获益趋势明确，病例数相对较少非病毒性HCC<0.70获益稳健，体现方案广泛适用性亚组分析一致显示获益方向稳定，无病因交互效应对比一线靶免方案定位分析23.8个月双艾方案

已入医保21.6个月T+A方案

已入医保未公布双达方案

已入医保23.7个月双免方案(O+Y)

暂未覆盖方案特征对比双艾方案PD-1+TKI，HBV相关/大肿瘤优势T+A方案PD-L1+VEGF单抗，肝功能良好人群双达方案PD-1+VEGF类似物，HBV为主双免方案(O+Y)PD-1+CTLA-4，靶向不耐受人群双艾方案核心优势mOS最长23.8个月，超越T+A（21.6个月）与双免（23.7个月）HBV相关肝癌优势中国主要病因人群获益明确，大肿瘤负荷患者疗效突出医保可及已纳入国家医保目录，减轻患者经济负担临床实践决策路径1第一步：评估肝功能与体能状态达标：Child-PughA级或

≤7分

的B级、ECOG0-1分→进入靶免联合评估不达标：肝功能较差或ECOG≥2分→个体化方案讨论→2第二步：评估出血风险与靶向耐受性低风险：无食管胃底静脉曲张出血史、无活动性出血→优选"双艾"方案高风险：出血风险高、靶向不耐受→考虑双免疫方案→3第三步：评估肿瘤特征大血管侵犯、高肿瘤负荷、HBV相关→"双艾"获益数据最成熟追求高ORR以争取转化→"双艾"方案

ORR优势

明显典型病例1：HBV相关晚期HCC一线治疗52岁基本信息男/乙肝20年/Child-PughA5/BCLCC期8.6×7.2cm基线肿瘤负荷门静脉右支癌栓200mg治疗方案卡瑞利珠单抗Q2W+阿帕替尼250mgQD疗效评估时间轴时间节点肿瘤大小门静脉癌栓RECIST评估基线8.6×7.2cm右支癌栓—6周6.3×5.1cm显著退缩PR8个月3.2×2.8cm消失持续PR后续——桥接手术切除后续桥接手术切除典型病例2：联合TACE治疗高肿瘤负荷HCC基线特征58岁男性患者A6Child-PughBBCLC分期10.5cmAFP12600治疗策略2次"双艾"系统治疗联合TACE疗效终点CR6个月ORR28ng/mLAFP无活性残留05全程拓展从晚期挽救到根治希望的跨越联合局部治疗、转化治疗与围手术期新突破共识推荐2：二线治疗策略对于既往接受抗血管治疗或系统化疗后疾病进展或毒性不可耐受的肝细胞癌患者，可以考虑二线使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗（2B类证据，III级推荐）。对于接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗后出现疾病进展的患者......31.9%ORR6.6个月mPFS既往TKI单药进展换用"双艾"方案，利用免疫与抗血管协同增效二线治疗协同增效既往化疗进展"双艾"作为二线选择，ORR31.9%，mPFS约

6.6个月二线治疗"双艾"一线进展区分寡进展与广泛进展，差异化处理差异化处理联合局部治疗：TACE协同"双艾"方案研究设计关键结果CARES-336III期RCTmPFS显著改善；OS获益趋势；2026年NMPA受理CARES-005II期研究联合TACE协同疗效423例入组患者34家参与中心共识推荐要点对于肿瘤负荷大、多发结节的不可切除HCC患者，推荐"双艾"联合TACE系统治疗与局部治疗协同，实现深度缩瘤与长期控制三联方案（TACE+双艾）为中晚期HCC提供全新治疗选择联合局部治疗：HAIC与放疗的协同探索联合HAIC方案TRIPLET研究II期临床研究多通路协同抗肿瘤高浓度局部化疗+靶免联合适用人群门静脉癌栓、广泛肝内转移患者联合放疗方案84.1%ORR（客观缓解率）↑显著疗效北京大学肿瘤医院II期研究（2026,ClinicalCancerResearch）13.8个月中位PFS70.2%2年OS率协同机制放疗诱导免疫原性细胞死亡，与免疫及靶向协同为预后极差的局晚期患者提供全新策略转化治疗：从不可切除到根治性手术26.8%ORR转化治疗：从不可切除到根治性手术持久缓解创造手术窗口期筛选潜在可转化人群初始评估不可切除但肝功能储备良好高肿瘤负荷但无广泛肝外转移强力系统+局部联合缩瘤"双艾"系统治疗联合TACE/HAIC/放疗CARES-310研究ORR26.8%把握最佳手术窗口MDT讨论下果断手术术后继续辅助治疗，降低复发风险围手术期治疗：新辅助与辅助治疗探索MDT多学科协作是围手术期安全管理的核心保障CARES-009III期研究为可切除HCC围手术期应用提供关键循证支撑术前新辅助"双艾"方案缩瘤降期提高R0切除率消除微转移灶诱导抗肿瘤免疫记忆术中衔接关注免疫治疗洗脱期规避手术时机延误风险规避伤口愈合风险术后辅助高危复发人群优先多结节/大血管侵犯/微血管侵犯"三明治"模式系统化全程管理全程安全基石：围手术期安全性管理需MDT多学科密切协作真实世界数据：98万例应用经验汇总98万例累计真实世界应用经验大规模真实世界数据是临床试验证据的有力补充疗效一致与CARES-310研究数据高度吻合人群广泛覆盖不同亚组获益一致安全可控不良事件谱与临床一致，无新增信号证据互补大规模真实世界数据双重保障未来方向：新适应症拓展与国际化进程新适应症拓展联合TACE适应症已获NMPA受理，有望2026年内获批围手术期治疗适应症临床试验持续推进联合放疗适应症获初步证据，未来有望形成正式推荐国际化进程2026.02.02FDA正式受理BLA申请2026.07.23PDUFA目标审评日期首个进入美国市场国产PD-1+HCC方案前沿探索TIM-3+PD-1双免疫方案针对PD-1耐药人群AI辅助个体化剂量优化精准治疗方案定制液体活检动态监测指导治疗决策06安全管理疗效与安全性的最大化平衡多学科协作下的全程不良反应监测与管理双艾方案整体安全性概览不良反应任意级别发生率≥3级发生率反应性毛细血管增生症66.8%3.2%高血压38.2%16.8%蛋白尿29.9%3.8%手足综合征28.9%9.2%不良反应可预期、可管理、可逆，不应对临床使用构成障碍可预期不良反应谱治疗前即可预判，利于提前宣教和监测可管理绝大多数1-2级，对症处理后缓解，极少导致永久停药可逆暂停用药或剂量调整后多数不良反应可完全恢复无新信号最终分析与期中分析一致，长期随访未发现新的安全性信号反应性毛细血管增生症：识别与管理临床特征卡瑞利珠单抗特有的免疫相关皮肤反应用药后2-4周出现，皮肤鲜红色点状物或结节分布于头面部、躯干及四肢，多数无症状分级管理1级散在单个继续治疗，避免摩擦，无需特殊干预2级多发隆起继续治疗，局部保护，防止破溃出血3级破溃出血暂停卡瑞利珠单抗，局部止血，恢复后可继续高血压：监测先行，阶梯干预血压升高常在用药后1-2周出现，规范监测是管理基础监测方案基线血压值记录每日早晚血压初期监测频率每周

2-3次稳定后及随访每两周一次，医护复核分级干预策略1-2级高血压<160/100mmHg→维持原剂量+ACEI/ARB，禁用维拉帕米和地尔硫䓬3级高血压≥160/100mmHg→暂停阿帕替尼，降压至<140/90mmHg后下调剂量高血压危象永久停用阿帕替尼蛋白尿：定期监测，及时干预基线治疗前完成尿常规+24小时尿蛋白定量定期服药后每两周复查尿常规升级若尿蛋白≥2+，补充24h尿蛋白定量检测发生规律时间窗服药后3周左右出现，通常无明显症状性质一般为可逆性，不伴随严重肾功能损伤010203041级尿蛋白+继续原剂量，增加监测频率2级尿蛋白≥2+暂停用药，48-72h复查；恢复至<1级后下调剂量重度≥2g/24h永久停药危急肾病综合征立即永久停药手足综合征与出血管理手足综合征（HFSR）临床特征手掌/脚底发红、肿胀、脱皮、疼痛预防为主含尿素软膏保湿，避免摩擦与高温刺激分级处理1级继续用药+加强护理；2级考虑暂时停药；3级暂停用药，降至最低有效剂量后恢复出血管理类效应与禁忌人群VEGFR抑制剂共性风险；活动性出血、食管胃底静脉曲张出血史者禁用监测要点定期复查血常规、凝血功能、粪便潜血分级处理1-2级对症处理可继续；≥3级立即停药止血；呕血/黑便永久停药，紧急内镜下止血≥3级不良反应均需停药，恢复后调整至最低有效剂量免疫相关不良反应的系统管理免疫相关不良反应虽涉及多系统，但多数可管理免疫性肝炎监测：每周期查肝功能（ALT/AST/胆红素）处置：≥3级转氨酶升高：暂停免疫治疗，启动糖皮质激素免疫性肺炎监测：警惕干咳、胸闷、呼吸困难处置：疑似病例立即行胸部CT，请呼吸科会诊免疫性甲状腺功能异常监测：每2-3周期监测TSH、FT3、FT4处置：甲减：左甲状腺素替代；甲亢：β受体阻滞剂对症免疫性肠炎监测：警惕腹泻次数增多、黏液血便处置：轻度：止泻对症；中重度：激素+暂停免疫治疗免疫性心肌炎监测：密切监测心肌酶+心电图（罕见但致死率高）处置：一旦确诊，大剂量激素冲击，永久停用免疫治疗皮肤毒性监测：除RCCEP外的斑丘疹、瘙痒处置：局部激素软膏，口服抗组胺药，重度暂停免疫治疗剂量优化策略：平衡疗效与耐受性卡瑞利珠单抗用法用量200mg静脉输注Q2W（每2周一次）固定剂量，无需按体重调整阿帕替尼用法用量250mg口服每日一次餐后半小时服用，每日定时250mg/日为联合治疗推荐剂量低于单药标准剂量剂量调整是疗效与安全性的动态平衡特殊人群用药管理个体化评估，分层管理——特殊人群用药需兼顾疗效获益与安全边界特殊人群用药管理要点特殊人群核心管理要点老年患者（≥70岁）密切监测血压与肾功能；阿帕替尼建议250mg隔日起始，逐步调整肝功能Child-PughB级仅限≤7分者慎用；须在有经验中心进行，加强肝功能监测HBV感染者全程抗病毒治疗；定期监测HBV-DNA，警惕HBV再激活食管胃底静脉曲张治疗前评估；中重度者先行内镜下套扎或组织胶注射合并高血压/蛋白尿治疗前基线控制达标；全程密切监测，多学科联合管理