去泛素化酶在胃癌诊治中的作用及转化研究进展总结2026

去泛素化酶在胃癌诊治中的作用及转化研究进展总结2026CancerObservatory,GCO)发布的GLOBOCAN2022数据显示，胃癌约占全球新发恶性肿瘤的4.9%,占癌症相关死亡的6.8%。尽管近年来基因和转录异常外，蛋白稳态失衡及其介导的去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是泛素化修饰的重要癌涉及多通路、多层级分子异常，DUBs可能通过境依赖性双向调节作用，并与耐药风险、预及精准干预等临床转化问题相关。本文围绕上述综述，见图1。蛋白稳态失衡胃癌中的去泛素化酶图中概括了DUBs异常参与胃癌恶性表型重塑及临床转化的主要环节；实线箭头表示主要作用方向，虚线表示相关DUBs、底物及功能模块之间的关联图1胃癌中DUBs异常的机制与临床转化示意图其表达异常或活性失衡可导致底物蛋白持续要在于其位于蛋白稳态调控层面，能够通过本文将相关研究归纳见表1。↑胃癌进展、侵袭增强↑1临床转化证据有限↑1临床转化证据有限1临床转化证据有限↑具免疫增敏和联合治疗潜力↑回顾性队列研究↑临床预后证据有限在胃癌持续增殖与存活信号维持相关研究中，泛素特异性蛋白酶22(USP22)、泛素特异性蛋白酶14(USP14)和泛素特异性蛋白酶39 酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase调节因子1(silentinformationregulator1,SIRT1)相关信号维持胃癌细胞的恶性生物学行为。随后，Lim等[8]又提出USP22可通过SOSRas/Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子1(SOSRas/Racguaninenucleotide只在单一轴线上发挥作用。这两项研究共同说USP14方面，Lee等[9]研究发现IU1抑制USP14后，胃癌细胞活力下降，裂解型半胱天冬酶-3(cleavedcaspase-3)和裂解型多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(cleavedpolyADP-ribosepolymerase,cleavedPARP)升高，提示其在细胞存活维持中具有实质性作用。Li等[10]进一步证明，USP14可通过去泛素化核转运蛋白a2(karyopherinsubunitalpha2,KPNA2)促进c-MYC核转位，从而增强增殖、迁移和侵袭。此外，Lu等[11]证明USP39通过去除RNA结合基序蛋白39(RNAbindingmotifprotein39,RBM39)上的K48连接多聚泛素链稳定RBM39,从而促进胃癌细胞的生长、克隆形成、迁移和侵袭；上述研究提示，相关DUBs2.2侵袭转移、肿瘤干性与表型可塑性在侵袭转移方面，围绕蜗牛家族转录抑制因子(snailfamilytranscriptionalrepressor,Snail)稳定性的研究较具代表性。Qian[12]在79个DUBs的文库筛选中发现，泛素特异性蛋白酶29(ubiquitin-specificprotease29,USP著的候选分子之一；进一步证明USP29可促进Snail与小C端结构域磷酸酶1(smallC-terminaldomainphosphatase1,SCP1)相互作用，使Snail同时发生去磷酸化和去泛素化，从而增强胃癌细胞迁移能力，而等[13]证实泛素特异性蛋白酶13(ubiquitin-specificprotease13,USP13)也可直接结合Snail并抑制其蛋白酶体降解，Snail敲低能够显著削弱USP13诱导的上皮-间质转化(ep化并稳定Snail1,进一步促进胃报道泛素特异性蛋白酶51(ubiquitin-specificprotease51,USP51)/锌指E盒结合同源框蛋白1(zincfingerE-boxbindinghomeobox1,USP10与DEAD-box解旋酶21(DEAD-boxhelicase21,DDX21)谢重编程方面，Huangfu等[18]发现，泛素特异性蛋白酶15 性蛋白酶24(ubiquitin-specificprotease24,USP24)可通过稳定Polo样激酶1(Polo-likekinase1,PLK1)并激活Notch1,促进胃癌蛋白酶体非ATP酶调节亚基7(26Sproteasomenon-ATPaseregulatorysubunit7,PSMD7)通过稳定RAD23同源蛋白B(RAD23homologB,RAD23B)提高着色性干皮病互补基因C(xerodermapigmentosumcomplementationgroupC,XPC)水平，增强顺铂处理后的DNA损伤修复并抑制凋亡；PSMD7沉默后，不仅胃癌细胞增殖等[22]报道泛素特异性蛋白酶7(ubiquitin-specific可通过稳定程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD杆菌可通过DOPEY家族成员1(dopeyfamilymember1,DOPEY1)-USP7/甲状腺激素受体相互作用蛋白12(thyroidhormonereceptor不仅涉及代谢和DNA损伤应答，还与免疫调控、细胞死亡及感染相关致与核苷酸稳态调控参与胃癌进展。Xu等[25]报道，泛素特异性 (ubiquitin-specificprote蛋白1(humanmutThomolog1,MTH1)促进胃癌细胞增殖、存活、迁移和侵袭；Tu等[26]则证明USP29upstreamelement-bindingprotein1,FUBP1)驱动下可稳定Aurora激酶B(aurorakinaseB,AURKB)并促进胃癌生长。上述结果表明，控，进一步延伸到氧化损伤防御、细胞周期维持后一项系统综述和Meta分析进一步提示，USP22高表达与胃癌淋巴结则在482例胃癌队列中被证实与Yes相关蛋白1(Yes-associated除预后评估外，疗效预测价值同样值得关注。USP1分DUBs有望用于识别高耐药风险或更可能从联合治疗中获益的患者亚群[21-23]。总体来看，DUBs的临床价值更可能体现在患者分层及治疗提示若干潜在干预方向。USP14抑制剂IU1可抑制胃癌细胞增殖并诱导凋亡，同时部分逆转5-FU耐药[9];USP7阻断既可降低PD-L1介导的免疫抑制，又可通过SCD降解诱导铁死亡[22-23];USP4相关研究则提示，广谱DUBs抑制剂PR-619能够抑制磷酸酶PRL-3(phosphataseofregeneratingliver-3,PRL-3)/核因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-KB)活性和胃癌细胞生长[29]。上述研究提示，相关证据仍以前临床研究和回顾性分析为主，04、结语和展望性风险不容忽视；3)不同DUBs在不同分子背景和不同治疗阶段下可能从现有证据看，胃癌DUBs研究至少还存在3个层面的空白。1)真正具异性蛋白酶2(ubiquitin-sp