药剂基础及概述 3

第二章液体制剂目录第八节混悬剂第九节乳剂第十节不同给药途径液体制剂第十一节液体制剂的包装与贮存第二章液体制剂学习目标混悬剂的概念、制法、常用稳定剂的种类与应用；乳剂的概念、分类、常用的乳化剂种类及乳剂的不稳定性。掌握混悬剂的不稳定性；乳剂的形成理论、制备方法；混悬剂和乳剂的临床使用方法。熟悉合剂、含漱剂、滴牙剂、滴鼻剂、滴耳剂、搽剂、涂剂、洗剂与冲洗剂、灌肠剂的概念；液体制剂的包装与贮存。了解第二章液体制剂第八节混悬剂第二章液体制剂难溶性固体药物以微粒状态分散在液体中形成的非均相液体药剂。多用水作分散介质，也可用植物油作分散介质。第八节混悬剂一、概述难溶性固体药物0.5µm～10µm液体混悬剂的适用范围第八节混悬剂一、概述1234用药剂量超过溶解度难溶性药物延长药效两种溶液混合时药物溶解度降低或产生难溶性化合物毒剧药、剂量小药物不宜制成混悬液！！！混悬剂标签上应注明“用前摇匀”。混悬剂的质量要求◆符合一般液体制剂质量要求◆微粒大小均匀◆沉降缓慢且不结块，轻摇后能迅速分散◆具有适宜黏度◆外用混悬剂应易于涂布第八节混悬剂一、概述热力学不稳定——微粒分散度大，具有较高的表面自由能，易聚集动力学不稳定——微粒和分散介质的密度差，重力作用下，易沉降第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性

沉降

聚集(一)润湿第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性混悬微粒表面能否被分散介质润湿，与稳定性有关。微粒易润湿，易制成均匀分散、稳定的混悬剂；微粒难润湿，会漂浮在液面或下沉，不易均匀分散，稳定性差。（二）混悬微粒的电荷与水化第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性◆混悬微粒荷电，具双电层结构与ζ电位（主），微粒间产生排斥。◆微粒荷电，水分子形成水化膜，阻止微粒相互聚结（疏水性药物弱）◆向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝。（三）混悬微粒的沉降第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性增加稳定性的方法：◆减小微粒半径——研磨、粉碎◆增加分散介质黏度，减小密度差——加入助悬剂(四)絮凝与反絮凝第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性加入适量电解质ζ电位降低到一定程度絮凝反絮凝加入电解质升高ζ电位20～25mV特点：沉降速度快、体积大，不结块，振摇后能迅速恢复均匀混悬状态。(五)晶型的转变与结晶增长现象第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性混悬剂放置小微粒微粒沉降速度大微粒减少增多加快

制备混悬剂时，不仅要考虑微粒大小，还应考虑粒子大小的一致性。也可加入抑晶剂。(六)分散相的浓度和温度第八节混悬剂二、混悬剂的稳定性●同一分散介质中，分散相浓度增加，稳定性降低。●温度可影响药物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度等。●冷冻可破坏混悬剂网状结构。第八节混悬剂三、混悬剂的稳定剂●混悬剂为不稳定体系，为增加其物理稳定性，在制备时常加人使混悬剂稳定的附加剂，称为稳定剂。稳定剂◆润湿剂◆助悬剂◆絮凝剂和反絮凝剂第八节混悬剂三、混悬剂的稳定剂(一)润湿剂◆疏水性药物不易被水润湿，且微粒表面吸附空气，不易制备，加入润湿剂，可增加其亲水性。◆常用润湿剂：HLB值7～9之间表面活性剂：聚山梨酯类、泊洛沙姆外用：肥皂、月桂醇硫酸钠甘油、乙醇：润湿效果不强第八节混悬剂三、混悬剂的稳定剂(二)助悬剂甘油（外用）糖浆（内服，矫味）高分子天然高分子：阿拉伯胶、西黄蓍胶（加防腐剂）合成高分子：纤维素类、聚维酮（性质稳定，须注意配伍）触变胶硅酸类低分子硅皂土单硬脂酸铝溶解于植物油中第八节混悬剂三、混悬剂的稳定剂(三)絮凝剂和反絮凝剂◆同种电解质，因用量不同，可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂。◆根据用药目的、混悬剂的质量及絮凝剂与反絮凝剂的作用特点来选择。要求微粒细、分散好的混悬剂，需要使用反絮凝剂。大多数需要储存放置的混悬剂宜选用絮凝剂，其沉降体系疏松，易于分散。◆注意絮凝剂、反絮凝剂和助悬剂之间是否有配伍禁忌。◆常用种类：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及氯化物第八节混悬剂四、混悬剂的制备d=0.5µm～10µm分散法凝聚法

制备混悬剂时应考虑尽可能使混悬剂微粒分散均匀，降低微粒的沉降速度，使混悬剂稳定。其制备方法有分散法和凝聚法。第八节混悬剂四、混悬剂的制备(一)分散法分散介质用润湿剂研固体药物微粒后加液研磨（1:0.4～0.6）先干研亲水性固体疏水性固体◆将药物粉碎成微粒，直接分散在液体分散介质中制成混悬剂。◆质重、硬度大的药物：水飞法第八节混悬剂四、混悬剂的制备(二)凝聚法物理凝聚改变溶解度化学凝聚化学反应混悬颗粒大小的药物分子状态的药物

通过化学或物理的方法使分子或离子分散状态的药物溶液凝聚成不溶性的药物微粒制成混悬剂的方法。第八节混悬剂五、混悬剂的质量评价1．微粒大小混悬剂微粒大小及其分布◆质量和稳定性测定方法：显微镜法库尔特计数法浊度法光散射法◆药效和生物利用度第八节混悬剂五、混悬剂的质量评价2．沉降体积比沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。V0VF值在1～0之间，F值愈大，表明混悬剂就愈稳定。口服混悬剂(包括干混悬剂)沉降体积比应不低于O.90。第八节混悬剂五、混悬剂的质量评价3．絮凝度絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用以评价絮凝剂的效果，预测混悬剂的稳定性。

β表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，β值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。H∞H去除絮凝剂第八节混悬剂五、混悬剂的质量评价4．重新分散试验优良的混悬剂经储存后再经振摇，沉降物应能很快重新分散，如此才能保证服用时混悬剂的均匀性和药物剂量的准确性。5．流变学测定采用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，根据流动曲线的形态确定混悬液的流动类型，用以评价混悬液的流变学性质。6.ζ电-电位测定第八节混悬剂六、典型处方与制备工艺分析

【制备】将磺胺嘧啶混悬于200ml纯化水中，将氢氧化钠加适量纯化水溶解后缓缓加入到磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶与氢氧化钠反应生成磺胺嘧啶钠溶解；将枸橼酸与枸橼酸钠加适量纯化水溶解，过滤，缓缓加入到磺胺嘧啶钠溶液中，不断搅拌，析出磺胺嘧啶；最后加入单糖浆和羟苯乙酯乙醇溶液，加纯化水至全量，搅匀，即得。磺胺嘧啶混悬液处方磺胺嘧啶100g氢氧化钠16g枸橼酸钠50g枸橼酸29g单糖浆400ml4％羟苯乙酯乙醇溶液10m1

纯化水适量加至1000ml第八节混悬剂【解析】枸橼酸钠与枸橼酸组成缓冲液，调节混悬液的pH；单糖浆为矫味剂，并起助悬作用；羟苯乙酯为防腐剂，应在搅拌下缓慢加入，避免因溶剂变化析出结晶。四、典型处方与分析第九节乳剂第二章液体制剂第九节乳剂乳剂系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以细小液滴的形式分散在另一种液体中形成的非均相液体制剂，可供内服或外用。一、概述非均相液体体系分散形成一种液体另一种互不相溶液体微小液滴第九节乳剂(一)乳剂的组成一、概述分散相、内相、非连续相分散介质、外相、连续相乳化剂水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂第九节乳剂(二)乳剂的分类一、概述油水水/油W/O水油油/水O/W“/”读作包，从后往前读：水包油型单乳复乳1.按分散系统的组成分类水/油/水油/水/油W/O/WO/W/O第九节乳剂(二)乳剂的分类一、概述乳剂类型的鉴别鉴别方法

O/W型乳剂W/O型乳剂外观通常为乳白色接近油的颜色稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性染料外相染色内相染色油溶性染料内相染色外相染色第九节乳剂(二)乳剂的分类一、概述2.按乳滴大小分类◆普通乳:液滴直径大小在1～100um之间，呈乳白色不透明液体。属于热力学不稳定系统。◆亚微乳:液滴直径在0.1～1.0um之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性不如纳米乳，可热压灭菌，但灭菌时间太长或重复灭菌，也会分层，属于热力学不稳定系统。

◆纳米乳:液滴直径在10～100nm之间，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，属于热力学稳定体系，应热压灭菌或离心液不会分层。第九节乳剂（三）乳剂特点一、概述◆

液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；◆油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便；◆O/W型乳剂—可掩盖不良味道；◆外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；◆静脉注射乳剂ー体内分布快、有靶向性。第九节乳剂二、乳剂的形成理论加入适应的乳化剂适宜的相比分散过程降低两相的界面张力形成牢固的乳化膜稳定过程第九节乳剂二、乳剂的形成理论（一）降低表面张力油水两相混合时：两液界面自由能增大,易出现合并分层，必须加入乳化剂降低表面张力（二）形成牢固的乳化膜乳化膜降低油、水间的界面张力和表面自由能，并可阻止乳滴合并（三）乳化剂对乳剂的类型的影响乳剂类型主要由乳化剂的性质和乳化剂的HLB值决定（四）相比对乳剂的影响分散相浓度一般10~50%；分散相浓度＞50%，易转相，不稳定第九节乳剂三、乳化剂(一)乳化剂的种类优良的乳化剂

强乳化能力

稳定界面膜

增加乳剂粘度

稳定、无毒、无刺激第九节乳剂三、乳化剂(一)乳化剂的种类1.天然乳化剂乳化能力强，亲水性强，多为O/W型；可作增稠剂；易受微生物的污染，需临时配制或添加适当的防腐剂。常用品种：阿拉伯胶西黄蓍胶明胶卵磷脂通常混合使用静脉用第九节乳剂三、乳化剂(一)乳化剂的种类2．合成乳化剂◆

阴离子型表面活性剂：一价碱金属皂(O／W型)，二价金属皂(W／O型)，有机胺皂(O／W型)，十六烷基硫酸钠和十二烷基硫酸钠◆

阳离子型表面活性剂：毒性大，具有抗菌活性◆

非离子型表面活性剂：聚山梨酯类(即吐温类，O／W型)和脂肪酸山梨坦类(即司盘类，W／O型)。3．固体粉末乳化剂◆

O／W型：硅藻土、氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、白陶土◆

W／O型：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁第九节乳剂三、乳化剂(二)乳化剂的选择1.乳剂的类型2.乳剂给药途径◆口服：天然乳化剂或某些亲水性非离子型表面活性剂◆外用：无刺激性乳化剂，长期应用无毒性◆注射：磷脂、泊洛沙姆

3.乳化剂性能4.混合乳化剂◆将乳化剂混合使用可改变HLB值，增大乳化剂的适用范围。第九节乳剂四、乳剂的稳定性(一)乳化剂的不稳定现象1.转相

现象：乳剂由O/W变为W/O，或W/O变为O/W

原因：-相比的影响

-乳化剂的性质改变

-添加反类型的乳化剂

第九节乳剂四、乳剂的稳定性(一)乳化剂的不稳定现象2.分层

现象：分散相会逐渐上浮或下沉

原因：分散相与连续相之间的密度差

特点：-可逆，经振摇后恢复-上浮或下沉的速度符合Stokes定律-分层后易引起絮凝和破坏

措施：增加连续相的粘度

第九节乳剂四、乳剂的稳定性(一)乳化剂的不稳定现象3.絮凝

现象：分散相液滴发生可逆的聚集成团，形成疏松聚集体

原因：电解质和离子型乳化剂中和液滴表面电荷，ζ电位降低

特点：-可逆-液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性-加速分层速度，暗示着稳定性降低

措施：调整ζ电位

第九节乳剂四、乳剂的稳定性(一)乳化剂的不稳定现象4.破裂

现象：分散相液滴合并，进而分成油水两相

原因：-过冷、过热；添加相反类型的乳化剂；添加电解质；离心力；添加油水两相都能溶解的溶剂；微生物的作用

特点：-不可逆-水化膜已破坏第九节乳剂四、乳剂的稳定性(一)乳化剂的不稳定现象5.酸败

现象：油或乳化剂发生变质

原因：外界因素(光、热、空气等)及微生物的作用

特点：-不可逆

措施：-添加抗氧剂或防腐剂O2第九节乳剂四、乳剂的稳定性(二)影响乳剂稳定性的因素1．乳化剂的性质与用量

一般用量为制备乳剂量的0.5％～10％。2．粘度和温度

乳化最适宜的乳化温度为50～70℃。储存温度以室温为佳。3．分散相的浓度与乳滴大小

一般分散相浓度在50％左右，乳滴越小，乳剂越稳定，在制备乳剂时应尽可能保持乳滴大小均匀。4.乳化时间

乳化时间需要根据经验来确定。第九节乳剂五、乳剂的制备(一)干胶法油胶沿同一方向研磨初乳乳剂加水稀释研匀一次性加入比例量的水

关键：制备初乳，器具干燥

制备初乳时油水胶比例：

乳化剂：-阿拉伯胶-阿拉伯胶+西黄蓍胶植物油为4：2：1挥发油为2：2：1液状石蜡为3：2：1第九节乳剂五、乳剂的制备(二)湿胶法水胶沿同一方向研磨初乳乳剂加水稀释研匀分次加入油

特点：-初乳油水胶比例与干胶法相同-适于制备树脂类药物的乳剂-没有干胶法易于形成乳剂第九节乳剂五、乳剂的制备（三）两相交替加入法

向乳化剂中少量多次交替加入水或油

乳化剂：天然胶类、固体微粒乳化剂（四）新生皂法植物油碱液搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等

新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）第九节乳剂五、乳剂的制备（五）机械法

乳化设备：

胶体磨、乳匀、真空乳化、超声波乳化装置水相乳化剂油相混合乳化乳剂第九节乳剂五、乳剂的制备(六)乳剂中添加药物的方法

亲油性药物——溶解于油相；

亲水性药物——溶解于水相；

药物既不溶于油相也不溶于水相——用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。相似相溶原理第九节乳剂六、乳剂的质量评价(一)乳剂粒径大小的测定◆显微镜测定法、库尔特计数器测定法、激光散射光谱(PCS)法及透射电镜(TEM)法(二)分层现象观察◆采用离心法加速其分层。4000rpm离心15min，如不分层可认为乳剂质量稳定。(三)乳滴合并速度测定第九节乳剂五、典型处方与分析鱼肝油乳处方鱼肝油368ml西黄蓍胶9g聚山梨酯8012.5g甘油19g苯甲酸1.5g糖精钠O.3g杏仁油香精

2.8g香蕉油香精

0.9g纯化水共制1000ml第九节乳剂【解析】处方中鱼肝油为主药，聚山梨酯80为乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。四、典型处方与分析

【制备】将糖精溶解于纯化水中，加甘油混合，加入到粗乳机内，搅拌5分钟，用少量鱼肝油将苯甲酸、西黄蓍胶润匀后加入到粗乳机内，搅拌5分钟，加入聚山梨酯80，搅拌20分钟，缓慢均匀地加入鱼肝油，搅拌80分钟，加入香蕉油香精、杏仁油香精，搅拌10分钟后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地加入到胶体磨中，重复研磨2～3次，得细腻的乳液，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。第十节不同给药途径液体制剂第二章液体制剂第十节不同给药途径液体制剂一、合剂合剂系指主要以水为分散介质，含两种或两种以上药物的内服液体药剂(滴剂除外)。单剂量包装的合剂也称口服液。含漱剂是指清洁咽喉、口腔用的液体制剂。多为水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。含漱剂常加适量着色剂，表示外用漱口不可咽下。含漱剂的pH要求微碱性。二、含漱剂第十节不同给药途径液体制剂三、滴牙剂

滴牙剂系指用于局部牙孔的液体制剂。药物浓度较大，刺激性和毒性较大，使用时不能接触粘膜。滴牙剂一般不发给患者，由医护人员施与患者。滴鼻剂系指由药物与适宜辅料制成的澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴人鼻腔用的鼻用液体制剂。

滴鼻剂pH应为5.5～7.5，有一定的缓冲力；与鼻粘液呈等渗或略高渗；装量不超过1Oml。配制滴鼻剂所用的用具，必须经过灭菌，必要时可加入适当抑菌剂。四、滴鼻剂第十节不同给药途径液体制剂五、滴耳剂滴耳剂系指药物与适宜辅料制成的水溶液，或由甘油或其他适宜溶剂和分散介质制成的澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入外耳道用的液体制剂。pH最好呈弱酸性。六、搽剂搽剂系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳状液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制剂。

标签上注明“不可口服”，一般不用于破损的皮肤。第十节不同给药途径液体制剂七、涂剂涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临用前用消毒纱布或棉球等蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部粘膜的液体制剂。

多为消毒、消炎药物的甘油溶液，标签上应注明“不可口服”。第十节不同给药途径液体制剂八、洗剂与冲洗剂洗剂系指含药物的溶液、乳状液、混悬液，供清