药剂基础及概述 8

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第五节小容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标小容量注射剂的组成、常用附加剂的选用、安瓿的种类和质量要求。小容量注射剂的生产流程。掌握小容量注射剂的质量检查方法。熟悉容器的基本要求与处理方法。了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第五节小容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂小容量注射剂指装量小于50ML的注射剂，其生产工艺流程包括：原辅料药与容器的前处理、称量、配置、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。第五节小容量注射剂一、注射剂的工艺流程第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿塑料瓶塑料袋预装式注射器西林瓶第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理（一）注射剂的容器安瓿（ampuls）

安瓿瓶包括粉末安瓿和曲颈安瓿。颜色有琥珀色和无色透明两种，无色透明的安瓿瓶利于药液的澄明度检测，琥珀色的安瓿瓶可滤除紫外线。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿，但需注意含能与铁离子作用的药物则不能使用棕色安瓿。

安瓿规格1ml2ml5ml10ml20ml安瓿规格第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.西林瓶

包括管制瓶和模制瓶两种。常见容积为10ml和20ml。主要用于分装注射用无菌粉末。

3.聚丙烯容器

不易破碎；生产方法简单，对药物稳定性影响小；易操作、安全性强等。（一）注射剂的容器第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理1.安瓿剂的质量检查为了保证注射剂的质量，安瓿必须按《中国药典》要求进行一系列的检查。物理检查内容主要包括:安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等；化学检查内容主要有容器的耐酸、碱性和中性检查等。

装药试验主要是检查安瓿与药液的相容性，证明无影响方能使用。（二）安瓿瓶的处理杂质、微生物玻璃屑塑料粒橡胶屑微生物微生物纤维第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理（二）安瓿瓶的处理2.安瓿剂的洗涤第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤安瓿瓶除去包装后经过洗涤后使用，洗涤用水应是新配置的注射用水。常用的洗涤方法有：

■加压汽水喷射洗涤法

■超声波洗涤法

■甩水洗涤法（二）安瓿瓶的处理第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤

□加压汽水喷射洗涤法：由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。

利用已经滤过的纯化水和已滤过的压缩空气由针头喷入安瓿瓶内交替喷射洗涤，其中最后一次应用经过微孔滤膜精滤的注射用水，冲洗顺序为：气—水—气—水—气。（二）安瓿瓶的处理第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤

□超声波洗涤法：此方法为GMP生产要求的最佳方法。其在超声波发生器作用下，使浸没在清洗液中的安瓿瓶与液体的接触面处于剧烈的超声震动状态时将安瓿内外表面的污垢冲击，将安瓿清洗干净。具有清洁度高、清洗速度快的特点。（二）安瓿瓶的处理超声波洗涤机第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理2.安瓿剂的洗涤

□甩水洗涤法：将安瓿瓶经喷淋灌水机灌满滤净的纯化水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次。其缺点为洗涤质量不高。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。（二）安瓿瓶的处理安瓿甩水机第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理3.干燥和灭菌

安瓿需通过干燥灭菌达到杀灭细菌和热原的目的。设备：烘箱和隧道式烘箱。安瓿洗涤后，一般置于120～140℃烘箱内干燥。需无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌一个半小时。（二）安瓿瓶的处理第五节小容量注射剂二、注射剂的容器与处理3.干燥和灭菌

（二）安瓿瓶的处理隧道加热分预热段、中间段及降温段三段。□预热段内安瓿由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发。□中间段为高温干燥灭菌区，温度达300~450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭。□降温段是由高温降至100℃左右，而后安瓿离开隧道。□在隧道顶部设有强制抽风系统，以便及时将湿热气排出；隧道上方的罩壳上部应保持5～20Pa的负压，以保证远红外发生器的燃烧稳定。注意控制安瓿经过隧道的速度。

第五节小容量注射剂三、注射剂的配制(一)原材料的准备供注射剂生产所用原料必须达到注射用规格，符合《中国药典》及国家有关对注射剂原料质量标准的要求。辅料也应符合《中国药典》或国家其他有关质量标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。

符合“注射用”规格检验合格第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

(二)配制用具的选择与处理

配置药物溶液的容器称为配液罐，常带有搅拌器和夹层，以便药液的加热或冷却，顶部一般装有喷淋装置便于配液罐的清洗。配制用具的材料有：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配液罐又分为浓配罐和稀配罐。配置浓的盐溶液时不宜选用不锈钢容器，需加热的药液时不宜选用塑料容器。

配制用具在使用前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。

配制油性注射液时，其器具必须干燥，注射用油在应用前需经150～160℃、1～2小时灭菌，冷却后使用。

第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

(二)配制用具的选择与处理

储液罐钛棒过滤器微孔滤膜过滤器浓配罐稀配罐第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

（三）配制方法

分为浓配法和稀配法两种。

●浓配法是指将全部药物加人于部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。对于易产生可见异物问题的原料可用此种方法，以滤除溶解度小的杂质。原料浓溶液注射液部分注射用水滤过稀释剩余注射用水（除去杂质！）第五节小容量注射剂三、注射剂的配制（三）配制方法

●稀配法是指将全部药物加入于全部溶剂中，一次配成所需浓度，再过滤后灌装。通常用于优质原料。原料所需浓度注射液全部注射用水

过滤（除去杂质）第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

（四）注意事项

配制注射液时应在洁净的环境中进行，所用器具及原料附加剂尽可能无菌，以减少污染；

配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染；

化学不稳定的药物应注意调配顺序，必要时要控制操作温度或避光操作；

对于不易滤清的药液可加活性炭进行处理。使用活性炭时还应注意其对药物(如生物碱盐等)的吸附作用，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。因此，活性炭最好用酸碱处理并活化后使用。第五节小容量注射剂三、注射剂的配制

（四）注意事项配制过程中，对不易滤清的药液可加0.1%~0.3%“注射用”活性炭处理，主要用于吸附杂质或热原，提高药液的澄明度。第五节小容量注射剂三、注射剂的配制（四）注意事项

配制注射液时应在洁净的环境中进行，所用器具及原料附加剂尽可能无菌，以减少污染；

配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染；

化学不稳定的药物应注意调配顺序，必要时要控制操作温度或避光操作；

对于不易滤清的药液可加活性炭进行处理。使用活性炭时还应注意其对药物(如生物碱盐等)的吸附作用，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。因此，活性炭最好用酸碱处理并活化后使用。第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过浓配或稀配完成后，药液要经过过滤处理过滤后的药液，必须经澄明度检查合格，方可灌装滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤器的滤过性能不同，故应根据具体情况合理选择，才能达到最佳效果。注射剂生产中常用的滤器有垂熔玻璃滤器微孔滤膜滤器钛滤器砂滤棒第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过1.垂熔玻璃滤器

用于注射剂的精滤或膜滤前的预滤用。根据形状分为垂熔玻璃漏斗、滤球及滤棒三种，按孔径分为1-6号。该滤器特点是性质稳定，除强酸与氢氟酸外，一般不受药液影响，不改变药液的pH；过滤时不掉渣，吸附性低；滤器可热压灭菌和用于加压过滤；但价格贵，质脆易破碎，滤后处理也较麻烦。第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过2.砂滤棒

又名砂芯过滤器，棒身具有许多细微孔，是过滤器发挥过滤作用的主体部份，通过砂滤棒的过滤达到提高滤液体和水的澄明度。3.钛滤器主要特点有耐高温；化学稳定性好，能耐酸碱；精度高，机械强度大；分离效率高；易再生等。第五节小容量注射剂四、注射剂的滤过

4.微孔滤膜过滤器一种高分子滤膜材料，过滤机制主要是物理过筛作用。

其优点是：

□过滤速度快；

□吸附作用小；

□孔隙率高；

□不影响药物含量、不滞留药液。缺点是：

□耐酸耐碱能力差。第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封滤液经过检查合格后进行灌装和封口，即灌封。是注射剂生产中关键的操作。灌注药液均由下列动作协调进行：安瓿传送至轨道，灌注针头下降，药液灌装并充气、封口、再由轨道送出产品。A级层流罩下的无菌灌装线第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封前充氮气药液灌装后充氮气灌装第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封灌装药液时应注意:

□剂量准确。按2015版《中国药典》通则要求适当增加药液装量，以保证注射用量不少于标示量。

□药液不沾瓶。为防止灌注器针头“挂水”，活塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调节灌装速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶。

□通惰性气体时既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。易氧化药物灌装时应采用空安瓿先充惰性气体，灌装药液后再充一次效果较好。封口目前主要采用拉封方法进行熔封安瓿封口要求严密，颈端圆整光滑，无尖头、焦头和鼓泡尖头合格品泡头焦头封口第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封灌封室是应为局部单向流的洁净室灌封操作：安瓿传送至轨道，灌注针头上升药液灌装并充气封口再由轨道送出产品注：灌液部分装有自动止灌装置第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封封口时拉丝加热封口前预加热第五节小容量注射剂五、注射剂的灌封安瓿洗烘灌封联动机组

1.水加热器；2.超声波换能器；3.喷淋水；4.冲水、气喷嘴；5.转鼓；6.预热器；7、10.风机；8.高温灭菌区；9.高效过滤器；11.冷却区；12.不等距螺杆分离；13.洁净层流罩；14.充气灌药工位；15.拉丝封口工位；16.成品出口除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在灌封后必须尽快进行灭菌，保证产品的无菌。目前主药采用湿热灭菌法。灭菌条件为121℃、15min。灭菌效果F0大于8进行验证。

1～5ml安瓿采用流通蒸汽灭菌法100℃、30min

对热不稳定的药物可以适当缩短灭菌时间

以油为溶剂的注射剂，通常用干热灭菌第五节小容量注射剂六、注射剂的灭菌与检漏（一）灭菌灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查，以保证用药安全。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏,污损包装，应检查剔除。第五节小容量注射剂六、注射剂的灭菌与检漏（二）检漏毛气孔微小裂缝第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查制备的注射剂必须经过质量检查，每种注射剂均有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。除此之外，尚需符合《中国药典》现行版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查、热原、不容性微粒检查等。第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查可见异物：存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。要求：前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品1.可见异物检查第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法光散射法在生产、使用上较为常用灯检法不适用的品种第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查方法：光散射法粒子对光的散射现象深色透明容器包装/液体色泽较深的品种乳状液型混悬型第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法

灯检法应在暗室中进行，操作人员视力符合要求

供试品置遮光板边缘处，在明视距离方法第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法

手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器，使药液中可能存在的可见异物悬浮方法第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法

分别在黑色和白色背景下目视检查，重复观察，总检查时限为20秒方法第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查1.可见异物检查灯检法结果判断供试品中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物无法计数的微粒群或摇不散的沉淀在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。详细判断标准参见现行版《中国药典》第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查2.热原检查家兔法家兔法为各国药典法定的热原检查方法静脉注入家兔体内观察家兔体温升高情况第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查2.热原检查细菌内毒素检查法（鲎试验法）利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查2.热原检查细菌内毒素检查法（鲎试验法）第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查白色物：微孔滤膜①直接接种法②薄膜过滤法液体：供试液第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查①直接接种法

供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现混浊或沉淀培养基浑浊培养基澄清有菌无菌第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查②薄膜过滤法

取规定量供试品经薄膜过滤器过滤后，取出滤膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性对照试验。液体：供试液白色物：微孔滤膜阳性对照阴性对照供试品第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查3.无菌检查②薄膜过滤法阳性对照阴性对照供试品可过滤较大量的样品检测灵敏度高结果较“直接接种法”可靠不易出现“假阴性”结果第五节小容量注射剂七、小容量注射剂的质量检查其他检查装量装量差异渗透压摩尔浓度不溶性微粒第五节小容量注射剂八、注射剂的印字、包装和贮存经过检查合格的注射剂，应按照2015年版《中国药典》规定在安瓿瓶上印字和贴标签。包装盒内应放入说明书，盒外应贴上标签。完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批号等。

目前通常使用印字、装盒、贴标签以及包装一体的印字包装机。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。第五节小容量注射剂九、典型处方与制剂工艺分析维生素C注射液处方维生素C104g碳酸氢钠49.0g依地酸二钠0.05g亚硫酸氢钠2.0g注射用水加至1000ml

【制备】在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通CO2至饱和，加维生素C溶解后、分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解,加入预先配制好的