药剂基础及概述 19

第四章灭菌制剂与无菌制剂目录第六节大容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂学习目标大容量注射剂的种类、质量要求；大容量注射剂的生产工艺流程。掌握输液生产、使用过程中，容易出现的问题及解决方法。熟悉输液的类型。了解第四章灭菌制剂与无菌制剂第六节大容量注射剂第四章灭菌制剂与无菌制剂大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）又称输液（injusions），系指由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上）注射液。第六节大容量注射剂一、概述普通输液生物制品50ml100ml

≥100ml≥50ml（一）定义第六节大容量注射剂一、概述通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂使用时通过输液器调整滴速持续而稳定地进入静脉以补充体液、电解质或提供营养物质（一）定义第六节大容量注射剂一、概述（二）分类电解质输液

补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等营养输液

营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等，适用于不易口服吸收营养的患者。第六节大容量注射剂一、概述（二）分类血浆代用输液

主要是胶体输液，用于调节体内渗透压，有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等含药输液

含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液第六节大容量注射剂一、概述（三）质量要求与注射剂基本上是一致含量、色泽应符合要求外应特别注意无菌、无热原及可见异物这三项指标不得添加抑菌剂第六节大容量注射剂一、概述（三）质量要求与注射剂基本上是一致pH值应接近人体血液的pH值第六节大容量注射剂一、概述（三）质量要求与注射剂基本上是一致渗透压不能引起血象的任何异常变化，可为等渗或偏高渗溶血红细胞皱缩正常此外有些输液要求不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，不损害肝、肾等。第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（一）工艺流程1.玻璃瓶输液剂第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（一）工艺流程2.塑料瓶输液剂3.软袋输液剂第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理1．输液瓶

输液瓶内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间易污染长菌输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定，质量应符合国家标准。第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理1．输液瓶

外洗刷洗碱水冲经滤过的纯化水冲洗内外壁经过滤的注射用水冲洗内壁备用第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理1．输液瓶

超声波洗瓶机洗瓶工艺：理瓶—输瓶—进瓶—超声波粗洗—冲循环水、冲纯化水、冲注射用水精洗第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理2．塑料容器

输液剂所用的塑料容器有半硬性塑料瓶与软塑料袋两种，塑料容器最早用聚氯乙烯(PVC)制成，以后采用聚丙烯（PP）、聚乙烯(PE)、聚酯(PET)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等，这些聚合物无毒，但应注意其中的增塑剂、稳定剂与润滑剂等与药物的相容性的问题第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理2．塑料容器

把塑料颗粒挤料塑化成坯，然后直接通入洁净压缩空气吹制成瓶工艺：原料→注塑台料斗→注塑螺杆内经加热并熔融→注入注塑模具（瓶坯模）内→冷却后脱模形成瓶坯→预备吹塑→到吹瓶工位进行高压空气吹塑及定型→洗瓶塑料瓶——挤吹制瓶软袋：预制洁净膜在机器内自动完成开膜、印字、打印批号、制袋等操作过程，直接采用无菌材料压制的塑料袋可不洗涤。第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理2．塑料容器

软袋第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理3．橡胶塞

输液用橡胶塞应无毒性、无溶血作用，富于弹性及柔软性针头刺入和拔出后立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落具耐溶性、高度的化学稳定性可耐受高温灭菌、药物或附加剂的作用，不致增加药液中的杂质橡胶塞穿刺第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（二）大容量注射剂包装容器的质量要求与处理3．橡胶塞

天然橡胶塞已停止使用，目前使用的有丁基橡胶塞、涂膜（聚四氟乙烯）胶塞等清洗工艺：碱洗—酸洗—纯化水煮沸—注射用水洗净第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（三）原辅料的质量要求大容量注射液所用原辅料必须选用优质注射用规格的原辅料。

（四）大容量注射液的配液大容量注射液的配液方法一般有浓配法和稀配法，常用浓配法。

第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（五）大容量注射液的滤过生产时常用加压滤过装置。一般先粗滤，然后再精滤。

（六）大容量注射液的灌封灌注药液、放（或不放）隔离薄膜和橡胶塞、轧压铝盖。灌封区域的洁净度必须达到C级背景下的局部A级。

第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备玻璃瓶大输液生产线

洗瓶机灌装机轧盖机由药液灌注、塞橡胶塞和轧铝盖三步组成使用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成整个灌封过程，实现联动化机械化生产，提高工作效率和产品质量（六）大容量注射液的灌封第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备

制瓶机洗瓶机灌装机封口机能自动完成PP瓶的吹瓶、洗瓶、灌装、封口全部生产过程（六）大容量注射液的灌封塑料瓶大输液洗、灌、封联动机第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备能自动完成开膜、印字、打印批号、制袋、灌装、自动上盖、焊接封口、排列出袋等工序再配上软袋传送、灭菌、检漏、灯检等辅助设备，能完成整个软袋大输液的生产（六）大容量注射液的灌封非PVC软袋大输液灌封联动线第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备（七）大容量注射液的灭菌输液灌封后应立即灭菌，从配液到灭菌，以不超过4小时为宜。一般应采用热压灭菌。玻璃瓶装输液的灭菌条件为115℃、30分钟。塑料袋输液的灭菌条件为109℃、45分钟或111℃、30分钟。

工艺操作注意事项：灌封是制备大容量注射剂的重要环节，必须按照操作规程连续完成灌封完成后，应进行检查，对于轧口不紧松动的大容量注射剂，应剔出处理，以免灭菌时冒塞或贮存时变质及时灭菌：从配制药液至灭菌在4h内完成逐渐升温：预热20～30min，骤然升温能引起输液瓶爆炸第六节大容量注射剂二、大容量注射剂的制备1．细菌内毒素或热原检查2．不溶性微粒检查第六节大容量注射剂三、大容量注射剂的质量检查（一）可见异物与不溶性微粒1．微粒的危害大量可见与不可见微粒可造成局部循环障碍、血管栓塞、组织缺氧而产生水肿和静脉炎、引起肉芽肿等。此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（一）可见异物与不溶性微粒1．微粒的危害大量可见与不可见微粒可造成局部循环障碍、血管栓塞、组织缺氧而产生水肿和静脉炎、引起肉芽肿等。此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法

第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法杂质含量较多影响大容量注射剂的澄明度影响药液的稳定性严格控制原辅料的质量第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法原辅料（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法小白点主要是钙、镁、铁、硅酸盐等物质橡胶塞输液容器第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法大容量注射剂容器与附件（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法车间洁净度差、容器及附件洗涤不净过滤与灌封操作不合要求增加澄明度的不合格率第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法生产工艺及操作（一）可见异物与不溶性微粒2．微粒的来源及解决方法医院输液操作以及静脉滴注装置终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法（二）热原反应与细菌污染终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法染菌霉团、云雾状、浑浊、产气使用脓毒症败血症内毒素中毒甚至死亡

染菌的主要原因有生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严（松动、漏气）等。

解决方法是减少制备过程中的污染，严格灭菌、严密包装。（二）热原反应与细菌污染终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂四、大容量注射剂主要存在的问题及解决方法热原污染主要来源于使用过程使用全套一次性的输液器终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂五、典型处方与制备工艺分析5%葡萄糖注射液处方葡萄糖50g1％盐酸适量注射用水加至1000ml

【制备】（1）取注射用水适量，加热煮沸，加入葡萄糖搅拌溶解，使成50％～60％的浓溶液；加1％盐酸溶液调节pH为3.8～4.0；加入浓配量0.1％～1％(g/ml)的活性炭，搅匀，加热煮沸约30分钟，于45～50℃滤过脱炭；滤液加注射用水稀释至全量，测定pH及含量，合格后精滤至澄明，灌封。（2）115.5℃热压灭菌30分钟，即得。终端过滤器（0.8μm孔径薄膜）第六节大容量注射剂五、典型处方与制备工艺分析5%葡萄糖注射液【解析】（1）本品为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液。含葡萄糖应为标示量的95.0％～105.0％。（2）葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量杂质引起的。解决办法有采用浓配法，用1％盐酸溶液调节pH以中和胶粒上的电荷或加热煮沸使糊精水解、蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附，滤过除去。（3）葡萄糖注射液加热温度过高、加热时间过长均会产生5-羟甲