药剂学（第2版）课件 第八章 药物制剂新技术与新剂型

第八章药物制剂新技术与新剂型目录第一节固体分散体 第二节包合物第三节微囊与微球制备技术第四节脂质体第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳第八章药物制剂新技术与新剂型学习目标掌握固体分散体、包合物、微囊与微球、脂质体、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的概念、特点；固体分散体、包合物的常用材料；复凝聚法制备微囊。固体分散体、包合物、脂质体、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备。熟悉固体分散体、包合物的质量评价。了解第八章药物制剂新技术与新剂型第一节固体分散体第八章药物制剂新技术与新剂型第一节固体分散体一、概述定义：固体分散体（Soliddispersion）系指难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在某一固态载体物质中所形成的固体分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术为固体分散技术。第一节固体分散体一、概述特点：（1）优点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度；延缓或控制药物释放；利用载体的包蔽作用，可降低毒副作用；延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。（2）缺点：药物的分散状态稳定性不高，久贮容易产生老化现象。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料1.聚乙二醇类

聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一。具有良好的水溶性（1:2～1:3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，并可防止药物聚集。最常用的是PEG4000与PEG6000，熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料2.聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，但PVP易吸湿，制成的固体分散体对湿的稳定性差，贮存贮藏过程中易吸湿而析出药物结晶。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料3.表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（PC）等。4.有机酸类该类载体材料的分子量较少，常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料易溶于水而不溶于有机溶剂，不适合对酸敏感的药物。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（一）水溶性载体材料5.糖类与醇类糖类常用的有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。6.纤维素衍生物常用羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，他们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等来改善。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（二）难溶性载体材料1．纤维素类常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性，是一理想的不溶性载体材料。EC结构中所含的羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。2．聚丙烯酸树脂类此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体。此类固体分散体中加入水溶性载体材料PEG或PVP等可调节释药速率。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（二）难溶性载体材料3．脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。第一节固体分散体二、固体分散体的载体材料（三）肠溶性载体材料1．纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。2．聚丙烯酸树脂类常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。第一节固体分散体三、固体分散体的制备方法（一）熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60～80目）熔融，再将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的时间及温度根据不同的品种而定。第一节固体分散体三、固体分散体的制备方法（二）溶剂法根据载体能否溶于有机溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法两种方法。共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得。第一节固体分散体三、固体分散体的制备方法（三）溶剂-熔融法

将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。（四）研磨法

将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。第一节固体分散体四、固体分散体的质量评价1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法4.红外光谱法5.核磁共振波谱法第二节包合物第八章药物制剂新技术与新剂型第二节包合物一、概述定义：包合物是指一种分子被全部或部分包藏于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。这种包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子。第二节包合物一、概述特点：药物分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，可实现液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味和味道，调节释药速度，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性和毒副作用等。分类：管状包合物层状包合物笼状包合物第二节包合物二、包合材料（一）环糊精（cyclodextrin，CYD）β环糊精结构俯视图常见的环糊精有α、β、γ三种，β-CYD的空洞大小适中，水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大。第二节包合物二、包合材料（二）环糊精衍生物β-CYD具有适宜的空穴大小，但水溶性低，对CYD结构修饰可进一步改善CYD的理化性质。（1）水溶性环糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物及甲基衍生物等。（2）疏水性环糊精衍生物常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。第二节包合物三、包合物的制备方法（一）饱和水溶液法将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度下搅拌、振荡一定时间完成包合，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。此法也可称为重结晶法或共沉淀法。（二）研磨法取环糊精加入2～5倍量的水研匀，加入客分子药物至研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶媒洗涤除去未包封的药物，再次干燥，即得包合物。工业化大生产中采用胶体磨法制备包合物。第二节包合物三、包合物的制备方法（三）超声波法在β-CYD加入客分子药物，混合后立即用超声发生器在适宜的强度下超声适当时间以代替搅拌，将析出沉淀经溶媒洗涤、干燥即得稳定的包合物。（四）冷冻干燥法和喷雾干燥法先将药物和包合材料在适当溶剂中包合，在采用冷冻干燥法或喷雾干燥法除去溶剂。第二节包合物四、包合物的质量评价1.X射线衍射法2.红外光谱法3.核磁共振谱法4.荧光光度法5.圆二色谱法6.热分析法7.紫外分光光度法第三节微囊与微球制备技术第八章药物制剂新技术与新剂型第三节微囊与微球制备技术一、概述定义：微囊（Microcapsules）系指固态或液态药物被载体辅料包封成的小胶囊。微球（Microspheres）系指当药物溶解或分散在载体辅料中形成的小球状实体。微囊与微球的外观通常呈粒状或圆球形，直径在1~250μm之间。第三节微囊与微球制备技术一、概述特点：

掩盖药物的不良气味。

提高药物的稳定性。

使液态药物固态化。

防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性

使药物浓集于靶区。

缓释与长效性第三节微囊与微球制备技术二、囊材囊材的一般质量要求包括：①无毒、无刺激性；②性质稳定；③有适宜的释放速率；④有一定的强度和可塑性，能完全包封囊心物；⑤能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑥黏度、穿透性、亲水性、溶解性和降解性等性质符合要求。第三节微囊与微球制备技术二、囊材（1）明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物。明胶分酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。A形明胶的等电点为7~9；B型明胶稳定且不易长菌，等电点为4.7~5.0。（2）阿拉伯胶系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成的一种天然植物胶。阿拉伯胶不溶于乙醇，易与氨基比林与生物碱等起变色反应。一般不单独使用，常与明胶等量配合作用，用作囊材的用量为20g/L~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。（一）天然高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材（3）海藻酸盐系采用稀碱从褐藻中提出的多糖类化合物。能溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂。（4）壳聚糖由甲壳素去乙酰化后得到的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，但在水及有机溶剂中均难溶解。（5）蛋白类用作囊材的有玉米蛋白、白蛋白、鸡蛋白等，无明显的抗原性，可生物降解。（一）天然高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材（1）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）属阴离子型高分子电解质，常与明胶配合作复合囊材，常用浓度为0.1%～0.5%。（2）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）略有醋酸味，但在强酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液。（3）甲基纤维素（MC）在水中溶胀成澄清或微混浊的胶体溶液，可与明胶、CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。（二）半合成高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材（4）乙基纤维素（EC）化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇。适用于多种药物的微囊化，可加入增塑剂改善其可塑性，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。（5）羟丙基甲基纤维素（HPMC）能溶于冷水成为黏性胶体溶液，长期储存稳定，几乎不溶于无水乙醇、乙醚或丙酮。（二）半合成高分子材料第三节微囊与微球制备技术二、囊材合成高分子材料可分为非生物降解和生物降解两类。非生物降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。非生物降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。可生物降解的合成高分子囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。其中，PLA和PLGA是被FDA批准的可降解材料，而且已有产品上市。（三）合成高分子材料第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备微囊制备方法可分为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。1.物理化学法本法是指囊心物（药物和附加剂）与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法。（一）微囊的制备a.囊心物分散在液体介质中；b.加入囊材；c.囊材包裹于囊心物表面；d.囊材固化物理化学法制备微囊步骤示意图第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备1.物理化学法（一）微囊的制备（1）单凝聚法第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备1.物理化学法（一）微囊的制备（2）复凝聚法第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备1.物理化学法（一）微囊的制备（3）溶剂-非溶剂法系在囊材溶液中加入一种不溶解囊材的溶剂（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊的方法。（4）液中干燥法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳剂，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法。（5）改变温度法通过控制囊材溶液的温度，降低囊材的溶解度，使其沉淀成囊。第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备3．化学法（一）微囊的制备

该法是将药物在气相中进行微囊化，可用于固态或液态、水溶性或脂溶性的药物的微囊化。包括：（1）喷雾干燥法（2）喷雾凝结法（3）空气悬浮法（4）多孔离心法（5）锅包衣法第三节微囊与微球制备技术三、微囊与微球的制备2.物理机械法（一）微囊的制备利用单体或高分子在溶液中发生聚合或缩合反应，生成囊膜而制成微囊的方法。其特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。（1）界面缩聚法（2）辐射交联法第三节微囊与微球制备技术四、微囊与微球的质量评价1．形态观察2．粒径及其分布（一）形态、粒径及其分布1．载药百分量系指微囊或微球中所包含药物的重量百分数。2．包封率系指实际被包载于微囊或微球中的药物重量与制备时投入药物重量的比值百分数。微粒制剂的包封率一般不得低于80%。（二）载药百分含量与包封率的检查（三）药物的释放度检查（四）有机溶剂残留量检查（五）突释效应和渗漏率的检查第四节脂质体第八章药物制剂新技术与新剂型第四节脂质体一、概述定义：脂质体（Liposomes）是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡，又称类脂小球、液晶微囊。脂质体具有被动靶向性，是治疗肝炎、肝寄生虫、肝肿瘤和防止肿瘤扩散转移等疾病的理想药物载体。第四节脂质体一、概述（一）脂质体的分类

脂质体按其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为单室脂质体、多室脂质体和大多孔脂质体等。单室脂质体的球径≤25nm多室脂质体的球径≤500nm大多孔脂质体的直径约130±6nm，单层状，为细胞的良好模型，比单室脂质体多包封10倍的药物第四节脂质体一、概述（二）脂质体的特点1．靶向性和淋巴定向性2．缓释性和长效性3．细胞亲和性与组织相容性4．降低药物毒性5．提高药物稳定性第四节脂质体二、脂质体的组成与结构

脂质体由类脂质双分子层膜所构成，其双分子层厚度约为4nm。类脂质膜的主要成分为磷脂和胆固醇。脂质体又被称为“人工生物膜”。形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内、外两个表面上，构成一个双层封闭小室，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双室形成泡囊又被水相介质分开。第四节脂质体三、脂质体的制备

1．薄膜分散法

2．逆相蒸发法

3．冷冻干燥法

4．注入法

5．超声波分散法

6．过膜挤压法第四节脂质体四、脂质体的质量评价

1．有机溶剂残留量2．脂质体的形态、粒径及其分布3．载药量或包封率4．突释效应或渗漏率开始0.5小时内的释放量要求低于40%。5．脂质体的氧化6．药物体内分布的测定7．其他要求除应符合上述要求外，还应分别符合有关制剂通则（如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、贴剂、气雾剂等）的规定。若脂质体制成缓释、控释、迟释制剂，则应符合缓释、控释、迟释制剂指导原则（《中国药典》2015版四部通则9013）的要求。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳第八章药物制剂新技术与新剂型第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳一、概述（一）聚合物胶束聚合物胶束（polymeric

micelles）亦称高分子胶束，系指由两亲性嵌段高分子载体辅料在水中自组装包埋难溶性药物形成的粒径<500nm的胶束溶液，属于热力学稳定体系。根据聚合物的组成不同，有球状胶束、片状胶束、棒状胶束等。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳一、概述（一）聚合物胶束聚合物胶束载药特点有：（1）具有靶向性（2）有长循环作用。（3）给药途径多样（4）增加药物的溶解度，提高生物利用度。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳一、概述（二）纳米乳与亚微乳亚微乳系指将药物溶于脂肪油/植物油中经磷脂化分散于水相形成100~600nm粒径的O/W型微粒载体分散体系，粒径在50~100nm之间的称纳米乳。干乳剂指亚微乳或纳米乳经冷冻干燥技术制得的固态冻干制剂，经适宜稀释剂水化分散后可得到均匀的亚微乳或纳米乳。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（一）聚合物胶束常用载体材料亲水性:PEG（最常用）、PVP、聚丙烯酸类、聚赖氨酸、聚异丙基烯酰胺等疏水性：聚氧丙烯、聚-苄基谷氨酸、聚乳酸、聚β-苄基天冬氨酸以及聚己内酯等。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（二）纳米乳与亚微乳常用载体材料1．乳化剂（1）天然乳化剂多糖类（如阿拉伯胶、西黄蓍胶）、蛋白质类（如明胶、白蛋白、酪蛋白等）、磷脂类（如大豆磷脂、卵磷脂）和胆固醇。（2）合成乳化剂

常用的有脂肪酸山梨坦（商品名Span）、聚山梨酯（商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、单硬脂酸甘油酯和蔗糖脂肪酸酯类。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（二）纳米乳与亚微乳常用载体材料2．助乳化剂主要用来调节乳化剂的亲水亲油平衡值（HLB值），并有助于将亲水性乳化剂或药物溶解于脂性介质中，以制备更为稳定和细小的纳米乳。一般是分子量小的醇，如乙醇、丙二醇及碳链在C2-C10范围内的聚乙二醇（PEG）第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳二、常用的载体材料（二）纳米乳与亚微乳常用载体材料

3．油相（1）极性油

不同饱和度的长链甘油三酯和中链甘油三酯（2）天然植物油

常用作连续相的油有大豆油、蓖麻油、95%的脂肪酸由8～10个碳原子组成的甘油三酯、癸酸、辛酸等。第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳三、聚合物胶束的形成机制与制备（一）聚合物胶束的形成机制聚合物胶束与表面活性剂分子缔合形成胶束的机制相似。聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合。（二）聚合物胶束的制备1．化学结合法2．物理包埋法3．化学共聚和物理包封相结合的方法4．静电结合法第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳四、纳米乳的形成与制备1．乳化剂的用量纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%～30%。2．助乳化剂提高膜的牢固性和柔顺性，增大乳化剂的溶解度，降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。3．纳米乳的制备（1）筛选纳米乳处方（2）配制纳米乳第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳五、亚微乳的制备亚微乳的制备方法□二次乳化法□Sol-Emul技术□干乳制备技术第五节聚合物胶束、纳米乳与亚微乳六、质量评价（一）乳滴粒径及其分布1．电镜法（1）透射电镜（TEM）法（2）扫描电镜（SEM）法（3）TEM-冷冻碎裂法2．激光衍射法（二）药物含量（三）稳定性

第八章药物制剂新技术与新剂型目录第六节纳米粒与亚微粒 第七节靶向制剂第八节缓释、控释制剂第九节经皮给药系统第十节生物技术药物制剂第八章药物制剂新技术与新剂型学习目标掌握纳米粒与亚微粒、靶向制剂、缓控释制剂、经皮给药制剂、生物技术药物的概念、特点；缓控释制剂和靶向制剂的类型。靶向制剂的质量要求及靶向性评价方法；缓控释制剂的体内、外评价方法；经皮给药制剂的制备工艺及常用的经皮吸收促进剂；蛋白多肽类药物的结构及其不稳定性的表现。熟悉缓控释制剂的设计；经皮吸收制剂的吸收途径及影响因素；基因类药物的传递。了解第八章药物制剂新技术与新剂型第六节纳米粒与亚微粒第八章药物制剂新技术与新剂型第六节纳米粒与亚微粒一、概述纳米粒是由高分子物质组成，粒径在10～100nm范围，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。粒径在100～1000nm范围，称为亚微粒，也可分为亚微囊和亚微球。第六节纳米粒与亚微粒一、概述1.纳米粒与亚微粒的特点①靶向性②增加药物的吸收，发挥缓释作用③保护药物，提高疗效④改变药物的膜转运机制第六节纳米粒与亚微粒一、概述2．纳米粒与亚微粒的常用载体材料（1）天然高分子材料

蛋白质（白蛋白、明胶）

多糖（壳聚糖、海藻酸）（2）合成高分子材料

聚酯类

聚氰基丙烯酸烷酯类

两亲性嵌段共聚物第六节纳米粒与亚微粒二、纳米粒与亚微粒的制备及质量评价（一）纳米粒与亚微粒的制备

1．聚合法合成高分子材料多采用聚合法制备，包括胶束聚合法、乳化聚合法和界面聚合法。2．天然高分子凝聚法3．液中干燥法法

液中干燥法法又称溶剂挥发法，是目前制备聚酯类高分子纳米粒最常用的方法。该法既可包裹水溶性药物，也可包裹水不溶性药物。第六节纳米粒与亚微粒二、纳米粒与亚微粒的制备及质量评价（二）纳米粒与亚微粒的质量评价

1．有害有机溶剂的限度检查

2．形态、粒径及其分布的检査

3．载药量和包封率的检査

4．突释效应或渗漏率的检查开始0.5小时内的释放量要求低于40%。

5．再分散性

6．靶向性评价

7．其他规定第六节纳米粒与亚微粒三、固体脂质纳米粒、磁性纳米粒与亚微粒的制备（一）固体脂质纳米粒的制备

（1）熔融-匀化法（2）冷却-匀化法（3）纳米乳法（4）薄膜-超声法（二）磁性纳米粒与亚微粒的制备

常采用二步法制备，先制备磁流体，第二步再制备含药磁性纳米粒或磁性亚微粒。放线菌素D是治疗肾母细胞瘤的抗癌药，制成磁性纳米球可提高药物在肾内的分布。第六节纳米粒与亚微粒四、纳米粒与亚微粒的修饰与稳定性

1.长循环纳米粒与亚微粒PEG修饰，延长在血液循环系统中滞留的时间。2.表面电荷修饰亚微粒3.免疫纳米粒与亚微粒4.温度敏感纳米粒与亚微粒5.pH敏感纳米粒与亚微粒第七节靶向制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第七节靶向制剂一、概述靶向制剂又称靶向给药系统（TargetingDrugSystem，TDS），是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。第七节靶向制剂一、概述靶向制剂的特点：1.提高药物的疗效，降低药物毒性反应，提高用药的安全性、有效性和顺应性；2.提高药物制剂稳定性和增加药物溶解度；3.改善药物的吸收或增强药物的生物稳定性，避免药物受体内酶或pH的影响等；4.延长半衰期和提高药物特异性及组织选择性；5.提高药物的治疗指数。第七节靶向制剂一、概述（一）靶向制剂的分类1.按靶向制剂在体内所到达的部位分：◆第一级指到达特定的靶器官或靶组织；◆第二级指到达特定的靶细胞；◆第三级指到达靶细胞内的特定细胞器2.按靶向原动力分类：◆被动靶向制剂◆主动靶向制剂◆物理化学靶向制剂第七节靶向制剂二、被动靶向制剂被动靶向制剂（PassiveTargetingPreparation）也称自然靶向，系指将药物包裹或镶嵌入各类型的微粒中，根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同微粒具有不同的滞留性而靶向富集的制剂。□粒径小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；□粒径在2.5~10μm时，大部分富集于巨噬细胞；□粒径在200~400nm时富集于肝后迅速被肝清除；□50~100nm的微粒可进入肝实质细胞；□小于50nm的微粒可传递到脾和骨髓中。第七节靶向制剂三、主动靶向制剂主动靶向制剂（ActiveTargetingPreparation）是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。

（一）经过修饰的药物载体1．修饰的脂质体：

长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰脂质体2．修饰的纳米球：

长循环纳米球、免疫纳米球3．修饰的微乳4．修饰的微球（二）前体药物抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物、其他前体药物第七节靶向制剂四、物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂系通过设计特定的载体材料和结构，利用某些物理和化学的方法使靶向制剂在特定部位释放药物，发生疗效。

（一）磁性靶向制剂磁性靶向制剂是将磁性物质包裹于载药微粒中，利用体外磁场响应导向至靶部位的制剂，主要有磁性微球、磁性纳米粒等。常用的磁性物质有Fe2O3、Fe3O4、Mn2O3、以及BaFe12O19等。第七节靶向制剂四、物理化学靶向制剂（二）栓塞靶向制剂动脉栓塞是通过导管插入动脉将栓塞物输送到组织或靶器官的医疗技术，其目的是阻断对靶区的血养供应，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。如果栓塞剂中含有抗肿瘤药物，具有栓塞和靶向化疗的双重作用。第七节靶向制剂四、物理化学靶向制剂（三）热敏靶向制剂热敏靶向制剂是使用对温度敏感的载体制成，通过外部热原对靶区进行加热，使靶区温度稍高于未加热区，实现载体中的药物在靶区释放的一类制剂。（四）pH敏感靶向制剂pH敏感靶向制剂是使用对pH敏感的载体制备而成，能在特定的pH靶区释放药物。pH敏感脂质体pH敏感结肠定位给药系统第八节缓释、控释制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第八节缓释、控释制剂一、概述（一）缓释、控释制剂的概念1.缓释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。第八节缓释、控释制剂一、概述（一）缓释、控释制剂的概念2.控释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。第八节缓释、控释制剂一、概述（一）特点优点：1.增加患者顺应性。2.释药平稳，降低毒副作用。3.减少用药的总剂量，发挥药物的最佳治疗效果。4.避免肝门系统的“首过效应”。不足：1.在临床应用中对剂量调节的灵活性降低;2.价格昂贵;3.易产生体内药物的蓄积，对于首过效应大的药物如普萘洛尔等制成缓释、控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。第八节缓释、控释制剂一、概述（一）特点缓释制剂、控释制剂与普通制剂的血药浓度对比图第八节缓释、控释制剂一、概述（一）特点项目普通剂型缓控释剂型临床疗效较低较高不良反应较大较小血药维持时间短长AUC较大大Cmax高低Cmin低高临床使用药量大，多次频繁给药、使用不便安全性低药量小、给药次数少、使用方便、安全性高缓释、控制剂型与普通剂型的比较第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（一）溶出原理由于药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的。（1）制成溶解度小的盐或酯；（2）与高分子化合物生成难溶性盐；（3）控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；（4）药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（二）扩散原理

以扩散为主的缓释、控释制剂药物，首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药速率受扩散速率的控制。药物的释放已释放为主的结构有：贮库型（膜控型）和骨架型。利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法包括：增加粘度以减小扩散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（三）溶蚀与扩散、溶出相结合

释药系统不仅仅决于溶出或扩散，只是因其中某种释药机制起主导作用，故可以归类于溶出控制型或扩散控制型。对于生物溶蚀型给药系统，药物不仅从骨架中释放（溶出）出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（四）渗透泵原理

以渗透压为动力，以零级释放为主要特征，释药不受释药环境pH的影响，极大的提高药物的安全性和有效性。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（四）渗透泵原理渗透泵片的结构第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（五）离子交换作用原理由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制，因此具有缓释作用。第八节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的分类

根据药物的存在状态：分为骨架型、膜控型和渗透泵型三种。

根据释药原理：分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。

根据给药途径与给药方式不同：分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等。

根据释药类型：分为定速、定位、定时释药系统。第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（一）药物的选择1.药物的性质（1）解离度和水溶性

水中溶解度很小的药物（<0.01g/L）不宜制成缓释制剂。（2）分配系数

（3）稳定性

（4）剂量

第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（一）药物的选择2.生物因素（1）生物半衰期①半衰期适宜：一般适用于短半衰期药物（t1/2为2～8h；②半衰期过长或过短③其他：剂量很大、药效很剧烈、溶解吸收很差、剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。（2）吸收（3）代谢（4）昼夜节律（5）药物的运行状态第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（二）设计要求生物利用度（bioavailability）

缓释、控释制剂的相对生物利用度一般要求在普通制剂80%～120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计为每12h服1次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24h服1次。2.峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，或用波动百分数表示。为达到这一要求，一般半衰期短、治疗指数小的药物，可设计为每12h服1次，而半衰期长的或治疗指数大的药物可以24h服1次。第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（三）缓释、控释制剂的常用辅料1.骨架型缓释材料（1）亲水凝胶骨架材料常用的有羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等。（2）不溶性骨架材料常用的有聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS，EudragitRL）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。（3）生物溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（三）缓释、控释制剂的常用辅料2.包衣膜型缓释材料（1）不溶性高分子材料如不溶性附加材料EC等。（2）肠溶性高分子材料不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料：如丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）和羟丙甲纤维素酞酸醋（HPMCP）等。是利用其肠液中的溶解特性，在特定部位溶解。（3）增稠剂是指一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体制剂。常用的有明胶、PVP、CMC、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。第八节缓释、控释制剂五、缓释、控释制剂的体内外评价（一）体外释放度试验（二）体内试验法（三）体内、外试验的相关性第八节缓释、控释制剂六、口服缓释、控释制剂在临床上的应用及注意事项1.用药次数（1）用药次数过多

（2）用药次数过少

2.服用方法口服缓、控释制剂一般均要求患者不要压碎或咀嚼，以免破坏剂型失去其缓、控释作用。3.用药剂量

4.服药间隔时间口服缓释、控释制剂的服药间隔时间一般为12h或24h。不要漏服，也不要随意增加剂量。第九节经皮给药制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第九节经皮给药制剂一、概念经皮传递系统或称经皮治疗制剂（TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂。经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等,目前已有许多产品上市并取得很大成功。第九节经皮给药制剂二、经皮给药制剂吸收机制及促进吸收的方法皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮。人体皮肤的基本生理结构（一）皮肤的基本生理结构第九节经皮给药制剂二、经皮给药制剂吸收机制及促进吸收的方法1.透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环这是药物经皮吸收的主要途径。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运。在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。2.通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收在大多数情况下不是药物的主要吸收途径，对于离子型药物及水溶性大分子，是主要的吸收途径。经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。（二）药物在皮肤内的转移第九节经皮给药制剂二、经皮给药制剂吸收机制及促进吸收的方法1.二甲基亚砜及其同系物

2.氮酮类化合物

3.醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等。丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作为促进剂作用；4.表面活性剂通常阳离子型作用大于阴离子型；5.其他透皮促进剂尿素、挥发油如薄荷油、松节油及氨基酸等。（三）常用的吸收促进剂第九节经皮给药制剂三、经皮给药制剂的组成（一）膜控释型第九节经皮给药制剂三、经皮给药制