纯合子家族性高胆固醇血症全生命周期多学科诊疗中国专家共识(2026版)

纯合子家族性高胆固醇血症全生命周期多学科诊疗中国专家共识(2026版)【提要】纯合子家族性高胆固醇血症(ＨｏＦＨ)是罕见的危及生命的遗传性疾病，主要表现为显著升高的低密度脂蛋白胆固醇、皮肤/肌腱黄色瘤、早发动脉粥样硬化性心血管疾病，未治疗者青少年期可出现心血管事件，甚至死亡。因此，ＨｏＦＨ的早期识别和及时干预对降低心血管死亡率至关重要。传统诊疗模式通常由单一学科主导，无法满足患者全生命周期中不断变化的治疗需求。为此，本共识组织内分泌科、心内科、儿科、皮肤科等多学科专家，结合国内外最新文献提出:多学科协作共筛共管模式将成为ＨｏＦＨ患者诊治的关键策略，旨在提高各个学科对ＨｏＦＨ的认知，规范并指导临床实践。【关键词】纯合子家族性高胆固醇血症；动脉粥样硬化性心血管疾病；全生命周期；多学科诊疗；专家共识一、引言家族性高胆固醇血症(ｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＦＨ)是罕见且严重的遗传性脂质代谢疾病，主要由低密度脂蛋白受体(ｌｏｗ-ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＤＬ-Ｒ)等基因突变所致。纯合子家族性高胆固醇血症(ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ，ＨｏＦＨ)是其中的极端亚型，其发病核心机制为患者从父母双方同时获得致病突变基因，导致肝细胞ＬＤＬ-Ｒ结构或功能缺陷，使肝脏对血浆低密度脂蛋白胆固醇(ｌｏｗ-ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＬＤＬ-Ｃ)的摄取与清除能力大幅丧失；导致肝细胞内胆固醇含量不足，解除了对内源胆固醇合成的负反馈抑制，造成胆固醇持续过量合成，最终引发血脂重度异常蓄积。该疾病的临床特征为显著升高的ＬＤＬ-Ｃ、皮肤或肌腱黄色瘤，以及早发动脉粥样硬化性心血管病(ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＳＣＶＤ)[１]，未经治疗通常在３０岁前死于冠心病[２]。因此，ＨｏＦＨ的早期识别、诊断及治疗对改善患者预后具有至关重要的意义。流行病学研究显示，ＨｏＦＨ发病率具有明显种族和地区异质性，全球普通人群发病率约为１/３０万~１/１６万[２]。从人群发病特征来看，欧美白种人群发病率接近全球基线，加拿大法裔、西班牙局部人群因奠基者效应发病率偏高[３]，德国人群发病率低至约１/１０万[４]；中东、北非等高近亲婚配地区发病率可达１/２万~１/１万[５-６]。亚洲为全球ＨｏＦＨ患病基数最高区域，中国与印度是亚洲主要患病贡献国家[２]。估算全球约有３００００例ＨｏＦＨ患者，但确诊率低于５％[２]。在我国，由于缺乏全国性大规模流行病学调查数据，实际确诊率不足１％，远低于全球平均水平[７]。主要是公众对该病认知不足，基层医疗机构诊疗能力有限并缺乏标准化的全国筛查登记体系，导致漏诊率较高。我国于２０１８年发布«家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识»[８]，但未针对ＨｏＦＨ临床问题提出具体指导意见。２０１９年«罕见病诊疗指南»提出的ＨｏＦＨ患者降低ＬＤＬ-Ｃ目标已无法满足严格控制ＡＳＣＶＤ风险的需求。２０２３年欧洲动脉粥样硬化学会(ＥＡＳ)更新ＨｏＦＨ的共识[１]，对推动ＨｏＦＨ的诊疗起重要作用。２０２４年«纯合子家族性高胆固醇血症(ＨｏＦＨ)早期筛查与管理中国专家共识»[７]虽强调了早期筛查早期诊断，但对ＨｏＦＨ治疗及全生命周期管理涉及不多。最近研究提出，ＨｏＦＨ管理模式应从即时转向全生命周期，以满足患者各阶段不断变化的治疗需求[９]。由于ＨｏＦＨ具有多系统、复杂性及异质性特点，传统诊疗模式通常由单一学科主导，集中于血脂控制和心血管疾病预防。更为严重的是，单一学科对疾病复杂性认知不足，误诊、漏诊情况时有发生，无法满足患者生命过程中不断变化的治疗需求。因此，本共识提出:多学科协作共筛共管模式将成为ＨｏＦＨ诊疗的关键策略。来自不同学科的专家共同参与患者的诊疗，综合考虑制定个性化、全面的治疗方案。我国部分医疗中心已开始探索多学科协作的ＨｏＦＨ管理模式，并取得了一定成效[１０]。为了进一步提高ＨｏＦＨ患者的诊疗水平，减少漏诊和漏治的发生，亟需制定一套规范化、多学科协作的全生命周期诊疗路径。为此，中华医学会内分泌学分会、中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业分会、中华医学会心血管学分会血脂学组、山东省康复医学会罕见病分会、山东省罕见病质控中心、家族性高胆固醇血症协作组等，组织内分泌科、心内科、神经内科、消化内科、血液科、妇产科、儿科、器官移植科、减重代谢科、皮肤科、全科医学科、急诊科、检验科、影像科、药学及护理学等专家，经过充分的文献检索、国际国内经验总结及反复讨论，共同制定«纯合子家族性高胆固醇血症全生命周期多学科诊疗中国专家共识»。二、ＨｏＦＨ的多学科筛查和诊断筛查是发现和识别高危个体的主要措施，意义在于及早发现处于临床前期的疑似患者。ＨｏＦＨ高危人群往往因临床表现差异而就诊于不同科室，从而使早期诊断的难度进一步加大。(一)ＨｏＦＨ的多学科筛查(图１)１.筛查指标ＬＤＬ-Ｃ、皮肤黄色瘤、家族史是ＨｏＦＨ重要筛查指标。(１)ＬＤＬ-Ｃ作为首要指标:ＬＤＬ-Ｒ功能严重缺陷(残存活性<２％)导致肝脏清除循环ＬＤＬ-Ｃ能力丧失，引发血浆ＬＤＬ-Ｃ呈指数级累积(>１０ｍｍｏｌ/Ｌ)，较正常人升高６~８倍[１１]。这种持续暴露驱动早发动脉粥样硬化，约４％未治疗患者在２０岁前出现冠状动脉狭窄[２]。若ＬＤＬ-Ｃ>１０ｍｍｏｌ/Ｌ，需３周内复测并排除继发性高脂血症(如甲状腺功能减退、肾病综合征)。(２)皮肤黄色瘤:约３０％的ＨｏＦＨ患者(尤其儿童)因手部、跟腱黄瘤影响外观，首诊于外科或整形外科，被误诊为“皮肤良性肿瘤”，接受手术切除治疗[１２]。黄瘤本质是脂质沉积，术后会复发，且反复手术可能导致肌腱粘连、活动受限。有报道７岁患儿因跟腱黄瘤先后３次行“黄瘤切除术”，术后出现跟腱挛缩、行走困难，最终确诊ＨｏＦＨ时已出现主动脉瓣钙化[１１]。因此，皮肤科、外科医生接诊多部位黄瘤患者尤其儿童或有家族史者，需完善血脂检测。(３)家族史:ＨｏＦＨ为常染色体显性遗传病，询问家族史需确认:①双亲是否均确诊杂合子家族性高胆固醇血症(ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＨｅＦＨ)；②是否有近亲婚配家族史；③是否有早发ＡＳＣＶＤ家族史。共识１:建议多学科协作，重点通过对血清ＬＤＬ-Ｃ超高、皮肤黄色瘤及ＦＨ家族史的患者进行早期筛查。２.ＨｏＦＨ早期筛查为进一步推动ＨｏＦＨ筛查关口前移，实现“孕前-孕期-新生儿”全链条防控，建议将产科纳入ＨｏＦＨ多学科筛查体系。(１)产科筛查对象:①既往生育过ＨｏＦＨ患儿的孕妇需重点监测；②孕妇本人或配偶确诊为ＨｏＦＨ或ＨｅＦＨ；③孕妇家族中存在早发ＡＳＣＶＤ史(男性<５５岁、女性<６０岁发生冠心病/心肌梗死)且一级亲属有皮肤黄色瘤表现；其中，父母双方均为ＨｅＦＨ杂合子时，子代患ＨｏＦＨ的风险为２５％；父母一方为ＨｏＦＨ、一方为ＨｅＦＨ时，子代患ＨｏＦＨ的风险为５０％，均远高于普通人群，需优先开展筛查[２，１３]。(２)产科筛查流程:参考唐氏综合征筛查的“分层筛查”模式，构建ＨｏＦＨ产科筛查路径。①孕早期(１２~１４周)初筛:完善“ＦＨ家族史问卷”，同步检测孕妇空腹血脂(重点ＬＤＬ-Ｃ)及脂蛋白(ａ)[ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａ，Ｌｐ(ａ)]。若孕妇ＬＤＬ-Ｃ≥４.７ｍｍｏｌ/Ｌ且家族史阳性，或Ｌｐ(ａ)>１２０ｍｇ/ｄＬ(ＦＨ相关风险增强因子)，则启动进一步检查；②孕中期(１８~２２周)精准评估:对初筛阳性者，联合遗传咨询科、内分泌科开展多学科会诊，建议行孕妇及配偶的ＦＨ核心基因ＬＤＬ-Ｒ、载脂蛋白Ｂ(ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＢ，ＡＰＯＢ)、ＰＣＳＫ９(ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｔａｓｅｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ/ｋｅｘｉｎｔｙｐｅ９)检测；若夫妻双方均携带同一致病基因(如均为ＬＤＬ-Ｒ单等位突变)，则推荐通过羊水穿刺或无创胎儿游离ＤＮＡ检测进行胎儿基因诊断，明确子代是否携带双等位致病突变(ＨｏＦＨ致病特征)[１３-１４]；若产前基因确诊胎儿为ＨｏＦＨ，由多学科团队结合患儿远期预后、家庭意愿开展个体化遗传咨询:ＨｏＦＨ患儿出生后需终身降脂干预、早期防控动脉粥样硬化，无致死性宫内畸形，临床不常规建议终止妊娠，但需在新生儿出生后即刻启动血脂与基因随访、尽早开启药物治疗；若胎儿未检出双等位致病突变，则常规按期产检即可[８]。产前胎儿基因诊断与产后新生儿足跟血筛查各有优劣:产前羊水穿刺可孕期明确基因型，便于提前制定新生儿出生后的诊疗预案，但羊水穿刺存在极少量流产、宫内感染风险；无创胎儿游离ＤＮＡ筛查安全性更高，但仅为产前筛查手段，阳性结果仍需羊水穿刺确诊；新生儿足跟血采血便捷、无妊娠相关风险，但仅能在出生后确诊，无法实现宫内预判与产前诊疗规划[１５]。３.新生儿期筛查新生儿筛查是ＨｏＦＨ早期识别的核心手段，对早干预、改善预后至关重要。结合我国诊疗现状，推荐将ＬＤＬ-Ｒ基因纳入新生儿基因筛查常规项目，其可精准识别致病突变，为早期诊断提供可靠依据[７，１６]。目前我国多地区已逐步开展相关筛查，流程日趋规范。筛查阳性者需进一步完善基因确诊及血脂检测。新生儿可在出生４８ｈ后至７ｄ内采集足跟血行非高密度脂蛋白胆固醇(ｈｉｇｈ-ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＨＤＬ-Ｃ)初筛，为ＨｏＦＨ早期筛查提供重要参考依据[１７]。但由于出生后第一年血总胆固醇和ＬＤＬ-Ｃ浓度变异性较大，目前不推荐用于新生儿ＦＨ的诊断[１８]。４.儿童期筛查儿童期是早期发现ＨｏＦＨ患者的重要时期。国际观点[９]推荐如果有早发ＡＳＣＶＤ或高胆固醇血症的家族史，则应在２岁前的儿童中进行筛查，并且在５~１１岁的儿童中进行普遍的胆固醇筛查。«儿童脂质异常血症诊治专家共识(２０２２)»[１９]以及«中国血脂管理指南(２０２３)»[２０]均建议，血脂检测应列入小学、初中和高中体检常规项目。对２~１６岁的儿童在出现以下高危因素时进行血脂筛查，包括:①一级或二级亲属中女性<６５岁或男性<５５岁有ＡＳＣＶＤ；②已知父母双方均患有ＨｅＦＨ或高胆固醇血症；③本人或父母有皮肤、肌腱多部位黄色瘤；④未经治疗时血清ＬＤＬ-Ｃ≥６.０ｍｍｏｌ/Ｌ或总胆固醇≥１０.０ｍｍｏｌ/Ｌ。５.ＨｏＦＨ的筛查模式目前推荐多维度筛查路径，结合临床、基因等。(１)临床初筛:基于ＬＤＬ-Ｃ和表型特征。建议检验科建立血脂预警机制[７]，早期识别高危患者。(２)基因检测:推荐采用二代测序(ＮＧＳ)检测ＬＤＬ-Ｒ、ＡＰＯＢ、ＰＣＳＫ９和低密度脂蛋白受体衔接蛋白１(ＬＤＬＲａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１，ＬＤＬＲＡＰ１)基因的双等位致病突变，优先覆盖ＬＤＬ-Ｒ基因。３)家系级联筛查:通过级联筛查对先证者的一级亲属进行系统性检测，以早期发现并干预。美国新的级联筛查计划对一岁儿童在常规疫苗接种时进行儿童-父母筛查，该计划的一个好处是识别未被诊断的年轻父母和其他患有ＦＨ的血亲[１３]。(４)建立国家级登记系统:全球多国已建立ＦＨ全国筛查登记系统，由基层医生将疑似病例转诊至血脂专科门诊，显著提升公众及医务人员对该病的认知水平。通过标准化病例上报与多级医疗协作，强化了初级保健与专科诊疗的衔接效率，促进新病例的发现及规范化管理。６.ＨｏＦＨ的ＡＳＣＶＤ风险的筛查ＨｏＦＨ患者因终身暴露于极高ＬＤＬ-Ｃ水平，ＡＳＣＶＤ风险呈指数级增长。因此，应通过影像学技术早期识别ＨｏＦＨ患者早期ＡＳＣＶＤ病变，评估血管结构与功能异常，可为诊断、风险分层、治疗决策及疗效监测提供客观依据。(１)ＡＳＣＶＤ风险评估的影像学方法①颈动脉超声:作为初筛及随访首选，评估内中膜厚度(ｃａｒｏｔｉｄｉｎｔｉｍａ-ｍｅｄｉａｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ｃＩＭＴ)、斑块及血流动力学，适用于儿童及长期随访[２１]。②超声心动图:重点评估主动脉根部、窦部、降主动脉起始段，主动脉瓣膜及左心室功能[２２-２３]。冠状动脉血流储备(ｃｏｒｏｎａｒｙｆｌｏｗｒｅｓｅｒｖｅ，ＣＦＲ):经胸多普勒超声测定，ＨｏＦＨ患者ＣＦＲ明显减低，提示存在心肌缺血。③冠状动脉ＣＴ血管成像(ｃｏｒｏｎａｒｙｃｏｍｐｕｔｅｒｔｏｍｏｇｒａｐｈｙａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，ＣＣＴＡ):推荐≥１０岁患者评估冠状动脉病变[２４]。儿童需权衡辐射风险，仅在获益大于风险时使用。④主动脉ＣＴＡ:评估主动脉钙化、狭窄或瘤样扩张，尤其合并高血压或家族性主动脉疾病史者。⑤心血管ＭＲＩ(ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ，ＣＭＲ):适用于无法接受辐射或碘过敏者，评估冠状动脉管壁、心肌灌注及纤维化，无辐射，适合儿童及孕妇。⑥头颈部ＭＲＡ:评估颅内及头颈部血管狭窄、斑块，适用于合并神经系统症状者。⑦核素心肌灌注显像(ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｍａｇｉｎｇ，ＭＰＩ):ＭＰＩ是国际公认的诊断冠心病最可靠的无创性检查方法，可准确定位心肌缺血部位，检测心肌缺血范围及程度，为干预决策提供依据。但ＭＰＩ无法直观显示冠状动脉解剖结构，不能定位冠状动脉狭窄病变位置，亦不可替代ＣＣＴＡ用于冠状动脉狭窄的解剖学评价[２５]。此外，ＭＰＩ检查存在电离辐射暴露问题，应用于儿童人群时需充分权衡获益与辐射安全风险，严格把控检查指征。(２)ＨｏＦＨ的ＡＳＣＶＤ风险评估目前国际上已开发针对ＦＨ人群的多因素风险预测模型，为临床决策提供量化依据。①基于传统风险因素的整合模型:ＦＨ-Ｒｉｓｋ-Ｓｃｏｒｅ[２６]，由加拿大研究团队开发，是目前应用最广泛的ＦＨ风险评估工具，可通过在线计算器(ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｉｒｃｍ.ｑｃ.ｃａ/ｅｎ/ｆｈ-ｒｉｓｋ-ｓｃｏｒｅ)便捷使用。主要纳入性别、年龄、ＨＤＬ-Ｃ水平、Ｌｐ(ａ)、未治疗或校正后ＬＤＬ-Ｃ水平５项指标，不依赖复杂影像学检查，适用于各级医疗机构。其优势在于明确纳入Ｌｐ(ａ)这一ＦＨ患者ＡＳＣＶＤ的独立预测因子，解决了普通人群风险模型忽视遗传相关脂质异常的缺陷。在１２项国际多中心队列研究的验证中，该模型预测１０年ＡＳＣＶＤ事件的Ｃ统计量达０.７８~０.８２，显著优于传统的ＳＣＯＲＥ或Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ模型。«国际动脉粥样硬化学会ＦＨ诊疗实践指南(２０２３)»[２７]明确推荐其作为ＦＨ患者初始风险分层的首选工具。②针对长期风险的专用模型:ＳＡＦＥＨＥＡＲＴ风险方程(ＳＡＦＥＨＥＡＲＴ-ＲＥ)[２８]。基于西班牙ＳＡＦＥＨＥＡＲＴ注册研究，纳入超５０００例ＦＨ患者，中位随访１０.２年，聚焦ＦＨ患者终身ＡＳＣＶＤ风险预测，除常规风险因素外，特别纳入基因缺陷类型、血脂治疗达标情况及早发冠心病家族史等ＦＨ特异性指标。该模型可同时输出１０年及终身ＡＳＣＶＤ风险，在拉丁美洲、欧洲等多地区队列验证中，对重症ＦＨ(如ＨｏＦＨ或复合杂合子ＦＨ)患者的风险区分能力尤为突出(Ｃ统计量０.８１)，能有效识别年轻但基因缺陷严重且需强化治疗的高危个体。研究显示，采用该模型指导治疗的ＦＨ患者，５年ＡＳＣＶＤ事件发生率较传统经验治疗组降低３２％，也为新型降脂药物的精准使用提供依据[２９]。③结合临床特征的简易评分模型:改良型荷兰脂质诊所评分(ｍＤＬＣＮ)风险拓展版[３０]。在经典荷兰脂质诊所诊断评分(ＤＬＣＮ)基础上，增加ＬＤＬ-Ｃ治疗应答率、合并糖尿病/高血压及吸烟状态等变量，形成兼具诊断与风险评估双重功能的工具。其评分范围为０~１５分，≥１０分提示１０年ＡＳＣＶＤ风险>３０％(极高危)，６~９分提示高危，<６分提示中危。该模型的优势在于与ＦＨ诊断流程无缝衔接，医生可在完成诊断评分的同时实现风险分层，尤其适用于基层医疗机构或资源有限的场景。在北欧ＦＨ登记研究中，其对杂合子ＦＨ患者的风险分层一致性与ＦＨ-Ｒｉｓｋ-Ｓｃｏｒｅ达８５％，且操作更简便[２６]。④多维度代谢风险评估体模型:北京安贞医院学者建立纳入临床脂质指标ＨＤＬ-Ｃ、Ｌｐ(ａ)、ＡｐｏＡ１以及８种炎症相关代谢物如花生四烯酸衍生氧化脂、溶血磷脂(ＬＰＣ２０:４、ＬＰＡ２０:４)等[３１]。该模型在１８４例ＨｏＦＨ患者的研究队列中表现出色，尤其对８４例ＨｏＦＨ患者进行中位４.９年的随访后，能有效区分ＡＳＣＶＤ事件组与非事件组，显著提升了对ＨｏＦＨ患者未来发生ＡＳＣＶＤ潜在风险的评估效能。但仍需要更多样本的研究加以验证。(３)风险评估的时机与频率①初筛:建议儿童确诊后５~１０岁首次行颈动脉及心脏超声；成人确诊１个月内完成超声及ＣＣＴＡ(无禁忌)；一级亲属儿童(５~１０岁)及成人(≥１８岁)行颈动脉超声初筛。②随访:无病变者每１~２年复查；轻度病变者每６~１２个月复查；严重病变者每６个月复查ＣＣＴＡ或ＣＭＲ[１，７]。共识２:建议对确诊ＨｏＦＨ患者，尽早通过多种影像技术及风险模型进行ＡＳＣＶＤ风险综合评估，指导精准治疗及预后评估。(二)ＨｏＦＨ的诊断(图２)１.临床诊断本共识参考国内外进展，推荐参考«纯合子家族性高胆固醇血症早期筛查与管理中国专家共识(２０２４年)»中临床诊断标准:(１)血清ＬＤＬ-Ｃ水平:未经治疗空腹血清ＬＤＬ-Ｃ≥１０ｍｍｏｌ/Ｌ，或经治疗空腹血清ＬＤＬ-Ｃ≥８ｍｍｏｌ/Ｌ；(２)皮肤和(或)肌腱黄色瘤:患者１０岁前出现皮肤臀部、肘部或肌腱多部位黄色瘤；(３)父母ＬＤＬ-Ｃ水平:父母双方未经治疗前ＬＤＬ-Ｃ水平与ＨｅＦＨ一致(ＬＤＬ-Ｃ≥４.７ｍｍｏｌ/Ｌ)，或父母一方未经治疗的ＬＤＬ-Ｃ≥１０ｍｍｏｌ/Ｌ；(４)冠心病家族史:家族中成员有早发ＡＳＣＶＤ史。符合以上(１)＋(２)＋(３)或(１)＋(２)＋(４)，即可诊断为ＨｏＦＨ[７]。２.基因诊断ＨｏＦＨ的基因检测提高了诊断的准确性、咨询的准确性、风险分层的准确性、治疗的依从性[３２]。ＨｏＦＨ遗传模式具有异质性，多数病例为常染色体显性遗传，少数罕见亚型为常染色体隐性遗传，其临床表型严重程度依赖于致病基因的突变类型与ＬＤＬ-Ｒ蛋白的残余功能。(１)主要致病基因:ＬＤＬ-Ｒ、ＡＰＯＢ１００、ＰＣＳＫ９和ＬＤＬＲＡＰ１基因，其中ＬＤＬ-Ｒ基因突变占总病例的８５％~９０％[３３-３４]，ＡＰＯＢ１００基因突变占病例的５％~１０％[３３-３４]，ＰＣＳＫ９基因突变占病例的１％~３％[３３，３５]，ＬＤＬＲＡＰ１基因突变<１％[３３]。检测到上述基因双等位基因突变即可诊断为ＨｏＦＨ。其中ＬＤＬ-Ｒ、ＡＰＯＢ１００、ＰＣＳＫ９突变遵循常染色体显性遗传规律，ＬＤＬＲＡＰ１突变呈常染色体隐性遗传模式。(２)特殊基因型与类ＨｏＦＨ表型:临床中部分患者虽未达到经典ＨｏＦＨ基因诊断标准，但可表现出重度高胆固醇血症的类ＨｏＦＨ表型，以双重杂合突变为主要类型:即父母双方分别携带不同ＦＨ相关显性致病基因的单等位突变，子代同时继承两种不同基因的致病性杂合突变，如一方携带ＬＤＬ-Ｒ杂合突变、另一方携带ＡＰＯＢ１００或ＰＣＳＫ９功能获得性杂合突变。此类双重杂合个体未经治疗时，ＬＤＬ-Ｃ水平常≥１０ｍｍｏｌ/Ｌ，临床症状、血脂特征与经典ＨｏＦＨ高度相似，属于类ＨｏＦＨ表型，并非严格意义上的遗传性ＨｏＦＨ。此外，ＬＤＬＲＡＰ１为隐性致病基因，仅双等位纯合或复合杂合突变可致病，单一杂合突变无明显血脂异常表现，与其他显性致病基因杂合叠加也无法形成典型ＨｏＦＨ表型[１，７，２７]。(３)临床与基因诊断不符:如果临床表现强烈提示ＨｏＦＨ，但未检出致病性或可能致病基因突变，建议临床诊断ＨｏＦＨ，诊疗同ＨｏＦＨ。基因诊断中需特别关注临床高度怀疑但基因检测阴性的特殊情况，可能受限于检测技术、未知致病基因等因素，约５％~８％的临床高度怀疑ＨｏＦＨ患者可能未检出明确致病性或可能致病基因突变[３３，３６]。对此类病例，推荐转诊至国家级ＨｏＦＨ专科诊疗中心或罕见病研究团队进一步研究探讨，开展全基因组测序(ＷＧＳ)以排查未知致病基因或罕见变异，开展功能学实验验证可疑变异致病性，纳入长期随访队列监测临床表型与基因型的动态关联，既为患者明确病因提供更多可能，也为ＨｏＦＨ致病机制研究积累本土数据[７，２７]。３.基因检测结果解读需重点关注“复合杂合子”及“不同基因位点杂合子”的特殊类型，此类情况直接影响临床表型评估与治疗方案选择。(１)复合杂合子(ｃｏｍｐｏｕｎｄｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅｓ):指患者携带同一致病基因(多为ＬＤＬ-Ｒ基因)的２个不同位点致病突变是ＨｏＦＨ基因阳性病例中最常见的类型。约占基因确诊病例的６０％~７０％。患者的临床严重程度取决于突变位点对基因功能的破坏程度:若２个突变均导致ＬＤＬ-Ｒ完全失活如无义突变、大片段缺失，则残余ＬＤＬ-Ｒ功能<２％，ＬＤＬ-Ｃ多>１２ｍｍｏｌ/Ｌ；若１个突变为完全失活型、另１个为部分功能保留型如轻度错义突变，则残余ＬＤＬ-Ｒ功能５％~８％，ＬＤＬ-Ｃ多为８~１２ｍｍｏｌ/Ｌ[３３-３４]。(２)双基因位点杂合(ｄｏｕｂｌｅｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅｓ):指患者携带２个不同致病基因的各１个致病突变(如ＬＤＬ-Ｒ基因致病突变＋ＡＰＯＢ基因致病突变，或ＬＤＬ-Ｒ基因致病突变＋ＰＣＳＫ９基因功能获得性突变)，临床相对少见(约占基因确诊病例的５％~１０％)。其表型严重程度需结合两个基因的功能关联性判断。①ＬＤＬ-Ｒ基因＋ＡＰＯＢ基因双杂合:二者突变会协同破坏ＬＤＬ-Ｃ清除通路，残余ＬＤＬ-Ｒ功能多<３％，临床表型与纯合子ＨｏＦＨ一致。②ＬＤＬ-Ｒ基因＋ＰＣＳＫ９基因双杂合:ＰＣＳＫ９突变加速ＬＤＬ-Ｒ降解，叠加ＬＤＬ-Ｒ基因缺陷，会进一步降低残余ＬＤＬ-Ｒ功能，患者ＬＤＬ-Ｃ水平通常比单一ＬＤＬ-Ｒ杂合子高３０％~５０％，但多未达到典型ＨｏＦＨ的１０ｍｍｏｌ/Ｌ阈值，临床多归类为“重度杂合子家族性高胆固醇血症(ｓｅｖｅｒｅＨｅＦＨ)”[３３，３６]。无论上述哪种类型，均需按照ＨｏＦＨ进行严格管理。４.鉴别诊断ＨｏＦＨ需与谷固醇血症、脑腱黄瘤病及Ａｌａｇｉｌｌｅ综合征等疾病进行鉴别(表１)。三、ＨｏＦＨ多学科协同治疗(图３)为提升ＨｏＦＨ的整体治疗水平，需整合各专科医生意见，协同拟定治疗方案，同时加强与基层医疗机构的协作，健全双向转诊机制。对ＨｏＦＨ诊断明确的患者，２０２３年ＥＡＳ发布的ＨｏＦＨ专家共识强调一经诊断应尽早启动他汀＋依折麦布的联合降脂治疗，建议ＨｏＦＨ儿童的理想降脂治疗应在３岁开启，最晚不晚于８岁，同时管理ＨｏＦＨ相关并发症，如冠心病、心脏瓣膜病、主动脉疾病等。(一)非药物治疗生活方式干预是ＦＨ治疗的基础措施，建议ＦＨ患者低胆固醇和低饱和脂肪酸饮食，每日胆固醇摄入量应<２００ｍｇ，尤其是ＡＳＣＶＤ高危患者，膳食脂肪供能比控制在２０％~２５％，每日烹调油摄入量不超过２５ｇ；饱和脂肪酸供能比≤１０％，严格限制反式脂肪酸摄入，增加不饱和脂肪酸摄入，优先选择富含ω-３多不饱和脂肪酸的品类(如植物油，深海鱼油建议选用处方级制剂，避免自行购买食品或保健品级产品)；积极倡导戒烟限酒；坚持规律运动，对合并ＡＳＣＶＤ中高危风险的ＨｏＦＨ患者，建议在开展体育活动前完成心血管风险全面评估，依据评估结果制定个体化运动方案。共识３:建议对所有ＨｏＦＨ患者常规行生活方式干预，包括控制饮食和体重，鼓励戒烟，限酒，适当运动；但对合并ＡＳＣＶＤ中高危风险的ＨｏＦＨ患者，在体育活动前应评估心血管风险。(二)药物治疗１.治疗目标儿童/青少年ＨｏＦＨ患者ＬＤＬ-Ｃ目标为<３.０ｍｍｏｌ/Ｌ；成人未合并ＡＳＣＶＤ或主要ＡＳＣＶＤ危险因素者<１.８ｍｍｏｌ/Ｌ；已发生ＡＳＣＶＤ事件或者合并主要ＡＳＣＶＤ危险因素者<１.４ｍｍｏｌ/Ｌ；复发ＡＳＣＶＤ事件者需降至<１.０ｍｍｏｌ/Ｌ。共识４:ＨｏＦＨ无ＡＳＣＶＤ危险因素的患者降脂治疗靶目标按照极高危对待，ＬＤＬ-Ｃ<１.８ｍｍｏｌ/Ｌ；合并危险因素ＬＤＬ-Ｃ<１.４ｍｍｏｌ/Ｌ且降幅≥５０％。２.传统降脂治疗策略(１)三联强化治疗(表２)建议起始治疗为最大耐受剂量的他汀加胆固醇吸收抑制剂联合治疗[４０]。在８周内，监测肝功能及肌酶谱，如无异常可增加ＰＣＳＫ９靶向治疗。(２)普罗布考该药虽非ＨｏＦＨ的一线治疗药物，但在ＬＤＬ-Ｒ功能缺陷显著的患者中仍可降低ＬＤＬ-Ｃ水平，降幅约１０％~２０％[４１]。因其能显著缩小皮肤及肌腱黄瘤的临床特征，推荐作为ＨｏＦＨ患者伴显著黄色瘤的首选药物之一。３.新型降脂药物(１)血管生成素样蛋白３(ＡＮＧＰＴＬ３)抑制剂(Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ):是一种靶向ＡＮＧＰＴＬ３的全人源化单克隆抗体，通过增加脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活性，促进脂质分解和清除，显著降低ＬＤＬ-Ｃ、总胆固醇、三酰甘油水平[４２]，该药物不依赖ＬＤＬ-Ｒ的残余功能。最近一项纳入全球６个中心研究显示接受最大耐受剂量联合降脂治疗后ＬＤＬ-Ｃ仍偏高的５~１１岁ＨｏＦＨ患儿，经Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ治疗２４周，ＬＤＬ-Ｃ下降约４８％，该药已获ＦＤＡ批准用于５岁以上人群[４３]。«２０１９ＥＳＣ/ＥＡＳ血脂异常管理指南:２０２５重点更新»首次推荐Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ在≥５岁、接受了最大强度的降胆固醇治疗后仍不能达标的儿童应选用，且列为Ⅱａ推荐[４４-４７]。新近报道，我国自主研发的ＡＮＧＰＴＬ３全人源化单抗(ＳＨＲ-１９１８)已完成二期临床试验。结果显示，与基线相比ＳＨＲ-１９１８可降低患者ＬＤＬ-Ｃ水平６１.３２％，且安全性良好[４８]。(２)英克司兰(Ｉｎｃｌｉｓｉｒａｎ):已在中国批准上市，是一种双链小干扰核糖核酸(ｓｉＲＮＡ)，通过阻断肝细胞合成ＰＣＳＫ９抑制ＬＤＬ受体降解，降低ＬＤＬ-Ｃ水平。Ⅲ期多中心ＯＲＩＯＮ-５研究纳入５６例经最大化降脂治疗后ＬＤＬ-Ｃ仍偏高的ＨｏＦＨ患者。研究分两阶段开展，首阶段２:１分组给药；后续全部患者均定期皮下注射３００ｍｇ英克司兰。第１８０天ＬＤＬ-Ｃ平均降幅为１２.９％~３０％，药物安全性良好[４９]。另一项最新１年、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期ＯＲＩＯＮ-１３研究纳入１３例１２~１８岁的ＨｏＦＨ青少年(排除了ＬＤＬ-Ｒ双基因功能缺失型)，在第１天、第９０天、第２７０天接受３００ｍｇ英克司兰皮下注射，在第３３０天时能够降低ＬＤＬ-Ｃ约３３％[５０]。但需明确ＬＤＬ-Ｒ双基因功能缺失型突变的患者，该药作用有限。(３)洛美他派:微粒体三酰甘油转运蛋白(ＭＴＰ)的口服抑制剂，可以直接结合并抑制ＭＴＰ，然后留在内质网腔内，抑制ＡＰＯＢ包括肠细胞和肝细胞的脂蛋白的组装，抑制乳糜微粒和ＶＬＤＬ的合成，从而降低血浆ＬＤＬ-Ｃ水平。一项来自加拿大魁北克省的１２例ＨｏＦＨ采用洛美他派治疗后，ＬＤＬ-Ｃ平均降低３８％[５１]；日本一项纳入８例ＨｏＦＨ观察５６周的研究发现ＬＤＬ-Ｃ平均降低５０％，且不受ＬＤＬ-Ｒ基因型影响[５２]。我国目前尚无此类药物可供选择。４.其他疗法(１)脂蛋白分离疗法(ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｐｈｅｒｅｓｉｓ，ＬＡ):ＬＡ是ＨｏＦＨ患儿和成人的重要辅助治疗方法，临床研究显示ＬＡ治疗启动越早，患者的预后越好[４６]。２０２４年国际纯合子ＦＨ诊疗协作组(ＨＩＣＣ)发表１篇迄今为止最大的ＬＡ随访研究，共４０４例患者平均ＬＤＬ-Ｃ水平为１７.８ｍｍｏｌ/Ｌ，随访１６年，通过对１２５例药物治疗的ＨｏＦＨ患者对比，ＬＤＬ-Ｃ平均下降５５％(对照组下降３０％)，且心血管死亡更低(０.８％对８.０％)[５３]。根据已有证据，本共识推荐儿童最好在３岁之前开始治疗，不迟于８岁，每１或２周进行１次。(２)肝脏移植:如以上治疗方案疗效均不佳时，可考虑肝脏移植。已有研究报道ＬＤＬ-Ｃ水平在肝脏移植后的数周内可恢复正常，术后黄色瘤和脂性角膜弓明显缓解，心血管并发症显著减少，大多数患者术后可停用降脂药[５４-５５]。但受供体缺乏、手术风险以及需终身服用免疫抑制剂等因素限制，目前主要应用于少数重症ＨｏＦＨ患者。对于经最大耐受剂量降脂治疗后，ＬＤＬ-Ｃ仍高于１３ｍｍｏｌ/Ｌ(５００ｍｇ/ｄＬ)或冠心病仍继续进展的ＨｏＦＨ患者，肝移植可作为最终干预手段。对于合并心脏严重损伤的患者，可考虑心肝联合移植[１]。(３)基因治疗:现有动物实验证实，利用ＣＲＩＳＰＲ技术对ＨｏＦＨ动物模型的ＡＮＧＰＴＬ３、ＰＣＳＫ９基因进行编辑，可有效降低机体ＬＤＬ-Ｃ水平[５６-５７]。目前，ＣＲＩＳＰＲ介导的ＰＣＳＫ９基因编辑疗法已进入临床试验阶段[５８]。基因治疗是未来ＨｏＦＨ治疗的重要研究方向和潜在根治性策略，但仍需长期的临床试验评估其安全性及有效性。共识５:对于ＨｏＦＨ患者，除传统他汀联合胆固醇吸收抑制剂外，建议早期加用新型降脂治疗；有条件的患者可考虑血浆净化治疗。(三)特殊人群管理１.ＨｏＦＨ儿童的多学科管理多学科协作是ＨｏＦＨ患儿管理体系的基石，通过整合各专业资源实现全方位、连续性照护。在该体系中，儿科心内科医生主导治疗方案的制定与调整，并依托心脏超声、ＣＴＡ等影像学手段定期监测主动脉根部、瓣膜及冠状动脉的病变进展；营养科负责提供严格的低饱和脂肪、低胆固醇饮食方案及持续营养指导；护理团队与医务社工承担治疗协调(如安排脂蛋白分离疗法、维护静脉通路)及患者教育与家庭支持工作；心理与遗传咨询则为患儿及家庭提供必要的心理支持，并负责未来计划生育指导与遗传风险沟通。通过高度协同的工作模式，实现从疾病治疗到生活质量的全面管理。随访与监测需长期坚持，目标是根据个体风险分层将ＬＤＬ-Ｃ控制在目标值以下，并定期评估肝肾功能、肌酶及生长发育情况。通过多学科团队的紧密协作，能够有效延缓动脉粥样硬化进展，提升患儿生活质量，并为其平稳过渡至成人诊疗体系奠定坚实基础。共识６:ＨｏＦＨ儿童患者的管理需建立以多学科协作为核心的体系，贯穿早期筛查诊断、早期联合个体化强化降脂治疗及长期随访监测全过程，以延缓动脉粥样硬化进展。２.ＨｏＦＨ女性全生育周期多学科管理对于患有ＨｏＦＨ的女性患者，其妊娠期管理与生育指导必须依托一个紧密协作的多学科团队，以确保母婴安全并改善远期预后。这一管理模式贯穿于孕前、孕期及产后的全周期。孕前阶段:团队应共同为患者制定个性化计划:血脂专科与心脏科医生需评估母亲心血管风险，并通过超声心动图等检查重点评估主动脉根部和冠状动脉状况；遗传咨询师则明确告知子女遗传ＦＨ的风险。团队共同计划的核心内容包括:指导患者在计划妊娠时或发现妊娠后立即停用他汀类药物、ＰＣＳＫ９抑制剂等降脂药物，并为高风险患者规划妊娠期的有效替代方案，其中脂蛋白分离疗法是首选的支柱性疗法。(２)妊娠期:基于指南共识，脂蛋白分离疗法是妊娠期首选的、安全的降脂支柱性疗法，建议每１~２周进行１次，由护理团队协调[５９-６０]。产科与心内科负责密切监测母亲血压、心脏功能及胎儿发育。对于伴有临床ＣＡＤ或主动脉瓣疾病的ＨｏＦＨ女性，若ＬＤＬ-Ｃ不达标且Ｌｐ(ａ)升高，应继续或启动脂蛋白分离术[９]。在单采术不可及且母亲心血管风险极高的情况下，团队应基于最新指南进行共同决策。权衡风险获益后，可考虑在妊娠中晚期启用或重新启用他汀类药物治疗[６１]；目前妊娠期间可接受的唯一药物是胆汁酸结合树脂(考来烯胺和考来维仑)，胎儿暴露风险极低(ＦＤＡ妊娠Ｂ级)[６２]。(３)哺乳期:通常建议在母乳喂养期间暂停他汀类药物等降脂治疗，以避免药物经乳汁影响婴儿。哺乳期结束后尽快重启强化降脂方案。对于心血管风险极高、必须接受降脂治疗的母亲，应由多学科团队进行共同决策。若评估认为母亲继续用药的获益至关重要，则应向其充分说明情况，并建议在药物治疗期间暂停母乳喂养，转为婴儿配方奶粉等安全替代方案。共识７:推荐以多学科团队为基础，对ＨｏＦＨ患者实施全病程随访管理，通过多维度的个体化干预与规范化的信息共享机制，实现长期有效的疾病控制。四、多学科管理与随访ＨｏＦＨ是累及多系统的严重遗传性疾病，全生命周期管理涉多个专业领域，单一学科或单一治疗手段难以实现理想的疾病控制与预后改善，延缓动脉粥样硬化进展。因此需从患者全病程需求出发，打破传统学科壁垒，组建由内分泌科、心血管内科、儿科、器官移植科、影像科、营养科、药学及遗传咨询等多学科专家构成的固定团队，在统一诊疗框架下紧密协作，实现高危筛查、精准诊断、方案制定、疗效评估、并发症管理与长期随访的无缝衔接，建立ＨｏＦＨ专病多学科门诊，通过集中化患者登记、数据管理与临床研究推动诊疗质量持续改进与医学研究深入；同时，因ＨｏＦＨ患者终身暴露于极高ＬＤＬ-Ｃ水平，随访作为全病程规范化管理的核心环节需依托多学科协作开展。随访内容包括:治疗反应及药物安全性监测:首次服药１个月后监测血脂、肝酶、肌酸激酶；此后基于年龄、基因型及基线状况的个体化干预进行血脂监测，儿童每３个月监测１次，成人依据是否合并ＡＳＣＶＤ制定降脂目标[１，６３]，每６~１２个月检测１次；调整降脂治疗方案后８周需复测ＬＤＬ-Ｃ，评估治疗应答；每６~１２个月检测肝酶、肌酸激酶等指标，警惕药物不良反应[７，２７]。(２)动态心血管风险评估:建议在基线时和此后每年接受颈动脉彩超(包括内中膜厚度、斑块情况)和心脏超声(包括主动脉根部/瓣膜、左心室功能及冠状动脉血流储备)评估[２１-２２，２４]。３岁以后至少进行一次ＣＣＴＡ检查，以便评估斑块负荷。动脉粥样硬化影像学监测是全生命周期管理的重要组成部分。国际观点认为，在ＦＨ管理中，影像学结果理论上可用于指导治疗启动、强度调整及可能的安全降阶[９]。例如，在儿童ＨｏＦＨ中，ＣＣＴＡ可用于评估基线斑块负荷并监测治疗反应。儿童ＣＴＡ的随访周期取决于基线疾病、ＬＤＬ-Ｃ降低程度、辐射风险和经济条件等[２４]。青春期无症状患者可进行超声负荷心电图评估，结果明显异常者，应进行冠状动脉造影检查[１，１９，２７，６４]。(３)脏器损伤评估:ＨｏＦＨ患者由于脂代谢紊乱、降脂药物(如洛美他派)的暴露，导致长期肝脂肪堆积，易形成脂肪肝，对于接受洛美他派治疗或疑似非酒精性脂肪性肝炎患者建议每年进行１次肝脏ＭＲＩ监测肝脂肪含量[１，５２，６５]。长期极高ＬＤＬ-Ｃ导致肾动脉粥样硬化及肾动脉狭窄而继发缺血性肾病，ＬＡ相关的血流动力学波动导致肾灌注不足，药物(如长期他汀类、ＰＣＳＫ９抑制剂)潜在肾毒性，会导致ＨｏＦＨ患者肾功能损伤，建议每６个月检测肌酐、尿素氮及尿微量白蛋白/肌酐比值(ＵＡＣＲ)，基线及每２年接受肾动脉超声评估１次肾动脉狭窄[２７，５３]。ＨｏＦＨ多学科管理需整合脏器评估结果，避免单一治疗导致的脏器损伤，这是减少ＨｏＦＨ脏器并发症的关键[２７]。(４)生长发育(儿童专属):３岁以下婴幼儿定期儿保评估生长和发育水平；３岁以上儿童青少年每６个月评估身高、体重、骨龄和发育情况，确保降脂治疗不影响正常生长和发育[１９-２０]。(５)多维度支持措施:涵盖用药管理、低脂饮食、运动指导与心理支持，并建议借助数字化工具提升参与度。执行中依托多学科团队，通过病例讨论、统一电子健康档案、区域转诊网络和全国登记系统(如ＨｏＦＨ登记系统)实现信息共享与质量控制，最终构建“以患者为中心”的协作管理网络[７，２７]。共识８:推荐以多学科团队为基础，对ＨｏＦＨ患者实施全病程随访管理，通过多维度的个体化干预与规范化的信息共享机制，实现长期有效的疾病控制。五、患者教育与自我管理«“健康中国２０３０”规划纲要»将“普及健康生活”作为核心战略任务[６６]。ＦＨ患者教育与自我管理是控制病情和降低心血管风险的关键环节。尤其需重视该病的家族聚集特性，积极对患者家属进行筛查，并通过解释筛查意义与流程鼓励参与，同时提供遗传咨询以明确遗传模式、缓解心理压力和辅助生育决策[６６]。实施过程中应依靠多学科团队(如心内科医生、营养师和遗传咨询师)协作，为患者提供专业、全面的诊疗与生活指导。教育方案须体现个性化，依据年龄、文化程度等差异采取不同沟通策略，以确保信息有效传达。此外，还应建立长期随访机制，通过门诊、电话及线上平台进行持续支持，提升患者疾病认知、自我管理信心和能力，最终实现有效病情控制和生活质量提高[６６]。共识９:ＨｏＦＨ患者教育与自我管理是控制病情和降低风险的关键，需重视家族聚集特性，依靠多学科团队协作，提供个性化教育方案，并建立长期随访机制。六、未来研究方向(一)ＡＩ在ＨｏＦＨ筛查中的应用在ＨｏＦＨ的早期筛查中，人工智能技术将展现出独特优势。通过构建临床决策支持系统(ｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｃｉｓｉｏｎｓｕｐｐｏｒｔｓｙｓｔｅｍ，ＣＤＳＳ)，并依托数据分析、预测与优化等人工智能核心技术，可有效辅助复杂临床决策流程。基于机器学习算法开发的ＦＨ筛查的模型，能显著提升疾病筛查效率[６７-６８]。目前国外已有ＦＨ相关ＣＤＳＳ系统的研究报道。针对ＨｏＦＨ筛查，建议将ＣＤＳＳ系统嵌入医院信息管理系统(ｈｏｓｐｉｔａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍ，ＨＩＳ)，以实现ＨｏＦＨ的早期筛查与精准诊断，从而降低漏诊率和误诊率，提升整体诊疗质量，并优化医疗资源配置。具体而言，可在ＨＩＳ系统中设置ＬＤＬ-Ｃ≥６.０ｍｍｏＬ/Ｌ或总胆固醇≥１０.０ｍｍｏｌ/Ｌ的预警阈值，以便医生及时识别疑似ＨｏＦＨ患者[７]。在基因筛查领域，人工智能技术同样具有重要应用价值。研究表明，ＬＤＬ-Ｒ基因突变具有高度多样性，通过对２８９种已知致病突变的数据库的训练，人工智能系统可在全外显子测序数据中实现突变位点自动标注，缩短基因诊断周期[６９-７２]。(二)研发新型的治疗药物和治疗手段１.开发特异性高效药物针对ＨｏＦＨ患者现有治疗药物的局限性，研发不依赖ＬＤＬ-Ｒ功能的药物，或探索现有药物新的联合治疗方案，以提高降脂效果，降低心血管疾病风险[４４，５０，７３]。２.推进基因治疗研究虽然基因治疗目前面临诸多问题，如基因治疗未达预期、基因编辑技术存在安全性隐患等，但前景广阔。目前基因治疗在ＨｏＦＨ领域已取得突破性进展[７４]，包括靶向ＡＮＧＰＴＬ３的ｓｉＲＮＡ药物及ＡＡＶ载体介导的ＬＤＬ-Ｒ基因治疗等策略，我国已开始尝试，并取得一定效果，可有效降低患者ＬＤＬ-Ｃ水平且安全性可控[７５]。未来需进一步优化基因编辑精准调控及递送系统靶向性，深入探索基因治疗在ＨｏＦＨ中的长期有效性与安全性[３４-３６，５０，７５]。(三)深入探究疾病机制ＨｏＦＨ临床表型存在显著个体差异，同一家系内患者表现不同，其背后分子机制尚未完全阐明。未来需进一步研究遗传因素(如基因多态性)、环境因素(如饮食、生活方式)及二者交互作用对疾病表型的影响，为个性化治疗提供理论依据[１，５０，７６-７７]。(四)生命周期管理相关研究未来的研究还需致力于填补全生命周期管理中的证据缺口[９]，例如:基于累积ＬＤＬ-Ｃ负荷和动脉粥样硬化影像确定最佳治疗起点与目标；建立妊娠期最佳管理路径；探索在无事件高龄患者中优化治疗策略；以及开发提升长期治疗依从性的系统性方案。共识１０:未来将通过多学科协作、ＡＩ应用、新型治疗药物及方法的研发、疾病机制的探索等多方面提高ＨｏＦＨ的诊断及治疗。七、总结ＨｏＦＨ尽管罕见，但是却是一种严重威胁患者心血管健康的遗传性疾病，我国当前存在临床认知不足、基因检测条件限制、缺乏标准化登记系统等挑战，导致防治工作面临困境。本共识提出多学科协作共筛共管模式将成为ＨｏＦＨ患者诊疗及改善预后的关键策略，旨在建立从筛查到终身管理的全流程规范，ＨｏＦＨ全生命周期的多学科管理不仅是诊疗技术升级，更是医疗理念的革新。通过打破学科壁垒、整合优质资源，将这一“难治性罕见病”转化为可防可控的慢性病，为患者创造更长的健康生存期。参考文献[1]CuchelM,RaalFJ,HegeleRA,etal.2023UpdateonEuropeanAtherosclerosisSocietyConsensusStatementonHomozygousFamilialHypercholesterolaemia:newtreatmentsandclinicalguidance[J].EurHeartJ,2023，44(25)：2277-2291.DOI:10.1093/eurheartj/ehad197.[2]TrompTR,HartgersML,HovinghGK,etal.Worldwideexperienceofhomozygousfamilialhypercholesterolaemia:retrospectivecohortstudy[J].Lancet,2022，399(10326)：719-728.DOI:10.1016/S0140-6736(21)02001-8.[3]Sánchez-HernándezRM,CiveiraF,StefM,etal.HomozygousfamilialhypercholesterolemiainSpain:Prevalenceandphenotype-genotyperelationship[J].CircCardiovascGenet,2016，9(6)：504-510.DOI:10.1161/CIRCGENETICS.116.001545.[4]WalzerS,TraversK,RiederS,etal.Homozygousfamilialhyperchole-sterolemia(HoFH)inGermany:anepidemiologicalsurvey[J].Clini-coeconOutcomesRes,2013，5：189-192.DOI:10.2147/CEOR.S43087.[5]AlsagheirA,AbdullahIA,AlbitarM,etal.Homozygousfamilialhypercholesterolemiainahigh-consanguinitypopulation:InsightsfromaSaudicohort[J].JClinLipidol,2025，19(4)：1055-1063.DOI:10.1016/j.jacl.2025.04.185.[6]Al-AshwalA,AlnouriF,SabbourH,etal.Identificationandtreatmentofpatientswithhomozygousfamilialhypercholesterolaemia:InformationandrecommendationsfromaMiddleEastadvisorypanel[J].CurrVascPharmacol,2015，13(6)：759-770.DOI:10.2174/1570161113666150827125040.[7]中华医学会检验医学分会，中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白分会，中国初级卫生保健基金会心血管健康专业委员会，等.纯合子家族性高胆固醇血症早期筛查与管理中国专家共识(2024年)[J].中华检验医学杂志，2024，47(10)：1126-1138.DOI:10.3760/114452-20240430-00218.[8]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2018，46(2)：99-103.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.[9]GiddingSS,BlomDJ,McCrindleB,etal.Lifecourseapproachformanagingfamilialhypercholesterolemia[J].JAmHeartAssoc,2025，14(7)：e038458.DOI:10.1161/JAHA.124.038458.[10]王伟，杨娅，王蒨，等.多学科合作更好管理纯合型家族性高胆固醇血症——安贞医院经验[J].中国介入心脏病学杂志，2017，25(11)：658-660.DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2017.11.012.[11]CuchelM,BruckertE,GinsbergHN,etal.Homozygousfamilialhypercholesterolaemia:newinsightsandguidanceforclinicianstoim-provedetectionandclinicalmanagement.ApositionpaperfromtheConsensusPanelonFamilialHypercholesterolaemiaoftheEuropeanAtherosclerosisSociety[J].EurHeartJ,2014，35(32)：2146-2157.DOI:10.1093/eurheartj/ehu274.[12]AlnouriF,Al-AllafFA,AtharM,etal.Xanthomascanbemisdiag-nosedandmistreatedinhomozygousfamilialhypercholesterolemiapatients:Acallforincreasedawarenessamongdermatologistsandhealthcarepractitioners[J].GlobHeart,2020，15(1)：19.DOI:10.5334/gh.759.[13]WaldDS,BestwickJP,MorrisJK,etal.Child-parentfamilialhypercho-lesterolemiascreeninginprimarycare[J].NEnglJMed,2016，375(17)：1628-1637.DOI:10.1056/NEJMoa1602777.[14]RochaVZ,TadaMT,ChacraA,etal.Updateonsitosterolemiaandatherosclerosis[J].CurrAtherosclerRep,2023，25(5)：181-187.DOI:10.1007/s11883-023-01092-4.[15]ScotchmanE,ShawJ,PaternosterB,etal.Non-invasiveprenataldiagnosisandscreeningformonogenicdisorders[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2020，253：320-327.DOI:10.1016/j.ejogrb.2020.08.001.[16]PetersonAL,HornerV,LasarevMR,etal.Geneticdiagnosisoffamilialhypercholesterolemiainresidualnewborndriedbloodspots[J].JAMACardiol,2026，10(12)：1315-1319.DOI:10.1001/jamacardio.2025.4047.[17]HeldPK,LasarevM,ZhangX,etal.Familialhypercholesterolemiabiomarkerdistributionindriedbloodspots[J].JPediatr,2023，259：113469.DOI:10.1016/j.jpeds.2023.113469.[18]WiegmanA,BourbonM,FreibergerT,etal.Familialhyperchole-sterolaemiainchildrenandadolescents:aEuropeanAtherosclerosisSocietyconsensusstatement[J].EurHeartJ,2026.DOI:10.1093/eurheartj/ehag382.[19]中华医学会儿科学分会罕见病学组，中华医学会儿科学分会心血管学组，中华医学会儿科学分会儿童保健学组，等.儿童脂质异常血症诊治专家共识(2022)[J].中华儿科杂志，2022，60(7)：633-639.DOI:10.3760/112140-20211108-00936.[20]中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志，2023，38(3)：237-271.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001.[21]YangY,ZhangX,LiR,etal.Evaluat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