胃癌的免疫治疗

胃癌的免疫治疗

［摘要］胃癌的死亡率较高，在肿瘤相关死亡率上排名第二，在我国大部分诊断为进展期胃

癌。近年来，肿瘤治疗趋向于综合治疗，主要手段是手术、放疗和化疗。免疫治疗是一种有前

景的新兴的临床治疗癌症的方法，已经在黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中取得很大的成功。现

对现代肿瘤免疫治疗概念、目前的方法和在胃癌免疫治疗中的前景进行综述。

［关键词I胃癌；免疫逃逸；过继细胞免疫治疗；肿瘤疫苗；单克隆抗体

［中图分类号］R735.7［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2015)1()(b)-0035-04

Immunotherapyofgastriccancer

YINZhuchengGEWei

DepartmentofOncology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan

430060,China

［Abstract］Gastriccancerhasahighermortalityrate,whichisthesecondmostcommonof

malignanciesintheworld.Whencametoclinicalmedicinemostpatientsalreadybelongstoadvanced

gastriccancerinChina.Recently,cancertreatmenttendstocomprehensivetreatment,thethric

mainmethodsarcsurgicaltreatments,radiotherapyandchemotherapy.Cancerimmunotherapyisa

promisingapproachforclinicaltreatmentofcancer.1(hasshownsomesuccessinmelanoma,breast

cancerandprostatecancer.Thispapersummarizestheconceptofmoderncancerimmunity,

approach,andimmunetherapyinthetreatmentofgastriccancerinthefutureprospect.

［Keywords］Gastriccancer；Immuneescape；Adoptiveimmunotherapy；Tumorvaccine；

Monoclonalantibodytherapy

胃癌是导致世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一［1］。《2012全球癌症统计》显示，

在世界范围内，胃癌已成为男性的第四大癌症(每年新发病例约63.1万例)、女性的第五大

癌症(每年新发病例约32万例)。胃癌的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗。尽管综合治

疗可能完全治愈胃癌早期患者，但多数的患者诊断时已处于晚期。免疫治疗是一种新兴的治疗

手段，它是利用细胞免疫、肿瘤疫苗或肿瘤抗体激活人体刍身的免疫系统来治疗肿瘤。2011

年的诺贝尔医学奖授予从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗

领域的广阔前景。

1抗肿瘤免疫反应

理论上，机体免疫系统可以通过“免疫监视作用”来识别并清除恶性肿瘤.进而抑制肿瘤的

发生发展[2]。但免疫系统和肿瘤细胞之间的相互关系十分复杂。“肿瘤免疫编辑”假说认为免疫

系统在肿瘤发生发展中起双重作用，免疫系统既有抗肿瘤功能，又能协助肿瘤细胞从免疫监视

中逃逸。“肿瘤免疫编辑”的过程可分为3个主要的动态阶段：免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸

免疫清除阶段是指固有免疫和活应性免疫识别并消除生长初期的肿瘤细胞。固有免疫系统

中，NK细胞、NKT细胞和他T细胞释放丫干扰素，诱导巨噬细胞经典活化并激活粒细胞而消

灭肿瘤细胞。树突状细胞[DC）将死亡的肿瘤细胞递呈给CD4+、CD8+T细胞，若这个过程

成功，则阻止了其发展成为临床可见的肿瘤。若免疫系统没有完全清除所有的肿瘤细胞，一些

肿瘤细胞在清除阶段中幸存下来，则进入免疫相持阶段。在免疫压力下，肿瘤细胞的生长和死

亡达到了一定的平衡。在这个时期中，因为肿瘤细胞的遗专的不稳定性，所以肿瘤细胞具有高

度的可塑性，在免疫调控过程中可能发生突变而逃出免疫监视。但是，在免疫平衡阶段中，肿

瘤细胞不一定会进入逃逸阶段，肿瘤细胞可能一直处于平衡状态，也可能被免疫系统完全清除

或进入免疫逃逸阶段。免疫逃逸阶段是指经过免疫压力选择后的肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的

识别和杀伤并不断生长的阶段。多种免疫抑制因子和免疫抑制细胞改变肿瘤微环境，抑制抗肿

瘤免疫反应。例如，肿瘤细胞可以诱导和招募调节性T细胞从而抑制T细胞和抗原递呈细胞

（APC）[4]o

肿瘤抗原是在变化的，本来靶抗原表达很高，但是在免疫环境中，它的表达可能就降低

了，或者抗原发生突变以后就无法识别了。我们需使免疫系统能够识别靶抗原和消除肿瘤细

胞，肿瘤免疫治疗的发展需要我们更好地了解如何应对肿瘤细胞免疫逃逸的能力。

2胃癌目前的免疫治疗策略

免疫治疗能够利用细胞免疫、肿瘤疫苗或肿瘤抗体激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤。

目前胃癌的免疫治疗有免疫细胞过继治疗、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗。

2.1免疫细胞过继治疗

将具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞回输入患者体内称为免疫细胞过继治疗。许多细胞都应

用于肿瘤免疫治疗中，如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）[5]、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

[6b抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞（CD3AK）[7]、细胞因子活化杀伤细胞（CIK）

等。

最早应用于肿瘤免疫治疗的细胞治疗方式是淋巴活性杀伤细胞。这种方式需要用LAK细

胞和白细胞介素(IL)-2的联合治疗，同时回输IL-1和LAK细胞，在黑色素瘤、肾癌、大肠

癌、肝癌及部分淋巴瘤中有一定疗效［9］。IL-2作用是保证输入的LAK细胞的存活和稳定活

化，IL-2的大量输注会使许多患者出现较强的毒副作用，从而限制了LAK细胞的应用。

TIL是从患者肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，同时IL-2的用量较LAK联用中大大减

少，而TIL的杀伤活性是LAK细胞的50~100倍。在临床上TIL应用最广的是黑色素瘤免疫

治疗［6］,对胃癌及其他肿瘤有一定的疗效。Kon。等［10］发现与单纯化疗相比，免疫细胞过继

治疗联合化疗治疗晚期胃癌患者可以延长其生存期。

CIK细胞是多种细胞因子共同诱导培养的细胞，多数细胞带有T细胞标志，部分细胞带有

NK细胞标志，具有强大的抗痛活性和非主要组织相容性复合体限制性杀痛特点。有研究UI-

12］表明化疗联合CIK细胞治疗胃癌能够改善患者的生活质量。王志明等［13］研究发现，与单

纯化疗相比，化疗(希罗达加奥沙利柏的XELOX方案)联合腹腔灌注CIK免疫治疗对胃癌腹

水患者疗效更好。有临床研究发现化疗联合CIK治疗胃癌的疗效较单独化疗明显提高［14-

15］。在一项回顾性分析中，与单纯化疗相比，CIK联合化疗治疗术后的胃癌患者提高了5年

生存率，延长了无进展生存期和总生存期［16］。

2.2肿瘤疫苗

肿瘤疫苗可以刺激免疫系统产生抗特异性靶物质的免疫反应。有效的肿瘤疫苗能够特异性

地锚定到某种特定的肿瘤抗原上，并且这种抗原通常可以在患者的循环系统中检测到升高。大

部分肿瘤疫苗激活细胞免疫反应是通过激活T细胞，或由成熟的APC处理并递呈给T细胞。

其中DC是功能最强的专职APC,可以刺激细胞毒性T细胞和辅助性T细胞的增殖，DC能高

表达MHCI类和MHCII类分子，与肿瘤抗原结合形成复合物，并递呈给T细胞来启动

MHCI类CTL反应和MHCII类CD4+T细胞反应。成熟的DC诱导出的T细胞免疫反应比不

成熟的DC所诱导的更强烈。目前已经发现许多这种特异的抗原，例如，在许多肿瘤，包括胃

癌中，黑色素瘤相关抗原3(MAGE-3)、人表皮生长因子受体2(HER2/Neu)都被认为是肿

瘤相关性抗原，也是免疫治疗非常好的靶点。有研究用MAGE-3负载DC治疗胃肠道肿瘤患

者，可诱导肿瘤抗原特异性T细胞反应，并获得较高的缓解［17］。MAGE-3多肽疫苗治疗胃癌

小鼠发现成功地刺激了抗月口瘤免疫反应并出现了肿瘤消退现象［18］。HER2/DC疫苗可针对性地

用于HER-2过表达胃癌的治疗，Kon。等［19］发现，9例复发的或者不可切除的且HER2/Neu阳

性的胃癌患者接受HER2/DC疫苗治疗后，1例患者的肿瘤标志物(CEA、CA19-9)下降.2

例患者的肿瘤体积缩小超过50%,2例均有上述两个改变。

血管内皮生长因子受体(VEGFR)1和VEGFR2多肽疫苗联合标准化疗治疗晚期胃癌患

者发现可以诱导血管内皮生长因子(VEGF)特异性细胞毒性淋巴细胞反应，结果在55%的患

者中产生一部分反应并延长了总生存率［20］,这提示肿瘤疫苗联合标准化疗也许是治疗晚期肿

瘤的一种策略。

另外，因为肿瘤抗原的免疫原性弱，常常需要加入免疫佐剂来增强效应［21］,运用在胃癌

中的免疫佐剂主要有卡介苗、OK432、短小棒状杆菌菌苗,左旋咪嘎以及多糖类中的云芝多

糖、香菇多糖等。这些免疫佐剂具有较强的非特异性免疫剌激作用，可以活化胃癌患者巨噬细

胞并促进多种细胞因子产生，刺激机体免疫系统，促进肿瘤细胞的清除，减少肿瘤复发和转

移。

2.3单克隆抗体治疗

最近，免疫检查点抑制剂的应用引起了研究者们极大的关注。程序化死亡受体-1(PD-1)

分子是免疫反应检查点调节因子，PD-I在激活型T细胞表面表达，PD-1配体(PD-L1)结合

PD-1会抑制T细胞的活化从而抑制免疫反应。肿瘤细胞能够通过表达PD-L1或PD-L2来抑制

T细胞。解除免疫抑制的一种方法就是用单克隆抗体靶向阻断免疫检查点，激活T细胞使其能

够识别肿瘤、生长和繁殖从而更有效地攻击肿瘤细胞。例如，通过抗PD-L1单克隆抗体结合

PD-1以阻止其结合肿瘤细胞中的PD-L1,使得防止肿瘤抑制免疫反应。这一设想已在临床上

得到了证实。Kei等［22］发现，抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab在有PD-L1表达的胃癌患者

中表现出了有潜力的抗肿瘤活性及可控制的毒性。研究纳入39例胃癌有PD-L1表达的患者，

在供筛选的162例经治的胃癌患者中，40%表达了PD-L1。患者均接受每2周10mg/kg的

Pembrolizumab治疗，持续24个月或直到完全缓解，疾病进展，或出现不可接受的毒性。研究

的首要终点是由独立中心评估的客观缓解率。结果发现随访到第8.8个月时就出现了抗肿瘤活

性的证据。按RECISTL1标准评估的Pembrolizumab的客观缓解率是22%(95%CI：10.1~

39.2),研究人员评估的客观缓解率为33%(95%CI：19.1~50.2)。有应答的8例患者均部分

应答；另5例患者疾病保持稳定。有4例患者的应答无法评估或测定。约53%的患者有某种程

度的肿瘤缩小。中位无进展生存期(PFS)为1。个月(95%CI：1.8~3.5)。在第6个月时，

PFS率为24%,总生存(OS)率为69%。中位OS还没有这到。其安全性和耐受性对于这类人

群是可以接受的，10.3%的患者发生了药物相关的3~5级不良反应事件。有1例患者由于缺氧

死亡。研究结果支持Pemb⑹izumab在胃癌中的进一步研发。KEYNOTE-059试验的II期:式验

将探索Pembrolizumab单独治疗或联用顺能加5-氟尿啥院用于晚期胃癌的疗效。细胞毒T细胞

淋巴抗原4(CTLA-4)也是可以抑制免疫反应的调节分子，正常情况下T细胞激活后可表达

CTLA-4,CTLA-4是免疫蛋白超家族的一例成员，与CD28分子竞争性结合位于APC表面的

B7家族免疫分子，从而抑制B7家族分子与CD28的结合效率，进而影响T细胞的活化，最终

降低细胞毒T细胞的肿瘤杀伤效力。不仅如此，CTLA-4可以由调节性T细胞产生，从而抑制

T细胞效应的过度。例如，抗CTLA-4mAb在治疗进展期黑色素瘤患者中取得了好的疗效［23-

24］o另外，许多临床试验证实了免疫检查点抑制剂对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、结肠

癌等其他癌症治疗中均显示出同样好的疗效［25-28］。

3免疫治疗的未来展望

如果有可以识别的生物标志物就可以更好地运用合适的免疫治疗方法去治疗癌症患者。研

究证明HER2是乳腺癌中一种很好的生物标志物。曲妥珠单抗是一种抗HER2受体的单克隆抗

体，已证实它可以改善HER2阳性的转移性乳腺癌患者的结局[29]。胃癌也表达HER2,这种

方法有可能对胃癌也会有疗效，一项in期、开放标记、随矶对照试验发现，曲妥珠单抗以合化

疗治疗HER2阳性的晚期胃癌患者的效果较单纯化疗明显提高[30]。

DNA微阵列技术近期已得到飞速的发展.并广泛地应用于为抗肿瘤治疗寻找新的牛物标

志物[31-34]。分析肿瘤组织、TIL和外周血中的基因表达谱，可清晰地反映肿瘤患者的临床结

局和疗效。此外，外周血和T1L的表达序列数据也可以表明生存率和免疫反应的关联。分析基

因表达谱可以找到一些可识别的生物标志物，提供好的药物或治疗方法的选择。

近年来，对于免疫系统复杂性的了解正在迅速的提高，肿瘤免疫治疗的实践和理论获得了

令人振奋的成绩，尤其是为进展性晚期癌症患者带来了希望。然而，还需要克服很多障碍才能

使肿瘤免疫治疗成为一线、可靠、有效的抗肿瘤治疗。鉴于有如此多种类的肿瘤和免疫细胞受

体，治疗的关键在于识别新的靶分子或运用已知的靶分子找到新的治疗方法，研究免疫联合传

统治疗方法的疗效，识别出某些生物标志物对免疫治疗或早期诊断以阻止肿瘤发展也很重要。

免疫细胞过继治疗、肿瘤疫苗、单克隆抗体以及联用免疫检查点抑制剂可能有着非常广阔的前

景。

【参考文献I

[1]JemalA,BrayF,CenterMM,ctal.Globalcancerstatistics[JJ.CACancerJClin,

2011,61(2)：69-90.

[2]BumelM.Cancer-abiologicalapproach[J].BrMedJ.1957,1(5022)：779-786.

[3]DunnGP,BruceAT,IkedaH,etal.Cancerimmunoediting：fromimmunosuneillanceto

tumorescape[J].NatImmunol,2002,3(11)：991-998.

[4]于金明，滕菲菲.放疗与免疫治疗联合应用的相关机制及研究进展[J].中国肿瘤临床，

2014,41(9)：547-550.

[5]RosenbergS.Lymphokine-activatcdkillercells：anewapproachtoimmunotherapyof

cancer[J].JNatlCancerInst,1985,75(4)：595-603.

[6]RosenbergSA,SpiessP,LafreniereR.Anewapproachtotheadoptiveimmunotherapyof

cancerwithtumor-infiltratinglymphocytes[J].Science,1986,233(4770)：1318-1321.

[7]YunYS,HargroveME,TingCC.Invivoantitumoractivityofanli-CD3-inducedactivated

killercells[J].CancerRes,1989,49(17)：4770-4774.

[8]RutellaS,ludiconeP,BonannoG,etal.Adoptiveimmunotherapywithcytokine-induced

killercellsgeneratedwithanewgoodmanufacturingpractice-gradeprotocol[J].Cytotherapy,

2012,14(7)：841-850.

[9]RosenbergSA,LotzeMT,MuulLM,etal.Observationsonthesystemicadministration

ofautologouslyrnphokine-activatedkillercellsandrecombinantinterleukin-2topatientswith

metastaticcancer(J].NEnglJMed,1985,313(23)：1485-1492.

[10]KonoK.TakahashiA,IchiharaF,etal.Prognosticsignificanceofadoptive

immunotherapywithtumor-associatedlymphocytesinpatientswithadvancedgastriccancer：a

randomizedtrial[J].ClinCancerRes,2002,8(6)：1767-1771.

UH孙明芳，丁震宇，郑振东，等.化疗联合自体C【K细胞治疗晚期胃癌的随机对照研究

[JL现代肿瘤学，2013,21(7)：1537-1540.

[12]梁雪峰，刘兆S5,郭放，等.奥沙利的联合卡培他滨化疗联合细胞因子诱导的杀伤细

胞治疗胃癌的临床观察[J].中国肿瘤临床与康复，2013,20(1)：20-23.

113]王志明，庄荣源，陈勇，等.化疗联合腹腔灌注细胞因子诱导的杀伤细胞治疗胃痛腹

水[JL中华胃肠外科杂志，2013,16(I)：28-31.

[14]JiangJ,XuN,WuC,etal.Treatmentofadvancedgastriccancerbychemotherapy

combinedwithautologouscytokineinducedkillercells[J].AnticancerRes,2006,26(3B)：

2237-2242.

[15]JiangJT,ShenYP,WuCP,etal.IncreasingthefrequencyofCIKcellsadoptive

immunotherapymaydecreaseriskofdeathingastriccancerpatients[J].WorldJGastroenterol,

2010,16(48)：6155-6162.

[16]ZhaoH,FanY,LiHtetal.Immunotherapywithcytokine-inducedkillercellsasan

adjuvanttreatmentforadvancedgastriccarcinoma：aretrospectivestudyof165patients|J].Cancer

BiotherRadiopharm,2013,28(4)：303-309.

[17]耿一婷，蒋敬庭，吴昌平.树突状细胞与胃癌免疫治疗的研究进展[J].临床肿瘤学杂

志，2012,17(12)：1136-1140.

[18]YangJ,LiZH,ZhouJJ,etal.Preparationandantitumoreffectsofnanovaccineswith

MAGE-3peptidesintransplantedgastriccancerinmice[J].ChinJCancer,2010,29(4)：359-

364.

[19]KonoK,TakahashiA,SugaiH,etal.DendriticcellspulsedwithHER-2/neu-derived

peptidescaninducespecificT-cellresponsesinpatientswithgastriccancer[J].ClinCancerRes

2002,8(11)：3394-3400.

[20|MasuzawaT,FujiwaraY,OkadaK,etal.Phasel/IIstudyofS-lpluscisplatincombined

withpeptidevaccinesforhumanvascularendothelialgrowthfactorreceptorIand2inpatientswith

advancedgastriccancer[J|.IntJOncol,2012,41(4)：1297-1304.

[21]DubcnskyTWJr,RccdSG.Adjuvantsforcancervaccines[J].SeminImmunol,2010,

22(3)：155-161.

[22]KeiM,BangYJ,RavilG,etal.RelationshipbetweenPD-L1expressionandclinical

outcomesinpatients(Pls)withadvancedgastriccancertreatedwiththeanti-PD-1monoclonal

antibodypembrolizumab(Pembro；MK-3475)inKEYNOTE-012[C].2015Gastrointestinal

CancersSymposium.

[23]RobertC,ThomasL,BondarenkoI,etal.Ipilimumabplusdacarbazineforpreviously

untreatedmetastaticmelanoma[J].NEnglJMed,2011,364(26)：2517-2526.

[24]PrietoPA,YangJC,SherryRM,ctal.CTLA-4blockadewithipilimumab：long-term

follow-upof177patientswithmetastaticmelanoma|J|.ClinCancerRes,2012,18(7)：2039-

2047.

[25]KwekSS,ChaE,FongL.Unmaskingtheimmunerecognitionofprostatecancerwith

CTLA4blockade[J].NatRevCancer,2013,12(4)：289-297.

[26]CreelanBC.Updateonimmunecheckpointinhibitorsinlungcancer[J].CancerControl,

2014,21(1)：80-89.

[27]PardollDM.Immunologybeatscancer：ablueprintforsuccessfultranslation[J].Nat

Immunol,2012,13(12)：1129-1132.

[281VasaturoA,DiBlasioS,PeetersDG,etal.Clinicalimplicationsofco-inhibitory

moleculeexpressioninthetumormicroenvironmentforDCvaccination：agameofstopandgo|J|.

FrontImmunol,2013,4：417.

[29]KropIE,LoRussoP.MillerKD,etal.AphaseIIstudyoftrastuzumab