洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤临床应用指导原则（2026年版）

洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤临床应用指导原则（2026年版）【摘要】布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）作为B细胞恶性肿瘤治疗领域的重要靶向药物，已显著改善多种B细胞淋巴瘤患者的预后。随着临床应用的深入，传统共价BTKi的耐药问题及脱靶相关不良反应成为新的挑战。洛布替尼是全球首个获批的第四代共价兼非共价BTKi，在克服耐药、提升疗效和改善安全性方面展现出优势。目前洛布替尼已在国内获批用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的复发或难治套细胞淋巴瘤成年患者。专家组基于最新的临床研究数据制定了本指导原则，旨在为临床医生提供用药建议，提升患者临床获益。【关键词】B细胞恶性肿瘤；共价兼非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；洛布替尼布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗多种B细胞恶性肿瘤均有效，已经成为套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL／SLL）等疾病的治疗基石。传统共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）通过与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白半胱氨酸481（C481）位点的半胱氨酸残基形成共价结合实现不可逆抑制。随着治疗时间的延长，耐药问题逐渐凸显，其中BTKC481S突变是最常见的耐药机制之一，该突变会导致cBTKi无法结合BTK蛋白。此外，以磷脂酶Cγ2（PLCG2）、肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）等基因突变为代表的B细胞受体（BCR）下游信号转导途径再激活、核因子κB（NF⁃κB）转录因子再活化或细胞凋亡途径受阻［1］，共同促成cBTKi耐药的发生。另一方面，cBTKi治疗B淋巴细胞肿瘤的效果仍有进一步提升的空间，包括边缘区淋巴瘤（MZL）、MCL、CLL／SLL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）等。洛布替尼（rocbrutinib，又名LP⁃168）是全球首个兼具共价与非共价特性的第4代BTKi，其分子结构及与BTK蛋白的结合口袋均进行了创新优化。该药不仅可通过共价键结合野生型BTK，实现强效不可逆抑制，还能以非共价键可逆方式高效抑制包括C481在内的多种BTK耐药突变。此外，洛布替尼口服生物利用度高，系统暴露量远高于前代cBTKi，可实现对靶点的持久、完全占据。同时，洛布替尼的激酶选择性很高，因此，即使在高暴露量下，脱靶毒性的发生风险仍很低。目前，洛布替尼已在中国获批用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的复发或难治（R／R）MCL成年患者，并在CLL／SLL、非生发中心B细胞样（non⁃GCB）型DLBCL、MZL、未经BTKi治疗（BTKi⁃naïve）的R／RMCL、R／RPCNSL等多种B细胞恶性肿瘤的临床研究中初步展现出优异的疗效与良好的安全性。为规范洛布替尼在临床实践中的合理应用，专家组基于目前洛布替尼的相关研究数据制定了本指导原则，以期为临床医生提供切实可行的用药参考。1洛布替尼简介1.1结构和作用机制洛布替尼是一种口服、强效且具有超高选择性的BTKi。它可通过丙烯酰胺基团与BTK的481位点半胱氨酸的硫醇侧链（⁃SH）共价结合，实现对野生型（WT）BTK的不可逆抑制，同时还能以非共价方式可逆抑制发生C481位点突变的BTK，进而阻断BTK相关信号通路的激活，抑制B细胞的过度活化和增殖，它是全球首个第4代共价兼非共价BTKi。在空间结合特征和结合能力方面，洛布替尼与BTK蛋白口袋结合的空间取向和构象与第1、2代cBTKi或第3代非共价BTKi相比，存在显著差异（洛布替尼与BTK结合构象如图1紫色区域所示，第1、2、3代BTKi与BTK结合构象如图1蓝色区域所示）；洛布替尼不但能够更充分地占据BTK结合口袋，在结合能力方面，其在ATP结合位点与BTK紧密结合，既与C481形成共价键，还与M477、D539和K430形成氢键网络，并辅以其他分子间作用力，形成多维度的强效靶点结合能力。临床前药理研究亦显示，与现有其他BTKi相比，洛布替尼对WT⁃BTK和包括BTK⁃C481S、BTK⁃C481F、BTK⁃T474I、BTK⁃L528W等的多种突变型BTK均具有更强的酶学活性和（或）细胞学活性。体外实验显示，洛布替尼对多种B细胞来源的肿瘤细胞系具有良好的抗增殖作用。洛布替尼具有较大的空间位阻，可减少其与BTK以外的脱靶位点结合。ScanMax试验进一步显示，洛布替尼对BTK以外的其他激酶抑制作用较弱或无抑制作用，对BTK具有极高选择性（图2）。1.2临床药代动力学和药效动力学洛布替尼具有优异的药代动力学特性，每日一次给药的情况下，5d内可达到稳态。150mg每日一次给药达到稳态后，受试者血浆中洛布替尼药物峰浓度（Cmax）的几何平均值（几何变异系数）为4265.2ng／ml（38.0%），24h内药时曲线下面积（AUC24h）的几何平均值（几何变异系数）为52908.5ng·h／ml（48.5%）。首次空腹口服150mg洛布替尼后，中位达峰时间为2h，终末消除半衰期（t1／2）为（14.0±6.0）h；150mg每日一次给药达到稳态后，洛布替尼无明显蓄积，终末消除半衰期为（15.6±5.6）h，无显著变化。适宜的半衰期有利于维持每日一次给药下血药浓度的稳定，即使对于BTK蛋白更新速率较快的患者，也能够保证足够的谷浓度，从而在整个给药间隔内维持洛布替尼对BTK靶点的有效占有率。健康人食物影响研究结果显示，食物对洛布替尼的生物利用度和药代动力学特征无明显影响。因此，洛布替尼可以空腹或餐后服用。2洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的临床研究洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的主要临床研究结果见表1。2.1洛布替尼治疗R／RMCL的临床研究2.1.1洛布替尼治疗cBTKi经治R／RMCL的关键注册研究LP⁃168⁃CN201（ROCK⁃1）研究［2］是一项在中国开展的评估洛布替尼治疗既往经cBTKi（post⁃BTKi）及含抗CD20单抗方案治疗的R／RMCL患者有效性和安全性的单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究（NCT05716087、CTR20230100）。受试者接受洛布替尼150mg每日一次持续治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。截至2025年6月5日，61例post⁃BTKi的R／RMCL受试者（19.7%为母细胞型／多形性亚型）入组研究且完成末例受试者至少12个月的随访观察。受试者的中位年龄为61岁（范围：37～79岁），62.2%根据简易套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）评分被评估为中、高危，中位既往治疗线数为3线（范围：1～10线），所有受试者既往均接受过BTKi治疗，中位既往BTKi治疗线数为1线（范围：1～4线）。根据独立评审委员会（IRC）的评估，洛布替尼单药治疗post⁃BTKi的R／RMCL受试者的总体缓解率［ORR，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）］为63.9%（95%CI：50.6%～75.8%），CR率为23.0%。中位无进展生存（PFS）时间为7.39个月（95%CI：3.71～18.30个月），中位缓解持续时间（DOR）为16.46个月（95%CI：8.25至未达到），中位总生存（OS）时间尚未达到。基于该研究的积极结果，洛布替尼已被中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的R／RMCL成年患者。此外，一项对比洛布替尼单药和研究者选择的已上市BTKi治疗R／RMCL患者的随机、开放标签、多中心、Ⅲ期确证性临床研究（NCT07377578、CTR20260122）正在进行中。2.1.2洛布替尼治疗R／RMCL的其他临床研究LP⁃168⁃CN101研究［3］是一项在中国开展的评估口服洛布替尼在R／RB细胞恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步治疗效果的Ⅰ期、多中心、开放标签的临床研究（NCT04993690、CTR20211173）。截至2025年6月15日，该研究共纳入28例BTKi⁃naïve的R／RMCL受试者，分别接受100mg（4例）、150mg（23例）和200mg（1例）每日一次洛布替尼治疗。受试者中位年龄为61岁（范围：40～77岁）。sMIPI评分中危／高危的受试者占45.7%。母细胞型／多形性亚型占17.9%。所有受试者既往均接受过至少一线含抗CD20单抗方案的治疗，中位既往治疗线数为1线（范围：1～3线）。14.3%的受试者既往接受过自体干细胞移植。25.0%的受试者对既往最后一线治疗难治。28例受试者均进行了疗效评估，ORR为89.3%，CR率为57.1%。中位随访时间为21.2个月，预估18个月PFS率为74.3%。2.2洛布替尼治疗CLL／SLL的临床研究截至2025年4月15日，在中国开展的LP⁃168⁃CN101研究［4］共纳入41例CLL／SLL受试者（初治CLL／SLL受试者12例，BTKi⁃naïve的R／RCLL／SLL受试者17例，post⁃BTKi的R／RCLL／SLL受试者12例），分别接受100mg（1例）、150mg（28例）、200mg（10例）、300mg（2例）每日一次洛布替尼治疗。所有受试者中位年龄为60岁（范围：35～79岁），中位既往治疗线数为1线（范围：0～5线）。既往曾接受过cBTKi者占24.4%、bcl⁃2抑制剂（bcl⁃2i）者占17.1%、非共价BTKi（ncBTKi）者占4.9%。在进行了对应检测的受试者中，26.9%（7／26）存在del（17p），42.9%（12／28）存在TP53突变，63.0%（17／27）为IGHV未突变型，44.0%（11／25）存在复杂核型。在12例R／Rpost⁃BTKi受试者中，41.6%既往接受过bcl⁃2i治疗；分别有60.0%（6／10）、30.0%（3／10）和20.0%（2／10）的受试者检测到BTKC481S、BTKC481Y／R和BTKL528W突变。12例初治受试者的ORR［≥部分缓解伴淋巴细胞增多（PR⁃L）］为91.7%，均仍在接受治疗中（中位随访7.4个月）。17例R／RBTKi⁃naïve受试者的ORR和CR／骨髓未恢复的完全缓解（CRi）率分别为100%和17.6%，预估的12个月PFS率（中位随访15.8个月）为94.1%（95%CI：65.0%～99.1%）。12例R／Rpost⁃BTKi受试者的ORR和CR／CRi率分别为75.0%和16.7%，预估的12个月PFS率（中位随访15.5个月）为83.3%（95%CI：48.2%～95.6%）。5例既往接受过BTKi和bcl⁃2i治疗的R／R受试者的ORR和CR／CRi率分别为80.0%和40.0%。2例伴BTKL528W突变受试者均达到了PR。LP⁃168⁃US⁃I01研究［5］是一项在美国开展的洛布替尼治疗R／RB细胞恶性淋巴瘤患者的Ⅰ期、多中心、开放标签临床研究（NCT04775745）。2021年9月16日至2025年3月28日，研究共纳入42例post⁃BTKi的R／RCLL受试者（包括19例BTKi及bcl⁃2i经治受试者），19例（45.2%）受试者仍在接受治疗。中位年龄为66岁（范围：45～81岁）。受试者既往中位治疗线数为4线（范围：2～9线），45.2%的受试者接受过两种及以上cBTKi治疗，21.4%的受试者同时接受过cBTKi和ncBTKi治疗。在进行了对应检测的受试者中，93.9%（31／33）受试者为IGHV未突变型，30.8%（12／39）受试者具有复杂核型，58.5%（24／41）受试者具有del（17p）和（或）TP53突变，40.5%（17／42）受试者具有del（11q），65.0%（26／40）受试者具有BTKC481S突变，17.5%（7／40）受试者具有BTKC481F／Y／R／V突变，30.8%（12／39）受试者具有BTKT474X守门员突变，5.1%（2／39）受试者具有BTKL528W突变，2.6%（1／39）受试者具有BTKA428D突变，2.6%（1／39）受试者具有BTKV416L突变，10.3%（4／39）受试者具有PLCγ2耐药突变。截至2025年3月28日，40例post⁃BTKi的CLL受试者进行了疗效评估，中位治疗持续时间为22.4个月（范围：2.8～42.1个月）。所有剂量组受试者的ORR为62.5%（25／40）。洛布替尼每日200mg或300mg剂量组的ORR为78.3%（18／23），其中16例达到PR，2例达到PR⁃L。所有剂量组受试者中位随访30.3个月，预计中位PFS时间为28.1个月（95%CI：17.58个月至未达到），中位DOR尚未达到（95%CI：19.42个月至未达到）。在40例post⁃BTKi受试者中共有17例bcl⁃2i经治受试者，洛布替尼每日200～300mg剂量组的ORR为80.0%（8／10）。10例伴BTKT474X突变受试者的ORR为80.0%。2.3洛布替尼治疗其他B细胞淋巴瘤的临床研究2.3.1洛布替尼治疗R／Rnon⁃GCB型DLBCL的临床研究截至2025年2月28日，LP⁃168⁃CN101研究［6］共纳入45例R／Rnon⁃GCB型DLBCL受试者，分别接受100mg（2例）、150mg（25例）、200mg（15例）和300mg（3例）每日一次洛布替尼治疗。中位年龄为59岁（范围：21～80岁）。44.4%的受试者为国际预后指数（IPI）评分中高危及以上。77.8%的受试者存在结外病灶。中位既往治疗线数为2线（范围：2～5线），26.7%的受试者既往接受过BTKi治疗，84.4%的受试者对既往治疗难治。45例受试者均可评估疗效，ORR为57.8%，CR率为31.3%。对于既往接受过≥3线治疗的16例受试者，ORR和CR率分别为68.8%和43.8%。接受200mg每日一次（为DLBCL患者的2期推荐剂量）及以上剂量18例受试者的ORR和CR率分别为72.2%和33.3%，中位随访8.1个月，中位DOR未达到（95%CI：3.1个月至未达到），中位PFS时间为7.1个月（95%CI：1.7个月至未达到）。12个月缓解持续概率和PFS概率分别为64.2%（95%CI：30.2%～84.8%）和48.7%（95%CI：22.8%～70.4%）。目前，一项洛布替尼对比研究者选择的治疗R／Rnon⁃GCB型DLBCL的Ⅱ期、多中心、随机对照关键性注册临床研究（NCT07189065、CTR20253693）正在进行中。2.3.2洛布替尼治疗R／RMZL的临床研究截至2025年2月28日，LP⁃168⁃CN101研究［7］共纳入33例BTKi⁃naïve的R／RMZL受试者，分别接受100mg（3例）、150mg（2期推荐剂量，24例）和200mg（6例）每日一次洛布替尼的治疗。受试者的中位年龄为65岁（范围：32～79岁）。66.7%的受试者为黏膜相关淋巴组织结外MZL，21.2%为结内MZL，3.0%为脾脏MZL，9.1%亚型未知。87.9%的受试者基线AnnArbor分期为Ⅲ～Ⅳ期；48.5%的患者IPI评分为中高危及以上。受试者均接受过至少一线含抗CD20单抗方案的治疗。中位既往治疗线数为1线（范围：1～4线），21.2%的受试者对既往至少1线治疗难治。33例可评估疗效受试者的ORR和CR率分别为75.8%和24.2%。对于既往接受过≥2线治疗的13例受试者，ORR和CR率分别为61.5%和30.8%。7例难治受试者的ORR为71.4%。中位随访16.2、17.9个月，中位DOR和PFS尚未成熟，57.6%的受试者仍在接受治疗中。12个月缓解持续概率和PFS概率分别为86.2%（95%CI：62.9%～95.4%）和71.9%（95%CI：52.8%～84.3%）。2.3.3洛布替尼治疗R／RPCNSL的临床研究截至2025年12月31日，LP⁃168⁃CN101研究［8］共纳入9例R／RPCNSL受试者，病理诊断结果均为non⁃GCB型DLBCL。受试者的中位年龄为63岁（范围：49～71岁），中位国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）评分为3分（范围：1～4分）。受试者既往均接受过大剂量甲氨蝶呤治疗，中位既往治疗线数为2线（范围：1～4线）。3例受试者既往接受过cBTKi治疗，且均因疾病进展终止BTKi治疗。9例受试者均接受洛布替尼200mg每日一次治疗。其中4例受试者在洛布替尼药物浓度达到稳态后，在给药后1～5h采集了脑脊液进行药物浓度检测，结果显示中位浓度为5.71ng／ml（范围：2.89～8.21ng／ml）。此外，1例受试者达到稳态时采集了给药前的脑脊液样本，其药物浓度为2.02ng／ml。总体而言，洛布替尼在脑脊液中的浓度约为体外BTK酶学抑制实验半数抑制浓度（IC50）（0.051ng／ml）的40～161倍。受试者中位接受洛布替尼治疗3.0个月（范围：1.9～4.7个月），其中8例获得缓解，ORR为88.9%，CR／未确认的完全缓解（CRu）率为22.2%，另外一例受试者的最佳疗效为疾病稳定（靶病灶垂直径乘积之和相比基线缩小34.8%）。3洛布替尼的获批适应证及用法3.1获批适应证洛布替尼获得中国国家药品监督管理局批准上市，获批单药用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的R／RMCL成年患者。3.2用法、用量洛布替尼为片剂，有25、100mg两种规格。治疗MCL的推荐剂量为150mg，口服给药，每日一次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的不良反应。服用时应用水送服整个药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。可空腹或餐后服用，每天的服药时间尽量固定。如果漏服，应尽快补服；若漏服超过12h，无需补服，并在第二天按正常计划时间服用下个剂量。3.3特殊人群用药和合并用药3.3.1肝功能损伤患者用药建议洛布替尼在肝功能损伤患者中的药代动力学、安全性和有效性尚不明确。根据群体药代动力学分析结果，基于美国国家癌症研究所器官功能障碍工作组（NCI⁃ODWG）肝功能分级标准的轻度肝功能损伤患者不建议调整洛布替尼剂量；中度肝功能损伤患者应慎用洛布替尼，如需应用应监测肝功能及相关不良反应；重度肝功能损伤患者禁用洛布替尼。3.3.2肾功能损伤患者用药建议经肾脏清除不是洛布替尼的主要清除途径，轻度至中度肾功能损伤患者不建议调整洛布替尼剂量；重度肾功能损伤（肌酐清除率＜30ml／min）或需要透析的患者使用洛布替尼的安全性和有效性尚不明确，应慎用洛布替尼，如需应用需监测肾功能及相关不良反应。3.3.3老年及儿童患者用药建议老年患者无需调整洛布替尼剂量。洛布替尼在儿童患者中应用的安全性和有效性尚不明确。3.3.4育龄期患者用药建议洛布替尼可能产生胚胎⁃胎儿毒性。在开始治疗前，需对有生育能力的女性进行妊娠状态检查，并明确告知患者洛布替尼可能对胎儿造成危害。男性和有生育能力的女性应在治疗期间及治疗结束后至少1周内采取高效避孕措施。3.3.5妊娠期患者用药建议目前尚无妊娠期患者使用洛布替尼的数据，因此无法评价药物相关风险。基于动物研究结果，如果在怀孕期间服用洛布替尼或服用洛布替尼期间怀孕（或男性患者的伴侣怀孕），应明确告知患者药物可能对胎儿造成危害。如果在使用洛布替尼治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险／获益评估，应告知妊娠患者洛布替尼对胎儿的潜在风险。除非经医生评估获益大于风险，否则妊娠期间不应使用洛布替尼。3.3.6哺乳期患者用药建议目前尚无哺乳期患者使用洛布替尼的数据，缺乏洛布替尼及其代谢物是否会经人乳分泌、是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的研究。建议哺乳期患者在接受洛布替尼治疗期间以及治疗结束后至少2周停止母乳喂养。3.3.7联合用药建议洛布替尼的临床药物相互作用潜能尚不明确。体外研究提示细胞色素P4503A（CYP3A）对于洛布替尼的代谢具有一定影响，建议应用洛布替尼时避免同时使用强效CYP3A抑制剂，可考虑替换为对CYP3A抑制作用较小的其他药物。如果不能避免使用强效CYP3A抑制剂，应中断洛布替尼治疗，并在该CYP3A抑制剂末次用药后5个消除相半衰期后再恢复洛布替尼治疗。应用洛布替尼时应避免同时使用强效CYP3A诱导剂，可考虑替换为对CYP3A诱导作用较小的其他药物。对CYP3A代谢酶可能具有影响的药物见表2。4洛布替尼的不良反应及管理洛布替尼的总体安全性特征基于三项单药临床试验（Ⅰ期研究LP⁃168⁃CN101、Ⅰ期研究LP⁃168⁃US⁃I01和Ⅱ期研究LP⁃168⁃CN201），共有302例B细胞恶性肿瘤患者至少接受洛布替尼每日150mg及以上剂量治疗。所有患者中位治疗持续时间为5.78个月（范围：0.03～37.29个月）。49.3%的患者至少暴露6个月，30.8%的患者至少暴露1年。洛布替尼整体安全性良好，未见BTKi非预期的不良反应，发生率≥10%的不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板计数降低、青肿（包括皮肤出血、皮下出血、瘀斑、瘀点、挫伤、紫癜）、贫血、白细胞计数降低、血肌酐升高、高尿酸血症、淋巴细胞计数降低、出血、淋巴细胞计数升高、感染性肺炎、白细胞计数升高、高甘油三酯血症，多为1～2级。3级及以上不良反应发生率为31.1%，其中发生率≥5%的不良反应为中性粒细胞减少症（10.6%）、感染性肺炎（7.6%）、淋巴细胞计数升高（5.0%）。严重不良反应发生率为12.3%，其中发生率≥2%的不良反应为感染性肺炎（5.6%）。48例（15.9%）患者因不良反应导致暂停给药，仅10例（3.3%）患者因不良反应需要剂量下调。BTKi需特别关注的不良反应如心房颤动和≥3级出血事件偶见，发生率分别为0.3%（1级）和1.0%［2⁃8］。结合同类药品及洛布替尼的安全性数据，洛布替尼用药后需特别关注的不良反应的发生情况和处理建议见表3。针对获批适应证（既往接受过含BTKi在内的至少两种系统性治疗的R／RMCL成年患者），当发生不良反应时，可根据患者具体情况合理调整剂量。首次减量可将每日剂量从150mg下调至125mg，再次减量可调整至100mg；若仍不能耐受，原则上应终止洛布替尼治疗。按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE）5.0版，当发生3级发热性中性粒细胞减少、3级血小板减少伴出血、4级血液学不良反应以及≥3级非血液学不良反应时，应暂停洛布替尼治疗直至不良反应恢复至≤1级或基线水平。第1次发生时，可按照暂停前原剂量重新开始洛布替尼治疗，之后再次发生时应按照暂停前剂量降低一个剂量水平重新开始洛布替尼治疗［9］。5结语洛布替尼作为全球首个获批的兼具共价与非共价结合特性的第4代BTKi，其独特的双重作用机制为克服cBTKi耐药提供了新的途径。在多项临床研究中，洛布替尼在既往BTKi治疗后进展的MCL、CLL／SLL等B细胞恶性肿瘤患者中展现出令人鼓舞的疗效与可控的安全性，包括伴有对多种BTKi均耐药的BTKL528W、BTKT474等突变的患者。同时，洛布替尼也在DLBCL、MZL、BTKi⁃naïveMCL、PCNSL等多种B细胞淋巴瘤中展现出了令人鼓舞的疗效。目前有多项单药或联合用药的临床试验正在进行中。随着其在国内的获批上市及更多临床数据的积累，洛布替尼有望成为治疗B细胞恶性肿瘤的新的重要选择。未来，期待更多前瞻性研究与真实世界证据进一步明确其在各类B细胞恶性肿瘤中的治疗地位，优化用药策略，提升患者临床获益。参考文献[1]Hershkovitz-RokahO,PulverD,LenzG,etal.Ibrutinibresistanceinmantlecelllymphoma:clinical,molecularandtreatmentaspects[J].BrJHaematol,2018,181(3):306-319.DOI:10.1111/bjh.15108.[2]SongYQ,CaiQQ,TangXQ,etal.Efficacyandsafetyofrocbrutinib,thefourthgenerationBruton'styrosinekinaseinhibitor,inpatientswithBTK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