药品生产管理规范

药品生产管理规范一、机构与人员管理（一）组织架构与职责划分药品生产企业应当建立与药品生产相适应的管理组织机构，明确设置生产管理部门、质量管理部门、物料管理部门、设备管理部门、技术管理部门、安全环保部门等核心职能模块，严禁部门职责交叉空缺。其中，质量管理部门应当独立设置，履行质量保证和质量控制职责，不受其他部门干扰，其负责人不得兼任生产管理部门负责人，企业关键岗位职责应当以正式文件明确，留存书面记录：1.企业负责人：是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理，确保质量目标实现，配备充足资源满足质量管理需求，每年组织不少于1次的全企业质量方针评审，年度评审覆盖率需达到100%。2.生产管理负责人：应当具备药学或相关专业大专以上学历（或中级以上专业技术职称），至少具有3年以上药品生产实践经验，负责生产活动的组织、协调与管控，确保生产过程按照批准的工艺规程执行，年生产计划完成偏差率应当控制在±5%以内。3.质量管理负责人：应当具备药学或相关专业本科以上学历（或高级专业技术职称），至少具有5年以上药品质量管理实践经验，负责质量体系建立、运行监控与产品放行，所有放行产品审核记录应当永久保存。4.质量授权人：应当具备药学或相关专业本科以上学历（或高级专业技术职称），至少具有5年以上药品质量管理实践经验，经企业法定代表人授权，独立履行产品放行职责，对每一批放行产品的质量承担法律责任，未经质量授权人签字批准的产品不得流入市场。（二）人员资质与培训管理所有直接接触药品生产的人员，应当经健康检查合格后方可上岗，健康检查每年至少组织1次，建立个人健康档案，患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员，不得从事直接接触药品的生产工作，调离率需达到100%。企业应当建立层级化培训体系：新员工入职培训覆盖率100%，培训时长不得少于40学时，其中GMP相关知识培训占比不低于30%；在岗员工每年再培训时长不得少于20学时，关键岗位（无菌生产、有毒物料操作、检验检测）员工每年专项培训不得少于8学时。培训内容应当包括药品法律法规、GMP规范、岗位操作规程、工艺参数控制、质量偏差处理、安全防护等，所有培训应当进行考核，考核合格后方可上岗，考核不合格人员应当重新培训，补考仍不合格的调离原岗位。二、厂房与设施管理（一）选址与布局药品生产厂房应当选择在大气环境整洁、无污染源的区域，远离有毒有害场所、粉尘污染区、恶臭污染源，厂区内生产区、办公区、生活区、辅助区应当严格分开布局，人员流向与物料流向应当分开设置，避免交叉污染，洁净生产区与非洁净生产区之间应当设置压差缓冲装置，不同级别洁净区之间的压差不得低于10Pa，洁净区与室外大气的压差不得低于12Pa，压差记录每4小时记录1次，偏差超出范围的应当立即启动偏差处理程序。（二）洁净区等级与环境控制根据药品生产工艺要求，洁净区应当按照尘粒和微生物最大允许数量划分为A、B、C、D四个等级，各等级动态监测标准如下：洁净区等级悬浮粒子最大允许数/m³（≥0.5μm）悬浮粒子最大允许数/m³（≥5μm）微生物最大允许数（浮游菌cfu/m³）微生物最大允许数（沉降菌cfu/4h）A级352020<1<1B级352002901010C级352000290010050D级352000029000200100（三）特殊设施要求生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应当保持相对负压，排风出口应当经过高效过滤处理，不得循环使用排风，与其他厂房的距离不得小于50米，生产β-内酰胺结构类药品应当与其他药品生产区域严格分开，不得共用生产设施。无菌药品生产的A级洁净区应当采用单向流设计，风速控制在0.36-0.54m/s范围内，在线粒子监测系统的测点布置密度应当满足每10㎡不少于1个测点，监测数据每15秒记录1次。生产激素类药品、细胞毒性类药品应当配备专用的通风系统，废气经处理达标后排放，职业接触限值应当符合《工作场所有害因素职业接触限值》（GBZ2.1-2019）要求，有毒有害岗位空气中药物含量超标率不得高于0。三、设备管理（一）设备设计与安装药品生产设备应当与生产工艺相适应，设备材质应当不与药品发生化学反应、不吸附药品、不向药品释放有害物质，直接接触药品的设备表面应当光滑平整、无死角、耐腐蚀，易于清洁消毒，所有与药品接触的不锈钢材质应当符合食品级/医药级304或316L标准。设备安装应当满足工艺操作要求，便于清洁、维护和保养，设备与设备之间、设备与墙面之间应当留有不小于60cm的操作间距，洁净区内的设备应当避免使用木质材料和石棉制品，设备传动部件应当密封良好，防止润滑油泄漏污染药品。（二）设备验证与维护所有投入使用的生产设备、检验设备、公用工程设备（纯化水、注射用水、压缩空气）都应当经过验证，验证合格后方可投入使用，重大设备改造、搬迁后应当重新验证，关键设备（无菌灌装机、灭菌柜、冻干机）应当每年进行1次再验证，再验证合格率应当达到100%。企业应当建立设备维护保养计划，关键设备日保养、周保养、月保养、年度保养的执行率为100%，设备应当建立完整的档案，档案内容包括设备采购合同、安装说明书、验证报告、维护保养记录、维修记录、报废记录等，关键设备故障停机维修后应当经确认符合生产要求，方可投入使用。（三）计量与状态标识所有用于生产和检验的计量器具、仪器仪表应当定期校准，校准周期不得超过国家计量管理规定，强制检定计量器具检定率达到100%，校准合格的计量器具应当粘贴合格标识，注明校准日期、有效期、校准单位，不合格的计量器具应当隔离存放，严禁在生产和检验中使用。所有生产设备应当实行状态标识管理，标识内容包括设备名称、编号、状态（运行、待机、维修、清洁合格），清洁合格的设备标识应当注明清洁日期、有效期，超过有效期的设备应当重新清洁，清洁合格后方可使用，生产结束后应当在规定时间内完成设备清洁，清洁后的设备存放时间不得超过规定有效期，无菌生产设备清洁后应当经过灭菌，存放有效期不得超过72小时。（四）工艺用水系统管理药品生产工艺用水应当符合以下标准：饮用水符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2022），纯化水符合《中国药典》标准，注射用水符合《中国药典》标准。纯化水、注射用水储罐和输送管道应当采用316L不锈钢材质，储罐应当设置透气膜过滤器，过滤器孔径不得大于0.22μm，管道应当采用循环管路设计，注射用水循环温度应当控制在70℃以上，流速不得低于1.5m/s，防止微生物滋生。工艺用水应当定期监测，纯化水每天监测1次电导率，每周监测1次微生物，每月全项检测1次；注射用水每天监测1次电导率、pH值，每天监测1次微生物，每周全项检测1次，监测结果不合格的应当立即停用系统，排查消毒处理后重新检测，合格后方可恢复使用，工艺用水系统每年进行1次再验证。四、物料与产品管理（一）供应商管理企业应当建立供应商审核管理制度，对所有原辅料、包装材料供应商进行质量评估，主要物料供应商应当进行现场审计，审计覆盖率达到100%，经审计合格的供应商纳入合格供应商名录，不合格供应商应当剔除，严禁从合格名录外采购物料。供应商每年进行1次质量回顾，连续2次质量回顾不合格的终止合作，原辅料供应商变更应当经过充分验证，变更主要物料供应商应当经过药品监管部门批准后方可组织生产。（二）物料接收与储存所有进厂物料都应当有验收合格标识，不合格物料应当隔离存放，设置明显不合格标识，物料接收时应当核对供应商资质、检验报告、物料名称、规格、批号、数量，做到票、账、货一致，偏差率应当控制为0。物料储存应当按照属性分类存放，温度、湿度符合储存要求，阴凉储存温度控制在20℃以下，冷藏储存温度控制在2-8℃，相对湿度控制在45%-65%范围内，温湿度记录每天至少记录2次，超标应当及时采取调控措施，记录调控过程。特殊管理的药品（麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品）应当按照国家规定双人双锁储存，账物相符率达到100%。待验、合格、不合格物料应当分区存放，标识清晰，不合格物料应当按照规定程序及时销毁，销毁记录保存至药品有效期后1年，不得少于5年。物料储存应当实行先进先出、近效期先出，近效期物料应当设置近效期预警，超过有效期的物料不得投入使用。（三）物料标识与追溯所有物料都应当有明确标识，标识内容包括物料名称、规格、批号、数量、状态、生产厂家、入库日期、有效期，一件一批，不得混批存放。企业应当建立完整的物料追溯体系，从供应商到成品出厂全过程可追溯，每一批原辅料的使用流向、每一批成品的原辅料使用情况都可以快速查询，追溯率达到100%，信息化追溯系统数据应当定期备份，备份周期不得超过7天。五、生产管理（一）工艺规程与批生产记录每一种药品都应当有经过批准的正式工艺规程，工艺规程内容应当包括生产处方、生产工艺参数、操作要求、质量控制要点、成品质量标准，工艺规程不得随意变更，变更工艺参数超出原注册范围的，应当按照规定申报批准后方可实施。每一批药品生产都应当有完整的批生产记录，批生产记录应当及时填写，内容真实、数据完整、字迹清晰，不得涂改，如需修改应当签名并注明日期，修改内容不得覆盖原记录，批生产记录应当按照批次归档，保存至药品有效期后1年，不得少于5年，有效期不足1年的药品，批生产记录至少保存3年。（二）生产过程控制生产前应当进行清场检查，确认无上一批生产遗留的物料、文件、记录，清场合格后发放清场合格证，方可进行下一批次生产，清场记录纳入批生产记录。不同品种、不同规格、不同批号的药品生产不得在同一生产操作间同时进行，特殊情况同时进行的，应当有有效的隔离措施，防止交叉污染，交叉污染风险评估合格率达到100%。生产过程应当严格执行工艺规程规定的参数，温度、压力、时间、pH值等关键工艺参数的偏差不得超出工艺规程允许范围，超出范围的应当启动偏差处理，记录偏差原因、评估结果、处理措施，经质量管理部门批准后方可继续生产。洁净区生产人员数量应当严格控制，A级洁净区操作人员数量不得超过设计定员的100%，人员不得随意走动，不得佩戴首饰、化妆品，进入洁净区应当按照规定程序更衣，更衣消毒效果监测每季度至少开展1次，监测合格率达到100%。（三）包装与贴签管理包装材料应当与药品性质相适应，直接接触药品的包装材料应当符合药用标准，印有批号、标签的包装材料应当专人管理，计数发放，废标签、废印有批号的包装材料应当全部销毁，销毁记录完整，数量核对相符率为100%。包装过程应当核对品名、规格、批号、有效期，与批生产记录一致，包装结束后应当清点数量，确认实际数量与领用数量、销毁数量一致，不一致的应当查明原因，记录在案，经质量管理部门批准后方可放行。同一药品不同批号包装切换时，应当彻底清场，防止遗留标签、包装材料，清场记录纳入批包装记录。六、质量管理（一）质量控制实验室管理质量控制实验室应当与生产区域分开，独立开展检验检测工作，实验室配备的检验仪器、试剂、标准品应当符合要求，标准品应当从法定机构采购，自制工作标准品应当经标定，标定记录完整，纯度符合要求，试剂应当按照规定条件储存，过期试剂不得使用，不合格试剂销毁记录完整。每一批药品都应当按照国家药品标准进行检验，检验原始记录应当完整，数据可追溯，检验结果应当经过复核，合格产品出具合格检验报告，不合格产品出具不合格检验报告，检验报告应当有检验人员、复核人员、质量管理部门负责人签字，检验记录、检验报告保存要求与批生产记录一致。微生物实验室应当定期进行环境消毒，无菌检验、微生物限度检验区域应当与其他检验区域分开，防止交叉污染，无菌检验每次试验都应当做阴性对照，阴性对照不合格的，检验结果作废，重新检验。（二）偏差管理生产过程中出现的任何偏差都应当记录、报告、调查，重大偏差应当报告企业质量管理负责人，偏差调查应当明确原因，评估偏差对产品质量的影响，根据评估结果采取相应处理措施，所有偏差处理过程都应当形成书面记录，经质量管理部门批准后归档，年度偏差分析报告应当至少总结一次偏差发生趋势，制定预防改进措施，偏差闭环率应当达到100%。（三）变更管理企业应当建立变更管理制度，变更分为重大变更、中等变更、微小变更，按照变更分类进行申报和管理，任何变更都应当进行评估，验证变更对药品质量的影响，重大变更应当经过药品监管部门批准，中等变更应当报药品监管部门备案，微小变更应当企业内部批准后实施，变更实施后应当进行后续质量跟踪，跟踪记录完整，变更实施成功率达到100%。（四）投诉与不良反应监测企业应当建立药品不良反应监测机构，配备专职人员负责不良反应收集、报告、处理，收到药品不良反应报告后应当按照规定时限上报药品监管部门，所有投诉都应当进行记录、调查，调查结果明确，处理措施得当，投诉记录保存至药品有效期后1年，不得少于5年，年度投诉与不良反应分析报告应当纳入企业质量回顾内容。（五）产品放行每一批药品都应当经质量授权人审核批准后方可放行，审核内容包括批生产记录、批检验记录、工艺执行情况、偏差处理情况、变更情况、环境监测结果，所有内容符合要求后方可签字放行，未经审核审核不合格的产品不得放行，产品放行记录永久保存。七、验证与确认企业应当建立验证管理体系，制定验证总计划，明确验证范围、验证项目、验证周期，所有与产品质量相关的厂房设施、设备、生产工艺、清洁方法都应当进行验证，关键生产工艺应当每3年进行1次再验证，清洁验证应当至少每2年进行1次再验证，变更工艺、设备、清洁方法后应当重新验证。验证方案应当明确验证合格标准，验证实施过程应当记录完整，验证结果应当经过评估，验证合格后方可批准投入使用，验证报告归档保存，验