药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）

药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）一、总则1.1目的为规范药物真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）的设计与方案撰写，明确不同研究目的下RWS的设计要点与核心框架要素，提升研究的科学性、透明性与可重复性，为真实世界证据支持药物监管决策、临床实践指导提供方法学保障，制定本指导原则。本原则适用于以支持药物注册上市、适应症拓展、安全性监测、疗效确证为目的的药物RWS，也可为其他目的RWS提供参考。1.2适用范围本指导原则覆盖药物全生命周期的RWS场景，包括：上市前药物临床研发中填补随机对照试验（RCT）未覆盖人群的证据缺口、上市后安全性主动监测、疗效扩展研究、药物比较效果研究、真实世界对照的疗效确证性研究、罕见病药物临床研究等。不对观察性研究方法学基础原理做系统性阐述，仅针对药物研究领域的特殊性明确设计与方案撰写要求。1.3核心原则药物RWS设计需遵循以下核心原则：（1）问题导向：研究问题需明确、具体，符合监管或临床决策需求，避免宽泛模糊的研究设计；（2）设计匹配：根据研究目的选择恰当的研究设计类型，明确研究的证据等级定位，确证性研究需采用更高等级设计减少偏倚；（3）偏倚控制：预先明确各类潜在偏倚（混杂偏倚、选择偏倚、信息偏倚等）的来源，设计针对性控制措施，从研究设计阶段而非仅统计分析阶段控制偏倚；（4）透明可重复：方案中明确所有设计细节、数据来源、分析计划，保证研究过程可追溯、结果可重复；（5）符合伦理：严格遵循赫尔辛基宣言与相关法规要求，保护受试者隐私与权益。二、研究问题与研究目的确定2.1研究问题构建研究问题需符合PICO框架明确核心要素：P（研究人群）明确纳入排除的具体标准，说明与RCT人群的差异、研究关注的特定亚组；I（暴露/干预）明确目标药物的剂型、剂量、疗程、用药途径，区分实际用药与说明书用药的差异；C（对照）明确对照的类型（阳性药物、空白/安慰剂、不同剂量方案、常规治疗等），说明对照选择的依据；O（结局）明确主要结局、次要结局的定义与判定标准，说明结局的临床意义与监管价值。示例：对于“帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）不可手术局部晚期非小细胞肺癌中国老年患者（≥75岁）的真实世界疗效与安全性”的研究问题，P明确为中国≥75岁PD-L1TPS≥1%不可手术局部晚期非小细胞肺癌患者，I为一线帕博利珠单抗单药或联合治疗，C为一线含铂化疗，O为主要结局总生存期，次要结局无进展生存期、客观缓解率、3级以上不良事件发生率，符合PICO的清晰界定要求。2.2研究目的分层根据研究目的将RWS分为探索性研究与确证性研究两类，方案中需明确研究定位：（1）探索性RWS：目的为提出研究假设、描述药物使用模式、探索疗效相关生物标志物、初步分析安全性信号，可为后续确证性研究提供依据，常见于上市后安全性信号探索、罕见病药物初步研究、新适应症探索等场景；（2）确证性RWS：目的为验证预设的研究假设，提供足以支持监管决策或临床指南更新的高等级证据，常见于罕见病药物疗效确证、儿童用药适应症拓展、RCT证据外推补充、药物比较效果评价等场景。确证性RWS需在方案中预先明确检验假设、一类错误、把握度，预留随机抽样或匹配的设计空间，严格控制偏倚。三、研究设计类型选择3.1描述性真实世界研究描述性研究适用于探索性研究目的，包括病例系列、基于真实世界数据（RWD）的横断面研究、回顾性队列描述研究，核心设计要求：（1）明确研究数据的来源与观察周期，说明数据收集的起止时间；（2）预先明确所有研究变量的定义，包括人口学特征、基线疾病特征、用药信息、结局信息，不得事后随意修改；（3）描述性研究不得做因果推断，仅可报告描述性统计结果，若提出相关性假设需明确说明为探索性结论，需进一步验证。适用场景：药物临床使用模式分析、罕见病病例总结、安全性信号初步挖掘、临床实践中用药特征描述。3.2分析性观察性真实世界研究分析性观察性研究用于分析药物与结局的关联，包括队列研究、病例-对照研究、病例-交叉研究等，核心设计要求：（1）回顾性队列研究：基于现有RWD，按照暴露因素（是否使用目标药物）分组，随访观察结局事件，适用于暴露明确、结局发生率较低的研究。设计要点：明确暴露的时间窗口，明确入组的时间起点（通常为暴露起始日，需满足immortaltimebias控制要求，即入组时间统一设定为暴露起始，非暴露组需匹配对应时间起点）；预先明确混杂因素的收集范围，计划采用的混杂控制方法（匹配、分层、多因素模型、倾向评分匹配、逆概率加权等）。（2）病例-对照研究：适用于罕见不良结局的探索，按照是否发生结局分为病例组与对照组，回顾收集既往暴露情况，设计要点：明确病例的确诊标准，对照的来源（医院对照、社区对照、人群对照），匹配的因素与比例，控制选择偏倚的具体措施。（3）病例-交叉研究：适用于短期暴露与急性不良事件的关联分析，每个病例以自身为对照，比较事件发生前暴露期与非发生期对照期的暴露频率，设计要点：明确暴露的时间窗与清洗期，避免残留效应的影响，控制时间混淆因素。适用场景：上市后药物不良反应信号验证、比较效果研究、暴露-效应关联分析。3.3实用性随机对照试验实用性RCT（pRCT）是基于真实临床实践开展的随机对照研究，属于预设干预性RWS，核心设计要点：（1）研究场景设置在真实临床医疗机构，纳入排除标准更宽泛，接近临床实际诊疗人群；（2）干预分配采用随机化，对照为临床常用治疗方案而非安慰剂，不采用严格的标准化治疗，允许临床医生根据实际情况调整方案；（3）结局选择更关注临床终点而非替代终点，反映真实临床实践中的净获益。适用场景：确证性比较效果研究、新治疗方案与标准治疗的疗效比较，证据等级等同于传统RCT，可支持高等级证据输出。3.4基于真实世界外部对照的单臂研究基于真实世界外部对照的单臂研究适用于罕见病、儿童适应症等难以开展RCT的场景，核心设计要点：（1）单臂试验组为前瞻性收集的目标药物治疗患者，所有入组患者严格符合预设的纳入排除标准；（2）外部对照队列来源于已有的高质量RWD，需与试验组采用相同的纳入排除标准、相同的结局定义；（3）预先设计匹配方法或统计调整方法控制组间基线混杂，必要时采用倾向评分匹配、平衡量表等方法保证组间可比性。适用场景：罕见病药物确证性研究、儿童用药剂量拓展研究，已被监管机构认可作为支持上市的证据来源。3.5前瞻性注册研究前瞻性注册研究又称前瞻性队列研究，是预先建立研究方案，对符合条件的用药患者进行前瞻性随访收集数据的RWS设计，核心设计要点：（1）预先明确注册标准，所有符合条件的患者连续纳入，避免选择性偏倚；（2）按照临床实际用药自然分组，不干预临床治疗决策，保持真实诊疗的特征；（3）预设随访时间表，保证失访率控制在可接受范围（通常要求失访率不超过20%，确证性研究要求失访率不超过10%）。适用场景：上市后大样本安全性监测、长期疗效随访研究、特殊人群用药研究。四、研究人群设计4.1入组时间与来源方案中需明确研究人群的入组起止时间、数据来源：基于现有RWD的回顾性研究，明确原始数据的收集时间范围，说明数据来源的机构类型（三级医院、基层医疗、医保数据库、肿瘤登记库等），覆盖的地域范围与人群特征；前瞻性研究明确预计的入组周期，参与研究的机构数量与类型，plannedsamplesize的估算依据。需明确目标人群的代表性，说明研究人群是否能代表研究问题所关注的目标人群，例如研究老年糖尿病患者用药，需明确纳入人群的年龄范围是否覆盖≥75岁的高龄人群，是否排除了严重合并症患者，是否反映了临床实际老年患者的特征。4.2纳入排除标准纳入排除标准需具体、可操作，与研究问题匹配，避免过于宽泛或过于严格：（1）纳入标准需明确：疾病诊断标准（采用国际/国内通用标准，如WHO诊断标准、CSCO指南标准等）、年龄范围、性别要求、用药指征、目标药物使用时间要求、基线临床特征要求；（2）排除标准需明确：不符合研究问题要求的人群、数据缺失无法满足分析要求的人群（回顾性研究）、随访无法完成的人群（前瞻性研究）、存在明确的结局影响因素且无法控制混杂的人群。示例：研究GLP-1受体激动剂对2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管预后的影响，纳入标准明确为“符合WHO1999年2型糖尿病诊断标准，合并经冠脉造影确诊的冠心病，年龄≥18岁，2018年1月1日-2022年12月31日首次处方GLP-1RA或二甲双胍单药治疗”，排除标准明确为“1型糖尿病、妊娠期糖尿病、恶性肿瘤终末期、基线缺失心血管结局相关数据”，标准清晰可操作。4.3样本量估算确证性RWS必须进行样本量估算，探索性RWS需说明样本量确定依据：（1）确证性研究样本量估算：根据研究设计类型、预设的一类错误α（通常双侧α=0.05）、把握度（1-β，通常≥80%）、预期效应值（绝对差、相对风险、HR等）、失访率/脱落率预先估算样本量。例如采用Cox比例风险模型比较两组总生存期，预期HR=0.75，α=0.05，把握度80%，估算所需事件数为360例，考虑10%失访，总样本量需要约400例，每组200例。（2）控制混杂对样本量的要求：采用倾向评分匹配设计时，需考虑匹配后样本量损失，通常按未匹配样本量增加30%-50%估算初始样本量；采用多因素调整时，根据经验法则，协变量数量与样本量的比例至少为1:10，确证性研究要求达到1:20，即每纳入1个协变量至少需要20例样本。（3）罕见病研究样本量：若因疾病发病率限制无法满足常规样本量要求，需说明样本量确定的依据，明确研究的探索性质，若为确证性研究需采用适应性设计等方法优化样本利用。4.4选择偏倚控制选择偏倚是RWS最常见的偏倚来源，方案中需预先明确控制措施：（1）连续纳入：基于医疗机构的研究采用连续入组，即研究周期内所有符合纳入排除标准的患者全部纳入，避免选择性纳入病情较轻或依从性较好的患者；（2）明确入组时间点：控制不朽时间偏倚，要求所有队列人群的入组时间点统一为暴露起始时间，非暴露组选择对应时间点作为入组起点，不得将暴露前的随访时间计入暴露组随访时间；（3）抽样设计：若基于大样本RWD进行抽样，需明确抽样方法（简单随机抽样、分层抽样），保证抽样的代表性，避免选择性抽样；（4）失访控制：前瞻性研究预设失访控制方案，包括定期随访提醒、多渠道信息收集（结合住院记录、医保结算、电话随访等），预设失访的敏感性分析方法。五、暴露与对照设计5.1暴露定义与分类方案中需明确目标暴露（目标药物）的定义：（1）明确药物的通用名、商品名、剂型、规格、用药途径、剂量范围、疗程要求，区分用药方案（一线用药、二线用药、联合用药、单药治疗等）；（2）明确暴露的判定标准：通常以首次用药时间作为暴露起始时间，以末次用药时间加上5个半衰期作为暴露结束时间；对于长期用药，需明确每日用药剂量、依从性判定标准（通常以药物持有率MPR≥0.8判定为依从性良好）；（3）暴露分层：若研究需要分析不同剂量、不同疗程的效应差异，需预先明确分层标准，例如低剂量组、中剂量组、高剂量组的具体剂量范围。5.2对照选择设计对照是保证RWS结论可靠性的核心，需根据研究目的选择合适的对照，方案中需明确对照选择的依据：（1）对照类型：包括阳性对照（同类药物、标准治疗方案）、空白对照（未使用目标药物、安慰剂对照，仅适用于回顾性研究中无标准治疗的场景）、外部对照（历史对照，来源于已有的RWD队列）、剂量-反应对照（同一药物不同剂量）；（2）可比性要求：对照组除暴露因素外，其他基线特征、结局判定标准需与暴露组一致，外部对照需严格采用相同的纳入排除标准、相同的结局定义，避免因诊断标准、随访时间不同带来的偏倚；（3）混杂控制：预先明确组间基线差异的控制方法，包括匹配（个体匹配、频率匹配）、倾向评分、协变量调整等，确证性研究要求组间基线协变量标准化平均差（SMD）<0.1，认为组间达到平衡。5.3混杂因素定义与收集混杂因素是指与暴露和结局都相关，会歪曲暴露与结局真实关联的因素，方案中需预先明确需要收集的混杂因素范围：（1）核心混杂因素包括：人口学特征（年龄、性别、种族/民族、体重指数）、基线疾病特征（疾病分期、严重程度、病程、合并症）、既往治疗史（既往用药史、手术史、放化疗史）、预后相关因素（生物标志物水平、脏器功能指标）、影响用药选择的因素（医保报销情况、患者经济水平、医生处方习惯）；（2）方案中需明确每个混杂因素的定义与测量时间点，例如基线血压定义为入组前1个月内的平均收缩压，合并糖尿病定义为入组前已经确诊且需要用药治疗，不得在分析阶段随意增加或减少混杂因素；（3）对于未测量混杂因素，方案中需预先计划采用E-value法做敏感性分析，评估未测量混杂对结果的影响程度。六、结局指标设计6.1结局分类与定义RWS需明确主要结局、次要结局、探索性结局，所有结局需采用临床或监管认可的定义：（1）主要结局：是回答研究问题的核心指标，通常仅设置1个主要结局，确证性研究必须预设主要结局，不得事后更改；例如肿瘤研究的主要结局通常为总生存期（OS），心血管研究的主要结局通常为主要不良心血管事件（MACE）；（2）次要结局：是支持主要结论的补充指标，可设置多个，包括不同时间点的疗效指标、不同类型的安全性指标、卫生经济学指标等；（3）所有结局必须明确定义，包括判定标准、判定时间点、来源，例如“3级以上不良事件”定义为符合CTCAE5.0标准判定为3级及以上的不良事件，来源于住院病历、不良事件报告表，判定时间为用药开始至末次用药后30天。6.2结局数据来源与质量控制RWS结局数据来源包括电子病历（EMR）、医保结算数据、区域卫生信息平台、疾病登记库、患者自我报告、电话随访、死亡登记系统等，方案中需明确每个结局的来源，说明数据质量控制措施：（1）对于来自常规医疗数据的结局，需预先明确数据清洗规则，例如缺失数据的判定、极端值的处理，说明结局判定的准确性，若有第三方审核需明确审核流程；（2）对于前瞻性收集的结局，预设随访时间表，例如用药后每3个月随访1次，共随访3年，明确随访收集的内容与方式；（3）对于主观结局（患者报告结局PRO），需明确采用的量表版本，说明量表的信效度，明确数据收集的方式（电子问卷、纸质问卷），避免信息偏倚。6.3信息偏倚控制信息偏倚包括暴露错分、结局错分，方案中需预先明确控制措施：（1）采用盲法：对于结局判定，若条件允许采用盲法，即结局判定人员不知道患者的暴露分组情况，避免诊断怀疑偏倚；（2）错分敏感性分析：预先计划对暴露错分、结局错分进行敏感性分析，评估错分对结果的影响，例如假设错分率为10%，分析结果是否发生质性改变；（3）数据一致性检验：对于多中心研究，要求不同中心的结局判定标准一致性检验Kappa值≥0.75，保证判定标准统一。七、数据来源与数据管理7.1数据来源选择RWD的质量直接决定RWS的质量，方案中需明确数据来源的基本特征，说明数据质量符合研究要求：（1）常用RWD类型包括：医疗机构电子病历数据、医保报销数据、药品采购数据、疾病登记数据、生命登记数据、可穿戴设备数据、患者自我报告数据，方案中需明确数据的覆盖范围、数据收集时间、样本量、变量覆盖情况；（2）数据质量评估：预先说明数据的完整性（关键变量缺失率）、准确性（变量编码准确性）、时效性（数据更新时间）、代表性，若为二次利用现有数据，需说明数据已经过标准化处理，关键变量缺失率低于20%，确证性研究要求关键变量缺失率低于10%。7.2数据管理流程方案中需明确数据管理流程，符合隐私保护法规要求：（1）数据提取：明确数据提取的流程，提取的变量列表，提取人员的资质，数据去标识化的方法，保证患者隐私符合《个人信息保护法》《医疗卫生机构网络安全管理办法》等法规要求；（2）数据清洗：预先明确数据清洗规则，包括异常值处理、缺失值处理、逻辑错误核查规则，例如年龄超过120岁判定为异常值，缺失关键基线变量的样本予以排除，所有清洗规则需预先写入方案，不得事后修改；（3）数据存储：明确数据存储的方式，访问权限控制，备份要求，保证数据安全，研究过程中数据版本控制，每一次修改保留日志，保证可追溯。八、统计分析计划8.1分析集定义预先明确不同分析集的定义：（1）全分析集（FAS）：纳入所有符合纳入排除标准、有暴露信息、有至少一次结局评价的所有受试者，用于主要分析；（2）符合方案集（PPS）：纳入完全符合方案要求、无重大方案违背、依从性符合要求的受试者，用于敏感性分析验证主要结论；（3）安全性分析集：纳入所有至少使用过一次目标药物、有至少一次安全性评价的受试者，用于安全性分析。8.2描述性统计计划预先明确描述性统计的内容：（1）人口学特征、基线临床特征、混杂因素，分类变量采用频数（百分比）描述，连续变量采用均值（标准差）或中位数（四分位间距）描述；（2）组间基线平衡性分析，采用标准化平均差（SMD）评价平衡性，SMD<0.1认为平衡良好，不得仅采用p值评价组间平衡性。8.3主要分析计划预先明确主要结局的分析方法，与研究设计匹配：（1）生存资料采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型，预先检验比例风险假设；（2）分类结局采用logistic回归模型，计算OR值与95%置信区间；（3）连续结局采用线性回归模型，计算均值差与95%置信区间；（4）倾向评分匹配后分析，采用匹配后的样本进行分析，匹配比例预先明确（通常1:1或1:n匹配），卡钳值预先设定（通常为0.2倍倾向评分对数的标准差）；（5）确证性研究必须预先明确假设检验的方向（单侧/双侧），一类错误的大小，多重检验校正方法（若有多个次要结局或亚组分析需要校正）。8.4敏感性分析与亚组分析计划预先明确所有敏感性分析与亚组分析的内容，不得事后补充：（1）敏感性分析：针对潜在偏倚、不同分析集、不同假设开展，例如排除失访患者、调整不同混杂因素集合、改变暴露定义、改变匹配比例、分析未测量混杂的E-value，验证主要结论的稳健性；（2）亚组分析：预先明确亚组分组的依据，例如年龄分层、性别分层、疾病分期分层、生物标志物分层，明确亚组分析的交互作用检验方法，亚组分析为探索性分析，若预设亚组为确证性分析需要在样本量估算时考虑亚组分析的样本量要求。九、偏倚与不确定性控制RWS需预先识别所有潜在偏倚，制定针对性控制措施，方案中需单独章节明确：9.1混杂偏倚混杂偏倚是RWS最核心的偏倚，控制措施包括：研究设计阶段限制纳入人群的范围、匹配混杂因素、分层抽样；统计分析阶段多因素模型调整、倾向评分方法、工具变量分析、阴性对照分析，工具变量需要满足排他性约束假设，方案中需说明工具变量选择的依据。9.2选择偏倚控制措施包括：连续纳入所有符合条件的患者、明确入组时间点控制不朽时间偏倚、失访敏感性分析、抽样方法随机化。9.3信息偏倚控制措施包括：