神经操控技术史：你是电你是光你是操控神经的神话

神经操控技术史：你是电你是光，你是操控神经的神话

我们生活在一个令人心潮澎湃的时代。在这个时代，人类的智慧

无所不至，甚至连〃智慧〃本身也不能幸免。笛卡尔说：〃我思故我

在。〃他对人类的思考能力推崇备至，甚至〃想〃出来了一套〃机械

大脑理论〃来试图解释大脑的工作原理"旦是无论他思维实验中的

〃机械大脑〃多么精巧，他也没有办法把那个讨厌的〃机械操作者〃

从他的理论体系中赶出去。

不过仔细想想也对，〃用大脑去思考大脑〃好像本身就是一个悖

论。要赶走〃机械操作者〃，单是〃想〃恐怕不够，我们还得用些工

具--可以挑战〃机械操作者〃权威的工具，或者说，我们要掌握能操

控大脑乃至精神的技术。

图I精神控制一直是各种科幻主题爱用的老梗。图片来自电影《X

战警》截图

一个开创神经科学的〃诈尸〃事件

1786年的一天，意大利医生路易吉♦伽尔伐尼(LuigiGalvani)的

学生在解剖青蛙腿时，无意中用手术刀碰到了蛙腿上裸露的神经，不

想此举导致了蛙腿的剧烈痉挛，就像是蛙腿〃活〃过来了一样［1］。尽

管伽尔伐尼当时未能正确理解这种现象的本质，但这场意外的〃诈尸〃

事件无意中开启了操纵神经的先河，也使得人们开始理解神经信号的

本质。

ROMRTDiNIROKfNNCTHBRANAGH

MARYSHELLEY'S

FRANKENSTEIN

■_

BEWARNED

图2拜伽尔伐尼的发现所赐，当时人们一度相信电击可以起死回

生。著名小说《弗兰肯斯坦》（又译《科学怪人》）就是那个时代的

产物。

现在我们知道,神经信号依托于神经细胞中离子与分子的运动。

当神经信号传入时，神经细胞表面的离子通道蛋白会迅速开放，令带

着电荷的离子奔涌着穿过神经细胞膜，继而引发一系列急促而剧烈的

反应，将神经信号迅速从神经纤维的一端传向另一端。洗尽铅华后，

原来心智的本源并没有诸如灵魂之类的神秘存在，不过就是一些离子

的流动而已。而伽尔伐尼当初正是因为手术刀的〃原电池放电〃现象，

无意中打开了神经细胞表面对电刺激很敏感的离子通道，从而人为创

造出了一次神经冲动。

actionpotentialpropagation

一二J

restingpotentialoulside^restingpotentialoiHsidc-f-

insideinsicle

+30-|--------------------------------------------------------------------------

0--

图3神经冲动传导示意图。静息状态下，细胞膜上的离子通道蛋

白关闭，阻止神经细胞内外的离子交换，维持神经细胞膜内负外正的

电势差。而当冲动传入时，几种不同的的离子通道开放，细胞内外的

离子迅速交换，产生一波急剧的电势变化。图片来源：keyword-

对于科学家而言，这为接下来的控制神经活动之路指明了方向：

那就是控制神经细胞膜内外的离子流动，离子动，则神经动，如是而

已。从此〃想〃不再是研究〃想〃的唯一途径了。

伽尔伐尼开创的电刺激和紧随其后开发出来的药物刺激［2］算是开

创了操纵神经的先河，也为神经科学的早期工作立下了汗马功劳。然

而，操纵神经毕竟是个精细活，大脑浸没在充满电解质且不断流动的

脑脊液中，其本身既能导电，也会令药物四处弥散。用电流和药物操

纵神经系统，就好像是用铁锤和喷枪加工微电子芯片一样，这样粗放

的技术令20世纪的神经科学研究走到了它的瓶颈。DNA双螺旋结构

的发现者，后来转入神经科学研究的克里克就曾经感慨：〃(神经科

学)需要一种可以特异性激活某一种神经元，同时又基本不会影响周

围其它神经元的技术。〃⑶然而直到克里克去世，他也没能看到这种

跨越时代的新技术。

事情到上世纪末终于迎来了转机，那些年，人类轰轰烈烈地开展

了生物学历史上影响最为深远的大型科技工程——人类基因组计划

(humangenomeproject)。其实用现在的眼光来看，知晓人类全

部基因编码这事本身并没那么有用，真正给生命科学带来革命的是人

类基因组计划实施过程中开发的一系列新技术。这些新技术打造了一

个迷人的新世界——遗传工程。

从低等植物中来，却到了高等动物中去

利用遗传工程，人们终于可以把各种不同的蛋白质〃安装〃到神

经系统中，如此一来，不依赖于电刺激和给药的神经操控技术似乎要

呼之欲出了。很显然，我们的耳朵可以把声音信号变成神经信号，眼

睛则可以用光来控制神经活动。那岂不是只要找出眼睛或耳朵里面的

核心功能蛋白，再用遗传工程把它们往神经细胞里一装，就可以马上

开发出一种革命性的新技术，然后走上人生巅峰了？

一时之间，不少科学家摇身变成了〃虐神经狂魔〃，什么蛋白都

想往神经里塞塞看。

然而早期的科学家们毕竟还是想得有些过于简单了。虽然确实有

一些蛋白质在感觉系统中发挥着比较核心的作用，但是要把外界刺激

转变成神经信号还需要一系列蛋白复合物之间复杂而精妙的相互协作

才行。要把这么繁杂的系统装进神经细胞而又不引起太严重的副作用，

即便在今天都是一个不可能完成的任务。

被这瓢冷水浇了个透心凉的科学家们这才意识到：操控神经也要

按照基本法，不管你用光用声还是别的什么稀奇玩意，归根结底得要

落实到操控离子流动上。于是问题就变成寻找一种能对某种刺激起反

应的离子通道。

托物种多样性的福，这种近乎不可能存在的蛋白质居然也给找着

了，它藏身于一类奇特的藻类当中。

图4控制神经最关键的蛋白质就是在类似这样的小生物中找到的。

图中的生物为Chlamydomonasreinhardtii,图片来自america.pink

在微观世界中,有一类像小虫子一样的单细胞生物，它们长着长

长的鞭毛，可以在水中自由运动。不管你信不信，这种活力十足的游

泳健将很可能与世界上所有陆地植物的祖先属于同一类群，基本上可

以视为最原始的一类植物。不过虽说〃原始〃，但是它的〃智慧〃可

比其〃高等〃的现代亲戚强多了，这些小生灵会主动游向光源充足的

地方来进行光合作用。而它们智慧的奥秘就是科学家苦心寻找多年的

那种对光敏感的离子通道蛋白，这类蛋白叫做视紫红质通道蛋白

(Channelrhodopsin,ChR)o

为了探究高等动物智慧的奥秘，居然要求助于最原始的一类植物，

这还真是一种自然主义式的幽默啊。

经过一系列筛选，科学家终于从ChR雷白家族中找到了一种最完

美的蛋白质——这种光敏感型离子通道结构简单且不需要

ChR2[5]e

其它蛋白质协助，性能稳定且基本没有副作用。几乎是在ChR2的特

性被报道的瞬间，斯坦福大学的年轻科学家卡尔•戴塞尔罗斯(Karl

Deisseroth)就从中嗅到了新时代的气息，他立刻全身心扑到了光控

神经技术的开发中。

2004年8月4日的深夜,戴塞尔罗斯实验室的爱德华•波伊登

(EdwardS.Boyden)走进实验室细胞间。就在几天前,戴塞尔罗斯

的研究生张锋(就是后来开发CRISPR技术的那位)在那里构建出了几

株装配有ChR2的小鼠神经细胞；而波伊登这天的目的，就是检测这

些神经细胞是否能用光信号来操控。几个小时后，波伊登向戴塞尔罗

斯发出了一封邮件：〃累坏了，但是激动万分。〃马上明白一切的戴

塞尔罗斯很快回邮件道：〃太棒了！！！！！〃[4]

图5光遗传技术的发明人卡尔•戴塞尔罗斯。图片来源：

/2016kexuetupojiang/

那一夜，波伊登看到了此前从未有过的景象。那些含有CHR2的

神经细胞仿佛是被装上了光控开关一般，每一个蓝光脉冲都能精确地

触发一次神经冲动［6］。

或许你会有些奇怪，不就是从电刺激和给药变成了光刺激吗？凭

什么光遗传就可以实现对神经的精确操控呢？

问题的关键在于遗传工程。之前的刺激方式作用于神经细胞天然

普遍存在的蛋白质，用电也好，用药也罢，不过是用些〃欺诈手段〃

去诱使这些蛋白质〃滥用职权〃而已，你很难做到既能〃骗倒〃一个

神经细胞上足够多的蛋白质，同时又让几微米外另一个神经细胞上的

蛋白质完全不为所动。而光遗传不同，ChR2就像是我们主动安插在神

经细胞上的"卧底〃，本来就是自己人，我们就能按照自己心意将它

们部署在想要操控的神经细胞上。

短线代表一次蓝光脉冲，每一个波峰表示一次神经发放。图片来源：

参考资料[4]

很快，他们的工作发表在了神经科学界最顶级的期刊之一《自然：

神经科学》(NatureNeuroscience)上,由于这种新技术结合了光

刺激和遗传工程，因此他们在后续的研究中将这种新技术取名为"光

遗传"(Optogenetics)[7]o

神经科学的黄金时代

戴塞尔罗斯的工作如滚雪球般越做越大，光遗传技术在他手中变

得愈发成熟，到2007年的时候，戴塞尔罗斯与当时就职于杜克大学的

冯国平教授合作,制造出了第一只带有ChR2基因的转基因小鼠[8][9],

从此标志着光遗传技术进入广泛实用领域。2010年，光遗传被科研技

术的顶级期刊之一《自然-方法》(NatureMethods)评为整个科学

技术领域的〃年度技术〃口0],被科学界顶级期刊之一《科学》

(Science)评为〃十年重大突破〃之一[11]。

图7当年光遗传被评为年度技术时，《自然-方法》使用的封面照

片。图中老鼠的脑中含有ChR2,头上的光纤用于给老鼠光刺激。图片

来源：KarlDeisseroth,JohnCarnett,

KarlDeisseroth/

与传统技术相比，光遗传操作简便，成本低廉，精确性好，稳定

性高，堪称有史以来最好用的神经科学工具。在大脑运作过程中，即

便在最精微的脑区，不同种类的神经元也发挥着不同的功能。除了癫

痫等少数情况外，很少出现大脑某个脑区的神经元同时活动的情况，

就像电脑芯片极少出现所有晶体管都集体通电一样。而光遗传实现了

对大脑的细胞级精确操控，可以说是史上第一次人类真正触摸到了那

个令笛卡尔绝望的”机械操作者"。

如今神经科学实验室的小老鼠都几乎如牵线木偶一般可以任由研

究者操纵，神经科学家可以做许多十几年前根本无法想象的复杂工作。

譬如说日本科学家利根川进(TonegawaSusumu)可以把ChR2特异

性地表达在与特定记忆相关的神经细胞内，从而用光遗传技术操控小

鼠的记忆［12］。

可以说，光遗传成就了神经科学今天的辉煌。

辉煌，但并非完美

光遗传是个奇迹，但是科学从来不是靠个别奇迹支撑起来的。

光遗传技术有个显而易见的缺陷，那就是大部分高等动物的身体

都不是透明的，要用光控制高等动物的大脑，唯一的方法是把光纤插

入动物的脑部。更麻烦的是光还会传送热量，事实上以现有的光遗传

技术，连续几分钟的光信号就足以把一片脑区烤熟。这就不太妙了，

毕竟不是在任何情况下都能容忍往脑子里塞根热得快的。

图8就算未来真的出现了人脑与电脑的直接交互作用，我觉得也

不该是这个样子的。图片来自电影《黑客帝国》截图。

技术总会有缺陷，而克服缺陷的手段一定是开发新的技术。

其实学术界也不是没想过用光以外的信号来操控神经，热量，声

音和磁场都曾是很有潜力的候选对象。然而，老鼠和灵长类都是恒温

动物，头脑不是你想发热就能随便发热的，所以纯粹的温控技术至今

也只在培养皿中的细胞有少量尝试。而声音虽然没这缺点，但问题在

于动物是〃动〃物，它们会动，会叫，身体内本来就一直充斥着种种

机械波，因此声控神经技术总是难以避免各种背景噪音的干扰，故而

迄今最多也就能让麻醉小鼠抖抖胡须动动腿什么的[13],对于清醒动

物则无能为力。

图9一种声刺激装置。图片来自参考资料[13]

算来算去，也就磁刺激或“磁遗传”看着还白些希望了。

磁之初尝试：磁热遗传

磁场穿透脑组织能力强，作用范围广且几乎不输送能量，其环境

本底低且容易屏蔽，更重要的是大部分动物神经系统中并没有天然存

在的磁敏感蛋白，可以说是最具潜力的刺激方式。但是长久以来，除

了经颅磁刺激技术(Transcranialmagneticstimulation)[14]能对神

经产生一点微弱影响外，其它尝试均告彻底失败。

究其原因，是因为科学家至今也没能找到一种能够像ChR2那般

理想的既对磁场敏感，又可用来操纵神经活动的蛋白质，真可谓巧妇

难为无米之炊啊。

不过有一些科学家采用了一种〃曲线救国〃的方式——既然没有

现成的，不妨就自己DIY一个吧。在光遗传技术问世前，戴塞尔罗斯

就曾试图让纳米磁珠和蛋白质相互作用。受制于当年的技术，戴塞尔

罗斯并未取得成功，但是毕竟时代不同啦，去年，一群来自麻省理工

大学的科学家利用一种可以在强交变磁场下发热的纳米磁珠与一种来

自人类烫觉感受器的蛋白质TRPV1,初步完成了戴塞尔罗斯当年的构

想［均。

TRPV1是一种很任性的离子通道，它只对43。《以上的温度敏感，

高则开放，低则关闭，这种特性构成了人类烫觉的基础。顺带说一句，

TRPV1对辣椒素也很敏感，所以辣椒才能给人带来火辣辣的爽快感。

他们设法将TRPV1蛋白装在了小鼠的脑细胞上,过一段时间后再

向小鼠脑中注射这种纳米磁珠。之后只要让小鼠暴露在强交变磁场当

中，这些纳米磁珠就会迅速升温至43工以上,从而启动TRPV1而达

到磁控神经的效果。

磁场关闭磁场开启

图10利用纳米磁珠实现〃磁控〃神经的原理示意图。图片编译自

参考资料［15］

虽然名义上实现了〃磁控〃，但本质上还是一种热刺激，这种被

其发明人称为〃无线磁热深部脑刺激〃(Wirelessmagnetothermal

deepbrainstimulation)的技术可以算是人类利用遗传工程和磁场操

控神经的试探性的一步。但是这种〃磁热遗传〃技术不但还保留着热

刺激的几乎所有缺点，而且其使用的纳米磁珠还具有一些细胞毒性，

距离理想中的磁控神经技术还差得不止一点两点。

磁之第一步：万磁王

相比较之下，另一群来自美国弗吉尼亚大学的科学家则可说是高

到不知哪里去了。他们抛弃了纳米磁珠的想法，而是采用一种称为

〃铁蛋白〃(ferritin)的特殊蛋白质。这种蛋白质本身没有磁性，但

由于其中结合有大量铁离子，因此可能会像小铁珠一样被磁铁吸引。

他们将这种铁蛋白与一种张力敏感离子通道TRPV4融合在了一起［16］。

TRPV4来自于人类的膀胱以及肾脏等器官,是膀胱内皮张力感受

器的重要组成成分，它对张力非常敏感，人尿急的感觉就有它的一份

功劳。

借助于遗传工程，他们把对磁力敏感的铁蛋白巧妙地融合到经过

改造的TRPV4蛋白上,从而构建出了一种精巧的可以受磁力控制的离

子通道。

普通TRPV”

磁场

改造TRPVI

图11利用铁蛋白与TRPV4磁控神经的示意图。图片来自参考资

料[16]

借助于这种融合蛋白，他们甚至可以干预小鼠的行为。在小鼠脑

部有关快感的部分脑区表达这种蛋白以后，小鼠会稍微变得更愿意待

在有磁场的环境中，而这也是除了电、药和光以外的刺激第一次诱导

出自由活动的小鼠的行为。这篇论文的作者还给这种新技术起了个相

当中二的名字——〃万磁王〃（Magneto）

图12老万：教授，你的能力被我承包了。

〃万磁王〃虽然暂列人类在磁控神经上走得最远的技术，不过这

种将磁力和机械力敏感蛋白相结合的方法也还有些当年声控神经技术

的缺点，一方面这种技术还比较粗糙，对磁场的反应并不稳定，另一

方面它也容易受到机械波之类的环境干扰。我们也只能期待它在后续

的技术版本中可以修正这些bug吧。

磁遗传是神经科学的未来吗？

尽管这些DIY的融合蛋白在很多方面还算可圈可点，但是科学家

在挖掘天然磁敏感蛋白方面也从未松懈。去年，北京大学的谢灿教授

在多种动物体内纯化出一种天然就带有磁性的蛋白质，这种蛋白的结

晶会像小磁针一样跟着磁感线转动，他将这种蛋白质命名为〃磁受体〃

尽管迄今为止,还没有人成功

(MagneticReceptor,MagR)［17］o

将〃磁受体〃用于高等动物体内，不过这种有磁性的蛋白质大大鼓舞

了〃磁刺激派〃的信心，从某种程度上说也引爆了磁遗传技术的热点。

不过科学嘛，从来都是在辩论中进步的，有人顶，自然就有人踩。

最先发出质疑之声的是来自旁观了整个过程的物理学界。不久前，加

州理工大学的计算神经生物学家马库斯・梅斯特(MarkusMeister)通

过物理学计算［18］指出，所谓的蛋白分子大小级别的磁畴是异乎寻常

的，因此谢灿的〃磁受体〃在微观下是否还有磁性有待商榷。不仅如

此，诸如〃万磁王〃之类的设计也有问题，按照他的计算，铁蛋白的

磁力远远不足以拉开离子通道——确切地说，差了十亿倍。确实，毕

竟谁也没有观测到离子通道是被磁力拉开的，所有磁遗传技术的理论

原理都来自于一些间接的证据，所以梅斯特教授这番话也是戳在了

〃磁刺激派〃的痛点上。

甚至连已是神经操控界〃扛把子〃的戴塞尔罗斯也持谨慎态度，

他认为现在磁遗传的理论基础尚不明朗而且副作用多多，性能也远不

如光遗传［19］。言下之意似乎也是要谨慎对待磁遗传技术，不能盲目

乐观地认为磁遗传就一定是神经操控的下一代主流技术。

二十一世纪是生命科学的世纪。不管这是一句真话还是鬼话，不

可否认的是，这句话将一大群最优秀的头脑集中到了生命科学门下，

从而在二十一世纪初期创造了一轮技术爆炸，干细胞，神经科学，基

因编辑百花齐放，每一次技术突破都会掀起一场生命科学的革命。有

的人功成名就，有的人惨遭淘汰。在这历史洪流之中，每一个生物学

家都是冒险家。这是最好的时代，这是最坏的时代；人们正在直登天

堂，人们正在直下地狱。

(作者：唐骋中国科学院神经科学研究所)

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