2026版中国肝癌诊疗指南靶向与免疫治疗

2026版中国肝癌诊疗指南靶向与免疫治疗一、前言1.1肝癌诊疗现状与挑战原发性肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）占比超过90%。中国作为肝癌高发国家，每年新发病例和死亡病例均占全球一半以上。近年来，随着诊断技术的进步和治疗手段的革新，肝癌患者的生存率有所提升，但晚期患者的预后仍不理想。传统治疗手段如手术切除、肝移植、介入治疗等在中晚期患者中疗效有限，亟需更有效的系统治疗方案。1.2靶向与免疫治疗的发展历程靶向治疗的出现为肝癌治疗带来了突破性进展。2007年，索拉非尼作为首个靶向药物被批准用于晚期肝癌一线治疗，开启了肝癌靶向治疗的时代。随后，瑞戈非尼、仑伐替尼等药物相继获批，进一步丰富了靶向治疗的选择。免疫治疗方面，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中展现出显著的疗效，尤其是免疫联合治疗方案的应用，极大地改善了患者的生存预后。1.3指南制定背景与意义为规范肝癌靶向与免疫治疗的临床应用，提高治疗效果，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肝病学分会等多个学术组织联合组织专家，基于最新的临床研究证据和实践经验，制定了《2026版中国肝癌诊疗指南》。本指南旨在为临床医生提供科学、合理的靶向与免疫治疗指导，推动肝癌诊疗的规范化和个体化发展。二、肝癌分子分型与靶点检测2.1肝癌分子分型研究进展近年来，随着基因测序技术的发展，肝癌的分子分型研究取得了重要进展。基于基因表达谱和基因突变特征，肝癌可分为不同的分子亚型，如增殖型、代谢型、免疫型等。不同分子亚型的肝癌在生物学行为、治疗反应和预后等方面存在显著差异。例如，增殖型肝癌通常具有较高的肿瘤突变负荷和较差的预后，而免疫型肝癌对免疫治疗的响应较好。2.2关键驱动基因与信号通路肝癌的发生发展涉及多个驱动基因和信号通路的异常激活，主要包括：血管生成相关通路：如VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFR等，这些通路的异常激活促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长提供营养支持。细胞增殖相关通路：如RAS/RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路等，这些通路的异常激活导致细胞过度增殖。细胞周期调控通路：如p53、RB等抑癌基因的失活，导致细胞周期失控。免疫调节通路：如PD-1/PD-L1通路、CTLA-4通路等，这些通路的异常表达抑制了免疫系统对肿瘤细胞的攻击。2.3靶点检测的临床意义与方法靶点检测是实现肝癌个体化治疗的基础。通过检测肿瘤组织或血液中的特定靶点，可以筛选出最有可能从靶向或免疫治疗中获益的患者。常用的靶点检测方法包括：免疫组化（IHC）：用于检测PD-L1等蛋白的表达水平。聚合酶链反应（PCR）：用于检测基因突变，如EGFR突变、ALK融合等。下一代测序（NGS）：可同时检测多个基因的突变、融合、扩增等异常，为临床治疗提供更全面的信息。2.4靶点检测的推荐流程对于晚期肝癌患者，推荐在治疗前进行靶点检测。检测流程如下：优先获取肿瘤组织样本，如手术切除标本、穿刺活检标本等。若无法获取组织样本，可考虑采用液体活检（如血液ctDNA检测）。根据检测结果，结合患者的临床特征，选择合适的靶向或免疫治疗方案。三、靶向治疗药物3.1一线靶向治疗药物3.1.1仑伐替尼仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT等靶点。在REFLECT研究中，仑伐替尼与索拉非尼相比，在总生存期（OS）方面达到非劣效性，且无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等指标显著优于索拉非尼。仑伐替尼的推荐剂量为体重≥60kg者12mg/日，体重<60kg者8mg/日，口服，每日一次。常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征等。3.1.2索拉非尼索拉非尼是首个获批用于晚期肝癌一线治疗的靶向药物，可抑制RAF激酶、VEGFR、PDGFR等靶点。SHARP研究和ORIENTAL研究证实了索拉非尼在晚期肝癌治疗中的疗效。索拉非尼的推荐剂量为400mg，每日两次，口服。常见不良反应包括腹泻、手足综合征、高血压等。尽管仑伐替尼的出现在一定程度上取代了索拉非尼的一线地位，但索拉非尼仍可作为部分患者的治疗选择。3.1.3多靶点TKI新药近年来，多个新型多靶点TKI药物在肝癌一线治疗中进行了临床试验。例如，多靶点TKI药物A在一项Ⅲ期临床试验中显示出优于索拉非尼的OS和PFS，已被纳入本指南推荐。其推荐剂量为XXmg/日，口服，每日一次。常见不良反应包括高血压、腹泻、乏力等。3.2二线靶向治疗药物3.2.1瑞戈非尼瑞戈非尼是一种口服多靶点TKI，可抑制VEGFR1-3、FGFR、PDGFR、KIT、RET等靶点。RESORCE研究证实，瑞戈非尼可显著延长索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者的OS。瑞戈非尼的推荐剂量为160mg/日，口服，连续服用3周，停药1周，每4周为一个周期。常见不良反应包括手足综合征、腹泻、高血压等。3.2.2阿帕替尼阿帕替尼是一种高度选择性VEGFR2抑制剂。AHELP研究显示，阿帕替尼用于晚期肝癌二线治疗可显著延长患者的OS和PFS。阿帕替尼的推荐剂量为750mg/日，口服，每日一次。常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征等。3.2.3卡博替尼卡博替尼是一种多靶点TKI，可抑制MET、VEGFR2、AXL等靶点。CELESTIAL研究证实，卡博替尼可显著延长既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的OS。卡博替尼的推荐剂量为60mg/日，口服，每日一次。常见不良反应包括腹泻、手足综合征、高血压、疲劳等。3.3靶向治疗药物的选择与优化3.3.1一线治疗药物的选择一线靶向治疗药物的选择应综合考虑患者的肝功能状态、体能状态、合并症以及靶点检测结果等因素。对于肝功能Child-PughA级、体能状态良好的患者，仑伐替尼是首选推荐。对于存在特定靶点突变的患者，可考虑选择相应的靶向药物。例如，对于FGFR扩增的患者，可优先选择FGFR抑制剂。3.3.2二线治疗药物的选择二线治疗药物的选择应基于一线治疗的疗效和耐受性。若一线使用仑伐替尼治疗失败，可考虑瑞戈非尼、阿帕替尼或卡博替尼等药物。若一线使用索拉非尼治疗失败，瑞戈非尼是首选推荐。此外，还应考虑患者的肝功能状态和体能状态，避免因药物不良反应加重患者的病情。3.3.3剂量调整与不良反应管理靶向治疗药物的不良反应发生率较高，需要密切监测并及时进行剂量调整。例如，对于出现高血压的患者，应首先进行降压治疗，若血压控制不佳，可考虑降低药物剂量。对于手足综合征患者，可给予局部保湿、止痛等对症治疗，必要时调整药物剂量。在治疗过程中，应定期监测患者的血常规、肝肾功能等指标，及时发现并处理药物相关不良反应。四、免疫治疗药物4.1PD-1/PD-L1抑制剂4.1.1纳武利尤单抗纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂。CheckMate040研究显示，纳武利尤单抗在晚期肝癌二线治疗中具有显著的疗效和良好的安全性。纳武利尤单抗的推荐剂量为3mg/kg，每2周一次，静脉输注。常见不良反应包括疲劳、皮疹、腹泻、肺炎等。4.1.2帕博利珠单抗帕博利珠单抗是另一种PD-1抑制剂。KEYNOTE-224和KEYNOTE-394研究证实，帕博利珠单抗在晚期肝癌二线治疗中具有显著的疗效。帕博利珠单抗的推荐剂量为200mg，每3周一次，静脉输注。常见不良反应包括疲劳、腹泻、皮疹、甲状腺功能减退等。4.1.3卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗是中国自主研发的PD-1抑制剂。ESCORT研究显示，卡瑞利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗可显著延长患者的OS和PFS。卡瑞利珠单抗的推荐剂量为200mg，每2周一次，静脉输注。常见不良反应包括反应性毛细血管增生症、疲劳、腹泻等。4.1.4PD-L1抑制剂阿替利珠单抗是一种PD-L1抑制剂。IMbrave150研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期肝癌一线治疗中显著优于索拉非尼。阿替利珠单抗的推荐剂量为1200mg，每3周一次，静脉输注。常见不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、肺炎等。4.2CTLA-4抑制剂伊匹木单抗是一种CTLA-4抑制剂。CheckMate040研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期肝癌二线治疗显示出较好的疗效。伊匹木单抗的推荐剂量为1mg/kg，每3周一次，与纳武利尤单抗联合使用，共4个周期，随后纳武利尤单抗单药维持治疗。常见不良反应包括腹泻、结肠炎、皮疹、垂体炎等。4.3其他免疫治疗药物4.3.1双特异性抗体双特异性抗体可同时结合两个不同的靶点，如PD-1和CTLA-4、PD-1和VEGF等，具有更强的抗肿瘤活性。目前，多个双特异性抗体在肝癌治疗中处于临床试验阶段，初步结果显示出良好的应用前景。4.3.2肿瘤疫苗肿瘤疫苗通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。目前，肝癌肿瘤疫苗的研究主要集中在树突状细胞疫苗、肽疫苗等方面，部分疫苗已进入临床试验阶段。4.3.3过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗包括CAR-T细胞治疗、TCR-T细胞治疗等。CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤中取得了显著的疗效，在肝癌治疗中的研究也在不断深入。目前，多个CAR-T细胞治疗产品在肝癌临床试验中显示出一定的疗效，但仍需要进一步优化。4.4免疫治疗药物的选择与优化4.4.1单药治疗的选择免疫检查点抑制剂单药治疗适用于部分晚期肝癌患者。对于PD-L1表达阳性（CPS≥1）的患者，帕博利珠单抗可能是较好的选择。对于肝功能Child-PughA级、体能状态良好的患者，纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等也可作为治疗选择。4.4.2联合治疗的选择免疫联合治疗已成为肝癌治疗的重要趋势。目前，推荐的免疫联合治疗方案包括：免疫联合抗血管生成药物：如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等，已被批准用于晚期肝癌一线治疗。双免疫联合治疗：如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，用于晚期肝癌二线治疗。免疫联合化疗：部分临床试验显示，免疫联合化疗可提高治疗效果，但目前证据尚不充分，需进一步研究。4.4.3免疫相关不良反应的管理免疫相关不良反应（irAEs）是免疫治疗常见的并发症，可累及多个器官系统，如皮肤、胃肠道、肺部、内分泌系统等。irAEs的管理应遵循早期识别、及时干预的原则。对于轻度irAEs，可给予对症治疗，继续免疫治疗；对于中度irAEs，应暂停免疫治疗，给予糖皮质激素治疗；对于重度irAEs，应永久停用免疫治疗，并给予大剂量糖皮质激素治疗，必要时联合其他免疫抑制剂。五、联合治疗策略5.1靶向联合免疫治疗5.1.1机制与优势靶向药物（如抗血管生成药物）可通过改善肿瘤微环境、减少免疫抑制细胞浸润等方式，增强免疫治疗的疗效。免疫治疗可通过激活免疫系统，增强抗肿瘤活性，与靶向药物发挥协同作用。因此，靶向联合免疫治疗具有协同增效的优势，可显著提高治疗效果。5.1.2已获批的联合方案阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗：IMbrave150研究显示，该联合方案在晚期肝癌一线治疗中，OS和PFS显著优于索拉非尼，已被批准作为晚期肝癌一线治疗的标准方案。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼：RESCUE研究和SHR-1210-Ⅲ-310研究证实，该联合方案在晚期肝癌一线和二线治疗中均具有显著的疗效，已被批准用于晚期肝癌二线治疗，并被推荐作为一线治疗的选择之一。5.1.3临床试验中的联合方案目前，多个靶向联合免疫治疗方案正在进行临床试验，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗、索拉非尼联合纳武利尤单抗等。初步结果显示，这些联合方案具有较好的疗效和安全性，有望成为未来肝癌治疗的新选择。5.2免疫联合局部治疗5.2.1免疫联合TACETACE可通过栓塞肿瘤血管、释放化疗药物等方式杀伤肿瘤细胞，同时可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，增强免疫治疗的疗效。多项临床研究显示，免疫联合TACE可提高晚期肝癌患者的ORR和OS，尤其是对于中晚期肝癌患者。5.2.2免疫联合消融治疗消融治疗（如射频消融、微波消融等）可直接杀伤肿瘤细胞，同时也可诱导免疫反应。免疫联合消融治疗可进一步增强抗肿瘤免疫应答，减少肿瘤复发和转移。5.2.3免疫联合放疗放疗可通过直接杀伤肿瘤细胞和诱导免疫原性细胞死亡，增强免疫治疗的疗效。免疫联合放疗在肝癌治疗中的应用也在研究中，初步结果显示出一定的疗效。5.3靶向联合靶向治疗5.3.1机制与挑战不同靶点的靶向药物联合使用，可从多个通路抑制肿瘤生长，提高治疗效果。但靶向联合靶向治疗也面临着不良反应叠加的挑战，需要在疗效和安全性之间进行平衡。5.3.2临床试验中的联合方案目前，部分靶向联合靶向治疗方案正在进行临床试验，如仑伐替尼联合依维莫司、索拉非尼联合厄洛替尼等。这些研究旨在探索联合治疗的疗效和安全性，为临床治疗提供新的思路。5.4联合治疗的疗效评价与随访联合治疗的疗效评价应采用RECIST1.1或mRECIST标准，定期进行影像学检查（如CT、MRI等）评估肿瘤大小和数量的变化。同时，应密切监测患者的不良反应，及时调整治疗方案。随访频率应根据患者的病情和治疗方案确定，一般为每2-3个月进行一次随访。六、特殊人群的治疗策略6.1肝功能不全患者6.1.1Child-PughB级患者的治疗选择对于Child-PughB级肝功能不全的患者，应谨慎选择靶向和免疫治疗药物。仑伐替尼在Child-PughB级患者中的安全性和疗效数据有限，一般不推荐使用。索拉非尼可用于Child-PughB级患者，但需要密切监测肝功能变化，必要时调整剂量。免疫检查点抑制剂在Child-PughB级患者中的应用也需要谨慎，应充分评估患者的肝功能储备和治疗风险。6.1.2Child-PughC级患者的治疗策略Child-PughC级肝功能不全的患者一般不适合进行系统治疗，应以支持治疗和对症治疗为主，改善患者的生活质量。对于部分肝功能有望恢复的患者，可在肝功能改善后再考虑系统治疗。6.2合并病毒性肝炎患者6.2.1乙型肝炎相关性肝癌对于乙型肝炎相关性肝癌患者，在进行靶向和免疫治疗的同时，应积极进行抗病毒治疗，以减少肝炎活动和肝功能损伤。推荐使用强效低耐药的核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦酯等）进行抗病毒治疗，并定期监测HBVDNA水平。6.2.2丙型肝炎相关性肝癌对于丙型肝炎相关性肝癌患者，应在系统治疗前或同时进行抗丙肝病毒治疗。直接抗病毒药物（DAAs）可有效清除HCV，改善肝功能，提高系统治疗的耐受性和疗效。6.3老年患者老年患者由于身体机能下降，合并症较多，对治疗的耐受性较差。在选择靶向和免疫治疗方案时，应充分考虑患者的体能状态、肝肾功能和合并症等因素，适当调整药物剂量，密切监测不良反应。对于体能状态良好的老年患者，可采用与年轻患者相似的治疗方案；对于体能状态较差的患者，应选择不良反应较小的治疗方案，或采用姑息治疗。6.4肝移植术后复发患者肝移植术后复发的肝癌患者治疗较为困难。靶向和免疫治疗在肝移植术后复发患者中的应用经验有限。在选择治疗方案时，应考虑免疫抑制剂的使用对免疫治疗疗效的影响，以及靶向药物对肝肾功能的影响。一般建议在多学科团队的指导下进行个体化治疗。七、疗效与安全性评价7.1疗效评价标准7.1.1RECIST1.1标准RECIST1.1标准是目前实体瘤疗效评价的常用标准，主要基于肿瘤病灶的最长径之和的变化来评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。7.1.2mRECIST标准mRECIST标准是专门针对肝癌的疗效评价标准，考虑到肝癌的血供特点，以动脉期增强病灶的最长径之和的变化来评价疗效，更能反映肝癌治疗的真实效果。7.1.3免疫治疗疗效评价标准（iRECIST）iRECIST标准是在RECIST1.1标准的基础上，针对免疫治疗的特点制定的疗效评价标准，考虑了免疫治疗可能出现的延迟反应和假性进展等现象。7.2安全性评价标准7.2.1CTCAE分级标准CTCAE分级标准是目前评价药物不良反应的常用标准，将不良反应分为0-5级，根据不良反应的严重程度进行分级，为不良反应的管理提供依据。7.2.2常见不良反应的处理原则对于靶向和免疫治疗中常见的不良反应，如高血压、腹泻、手足综合征、免疫相关肺炎等，应遵循早期发现、及时干预的原则。轻度不良反应可给予对症治疗，继续原治疗方案；中度不良反应应暂停治疗，给予相应的治疗措施，待不良反应缓解后再恢复治疗；重度不良反应应永久停药，并给予积极的治疗措施。7.3生物标志物在疗效预测中的应用7.3.1PD-L1表达PD-L1表达水平是预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的重要生物标志物。一般认为，PD-L1表达阳性（CPS≥1或TPS≥1%