产品元素杂质风险分析报告

产品元素杂质风险分析报告PR-2021-0110/10产品元素杂质风险分析报告报告编号：PR-2021-01职责部门姓名(正楷)签名/日期编写人QA审核人QA审核人车间审核人生产部审核人QC批准人质量副总经理/QA经理版本批准日期变更历史1.0见批准签名。新建文件。目的和范围按照《质量风险管理标准管理程序》（SMP-ZL-QA076）的要求对产品中金属元素杂质进行风险评估，确保产品中金属元素杂质控制符合ICHQ3D要求。产品生产工艺过程中不会添加任何的金属元素，按照ICHQ3D中5.4的描述，本次评估中只考虑1类和2A类的元素，详见下表：元素杂质元素分级元素杂质元素分级CdICHQ3DClass1CoICHQ3DClass2APbVAs

NiHg法规依据ICHQ3D生产工艺流程产品生产工艺流图如下所示：pH5～pH5～7一级种子培养一级种子培养一级种子液一级种子液 二级种子培养二级种子培养二级种子液二级种子液 发酵培养 发酵培养发酵液发酵液放罐放罐 灭活发酵液灭活发酵液提取提取 结晶结晶纯化水纯化水 干燥干燥 干晶体干晶体混料混料筛分筛分 包装包装产品元素杂质风险分析报告PR-2021-01风险分析过程根据ICHQ3D中5.2（元素杂质的潜在来源）确定，从生产设备、原辅料、包装材料、水以及生产工艺等方面进行评估，如下所示：原辅料生产工艺生产设备原辅料生产工艺生产设备产品产品中的元素杂质包装材料水及溶剂包装材料水及溶剂生产设备分析生产设备分析表工序设备名称设备材质内容物带入元素杂质的可能性发酵配料罐不锈钢配料液水对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。种子罐不锈钢种子液水对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。发酵罐不锈钢发酵液水对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。提取板框压滤机碳钢滤液、板框滤饼水对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。提取设备不锈钢提取液水对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。结晶结晶罐不锈钢结晶液对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。干燥干燥机不锈钢湿晶体水对不锈钢设备的影响较小，带来元素杂质的风险小。生产设备分析结论通过上述分析确定，产品生产过程中发酵、提取、结晶、干燥等过程中使用了不锈钢设备，生产过程中使用的水等对不锈钢影响小，带来元素杂质的风险小。原辅料分析原辅料分析表原料名称执行标准是否控制重金属原料使用是否会引入元素杂质原料1GB1354不控制农副产品，其种植过程没有直接引入金属元素。原料2GB10531控制重金属，控制不溶物。使用中引入元素杂质的风险小原料3GB/T4553不控制重金属，控制水不溶物。使用中引入元素杂质的风险小原料4GB/T7118不控制重金属，控制水不溶物。使用中引入元素杂质的风险小原料5GB/T5462，。不控制使用中引入元素杂质的风险小原料6GB1886.259-2016控制重金属使用中引入元素杂质的风险小原料7GB/T671及HG/T2680控制重金属使用中引入元素杂质的风险小原料8GB535控制重金属，控制不溶物使用中引入元素杂质的风险小原料9HG2321控制重金属，控制水不溶物。使用中引入元素杂质的风险小原料10JC/T479不控制重金属。使用中引入元素杂质的风险小原料11《中国药典》2020版，不控制重金属生产工艺及自身属性中不含有金属元素。原料12《中国药典》2020版，不控制重金属粉炭采用木质原料煅烧，生产工艺及自身属性中不含有金属元素。原辅料分析结论通过上述分析确认，产品生产过程不使用元素作为原辅料，所使用的原辅料控制了重金属或不溶物，重金属均控制在≤0.001%以下，存在带入元素杂质的风险，但风险比较低。生产工艺分析按照ICHQ3D的要求，生产工艺控制主要考虑是否在生产过程中加入了催化剂，从而带来元素杂质。产品是通过发酵、提取、结晶、干燥所得，生产过程属于生物发酵及物理过程，生产中不会加入任何催化剂，因此不存在带入元素杂质的风险。水及溶剂分析水及溶剂分析表水及溶剂名称控制标准是否控制重金属生产过程中作用是否会引入或产生元素杂质水GB5746控制重金属发酵培养基配制用，发酵过程中使用，与设备直接接触引入或产生元素杂质的风险小纯化水中国药典2020版控制重金属结晶过程中使用，与设备直接接触引入或产生元素杂质的风险小原12GB/T控制挥发残渣与设备直接接触引入或产生元素杂质的风险小水及溶剂分析结论通过上述分析确定，产品生产过程中所使用的原水、纯化水均控制了重金属，水控制汞、镉、铬、铅、砷，纯化水控制重金属≤0.00001%，元素含量比较低，带入元素杂质的风险比较低。产品生产过程中使用的溶剂，对设备影响比较小，带入元素杂质的风险比较低。包装材料从上包装形式，可以看出，只有PE袋直接接触成品，PE袋执行的是药包材标准（YBB00072005-2015），引入元素杂质风险低。风险分析及评价通过上述对产品生产过程中的设备、原辅料、生产工艺、水、溶剂以及包装材料等，确定产品霉素生产过程中引入元素杂质的风险比较低，详见下表：元素杂质来源风险分析与评价评价结果设备生产过程中使用不锈钢、碳钢设备，碳钢不与溶剂、工艺用水接触；工艺用水对不锈钢影响比较小，带入元素杂质的风险小。需要对3个商业批产品进行1类与2A类元素杂质进行检测原料产品生产过程不使用金属元素作为原辅料，所使用的原辅料中，部分原辅料控制了重金属或不溶物，重金属均控制在≤0.001%以下，存在带入元素杂质的风险，但风险比较低。工艺用水水、纯化水均控制了重金属，重金属含量比较低，带入元素杂质的风险比较低。溶剂产品生产过程中使用的溶剂，对设备影响比较小，带入元素杂质的风险比较低。生产工艺过程生产过程属于生物发酵及物理过程，生产中不会加入任何催化剂，因此不存在带入元素杂质的风险。不需要检测与控制包装材料产品生产中使用的包装材料，只有PE袋直接接触成品，PE袋执行的是药包材标准（YBB00072005-2015），引入元素杂质风险低。不需要检测与控制控制措施通过上述分析确认，产品生产过程中的设备、原料、工艺用水、溶剂中可能会带入元素杂质。虽然，带入元素杂质的风险比较低，但为了