慢性肉芽肿病临床管理与预防接种专家共识总结2026

慢性肉芽肿病临床管理与预防接种专家共识总结2026慢性肉芽肿病（chronicgranulomatousdisease，CGD）是一种吞噬细胞功能缺陷所致的出生免疫缺陷（inbornerrorsofimmunity，IEI）。CGD发病率估计为1/250000~1/200000活产婴儿［1-2］。患者烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶缺陷［3］，导致吞噬细胞无法正常产生超氧阴离子（O2-），从而引起反复发作的严重细菌和（或）真菌感染，并伴有肉芽肿形成［3］。目前尚缺少系统管理CGD的临床规范。中华医学会儿科学分会免疫学组及国家儿童医学暨临床研究中心IEI联盟（IEI.CHN）基于当前证据结合临床实践发起了“CGD临床管理与预防接种专家共识”（以下简称本共识）的制订工作，旨在为临床医生提供参考。1共识制订过程本共识制订过程参考“世界卫生组织指南制订手册”以及“中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）”［4］，在国际实践指南注册与透明化平台进行注册（注册号为PREPARE-2025CN1924），并依据指南研究与评价工具和卫生保健实践指南报告条目的具体要求进行。1.1共识制订工作组的组建与利益冲突管理成立了包括儿科、儿童免疫科及循证医学等多学科专家参与的制订工作组，包括指导委员会、秘书组、证据评价组和共识组。相关成员分别于临床问题调研、证据检索与分级和推荐意见共识填写相关的经济与学术利益冲突声明。收集汇总后经共识利益冲突管理委员会讨论判定，若专家成员声明的利益关系对共识内容构成利益冲突，则依据其严重程度进行管理。利益冲突管理委员会由不存在任何利益冲突的2名成员构成。1.2资金来源及作用本共识制定工作由国家重点研发计划“儿童新发重大传染病标准化分级防治规范化体系推广”（2022YFC2704905）提供资金支持，用以承担制订过程中的证据检索、会议组织及共识传播与实施等费用。推荐意见形成过程未受到资金资助影响。1.3共识使用者与目标人群本共识供各级医疗机构儿科、免疫科及疾病预防控制中心相关的专业人员应用。推荐意见适用的对象为疑诊及确诊的CGD患者。1.4证据检索与确定分别以“CGD”“chronicgranulomatousdisease”为检索词，检索PubMed、Webofscience、CochraneLibrary、中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，检索截止时间为2025年7月31日，纳入证据类型涵盖：系统评价、Meta分析、随机对照试验和观察性研究，采用EndNote文献管理软件对检索到的文献进行筛选。针对各临床问题，基于PICO原则（人群、干预、对照、结局）进行分析，对照筛选后纳入的文献初步确定证据。最终参考2009版牛津大学循证医学中心的证据质量分级和推荐强度分级标准对证据进行分级［5］，结合共识制定专家组成员经验进行综合评级与推荐，分别给予“推荐”“有条件推荐”“建议”“有条件建议”4种推荐级别。（详见表1）1.5推荐意见的形成基于该循证医学证据体系，初步形成了共识推荐方案及相关阐述，充分吸纳共识组专家提出的修改建议对推荐方案进行完善，最终就所有推荐意见达成共识（共识度100%）。经核心专家组审阅确认，形成10个临床问题的18条推荐意见。1.6传播与更新共识正式发布后，将通过学术会议、微信平台等渠道进行传播与推广实施。后续将定期进行文献检索与评估。若出现可能改变现有推荐意见的新证据，将及时启动相关章节的更新流程。2推荐意见及依据临床问题1：儿童CGD的临床特征有哪些？推荐意见1：关注起病年龄。大多数CGD患者在生后6月龄以内开始出现反复且严重的感染，少数可较晚起病。（推荐）推荐意见2：关注易感病原及部位。CGD患者易感过氧化氢酶阳性微生物，常见易感病原有金黄色葡萄球菌、沙门菌、曲霉菌、卡介苗（BacillusCalmette-Guérin，BCG）等。感染的常见部位包括肺部、淋巴结、皮肤、胃肠道、肛周和肝脏等。（推荐）推荐意见3：关注影像学特征。儿童CGD肺部病变的影像学可有多种表现，其中以结节病变和实变最为常见。真菌感染更多表现为肺部结节和团块。（有条件推荐）CGD患儿生后早期就开始出现反复感染，我国单中心研究显示CGD起病年龄4d至48月龄，92.1%起病<6月龄［6］。CGD患者通常在5岁内被诊断［7］，随着疾病认识的深入，诊断中位年龄也有明显提前［6］。CGD患者对过氧化氢酶阳性菌的易感性增加，包括金黄色葡萄球菌、伯克霍尔德菌、黏质沙雷菌、诺卡菌属等细菌和曲霉菌属等真菌［8］。这些病原体可感染肺部、淋巴结、皮肤、胃肠道、肛周、肝脏、血流和骨骼等部位［6，9］。金黄色葡萄球菌是最常见的细菌性病原，是化脓性淋巴结炎、皮下脓肿、肝脓肿的最常见原因［2，10］。也有多个大型队列和病例报道描述了CGD患者血流感染沙门菌，病原多为非伤寒沙门菌，患病率从3%到15%不等［11-12］。此外，侵袭性真菌感染是CGD患者死亡的最常见原因［13］。有研究显示曲霉菌属（烟曲霉最常见）占CGD患者因感染导致死亡的35%，通常表现为肺炎或伴有播散［2］。在新生儿出生时常规接种BCG的地区，BCG则是导致感染的重要原因［14-15］。我国BCG感染患者的IEI类型分析显示CGD是最为常见的免疫缺陷病类型（约占48.6%），其最常见临床表现为反复发热和疫苗接种同侧腋下淋巴结炎［16］。CGD患儿最常受累的部位为肺部，影像学改变与感染或肉芽肿性炎症有关。一项国内研究分析了100例患有117次肺部感染的CGD患儿胸部CT扫描结果显示，随机结节最常见（79.49%），其次是磨玻璃影、局灶性实变和肿块；最常见的病原是真菌感染，表现为多个结节和肿块，金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌感染常见大片肺实变，结核感染的肺部影像更严重且复杂［17］。了解CGD在肺部的不同表现形式，可以协助CGD的早期识别［18］。临床问题2：诊断CGD的实验室检查有哪些？推荐意见4：诊断CGD必须证实中性粒细胞氧化功能缺陷，首选流式细胞术测定中性粒细胞呼吸爆发功能（DHR分析），还可用于筛查XR-CGD的女性携带者；NBT还原试验在不能进行二氢罗丹明（dihydrorhodamine，DHR）检测时，可作为初步判断。（有条件推荐）推荐意见5：基因检测可明确致病基因，对诊断及遗传咨询具有重要价值。（推荐）推荐意见6：检测NADPH氧化酶亚基gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox等蛋白表达，可协助快速诊断CGD。（建议）NBT实验最早用于测量在磷脂酰肌醇三磷酸（phorbolmyristateacetate，PMA）刺激后吞噬细胞中产生的超氧离子［19］。自1990年代末以来，NBT实验逐步被流式细胞术检测DHR-123中性粒细胞呼吸爆发功能取代，DHR分析成为CGD的首选诊断实验方法。正常情况下，DHR-123会被过氧化氢氧化为罗丹明-123，从而发出荧光［20］，荧光强度与活性氧中间体生成及存活情况呈正相关，采用流式细胞术分析，其结果比NBT实验更准确客观。与gp91phox缺陷患者中缺失的超氧化物产生水平相比，p47phox缺陷患者表现出较低（而非完全缺失）的活性氧生成，并且生存状况更好［21］。NCF4/p40phox缺陷患者的DHR分析可能是正常的或轻度受损。通过流式细胞术进一步对NADPH氧化酶亚基分析（gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox等的蛋白表达），有助于快速诊断并预测CGD患者的遗传缺陷类型，从而指导靶向测序并帮助早期诊断［22］。临床问题3：儿童CGD的常见致病基因有哪些？推荐意见7：目前报道的CGD相关致病基因有6个，分别为CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4和CYBC1，其中最常见基因为X连锁隐性遗传的CYBB基因［23-25］，见表2。（推荐）临床问题4：儿童CGD的诊断标准是什么？推荐意见8：（1）临床表现：反复发生肺部、淋巴结、皮肤、胃肠道或其他器官的细菌和（或）真菌感染；（2）中性粒细胞呼吸爆发功能缺陷；（3）基因检测发现致病性突变。具备前两条即可临床诊断；具备3条可确诊。（推荐）欧洲免疫缺陷学会（ESID）对IEI临床诊断定义［26］，存在以下至少1种情况的患者建议进行CGD检查：（1）由细菌和（或）真菌引起的深部感染（脓肿、骨髓炎、淋巴结炎）；（2）复发性肺炎；（3）淋巴结病和（或）肝肿大和（或）脾肿大；（4）胃肠道或泌尿生殖道梗阻、弥漫性肉芽肿；（5）慢性炎症表现（结肠炎、肝脓肿和瘘管形成）；（6）生长迟缓；（7）家族史（如家庭成员有因反复感染早期夭折或确诊CGD者）。通过NBT或DHR分析，在受到刺激的中性粒细胞中至少2次出现呼吸爆发功能缺失或显著降低，即可临床诊断为CGD［20，26］。对于中性粒细胞呼吸爆发功能低下而诊断的CGD患者，应进行基因检测进一步确认，这也是遗传咨询的必要前提。将DHR分析与基因检测相结合，对于患者诊断十分必要。目前临床通常采用Sanger测序、家系全外显子检测和全基因组检测等发现潜在的致病基因。拷贝数变异和结构变异也是CGD不可忽视的致病原因，可能的片段缺失可采用包括染色体微阵列分析、光学基因组图谱（opticalgenomicmapping，OGM）技术等方法进行检测［27-28］。需要注意的是NCF1基因存在假基因，有研究显示可通过流式细胞术检测p47phox表达，结合特定的基因检测方法如droplet数字聚合酶链反应、Genescan方法以明确是否存在NCF1基因突变［29-30］。XR-CGD突变作用于吞噬细胞中gp91phox的表达，不同的变异类型可导致不同变体：包括X910（蛋白表达缺失），X91-（突变蛋白部分表达），以及X91+（突变蛋白正常表达）［31］，因此需要对蛋白表达正常的CGD患者加强识别，避免诊断延误［32］。临床问题5：儿童CGD需要与哪些免疫缺陷病进行鉴别？推荐意见9：需要鉴别重症联合免疫缺陷病（SCID）、孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病（MSMD）、髓过氧化物酶（MPO）缺陷、严重的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症等疾病。（建议）SCID在T、B细胞等多方面存在严重缺陷，患儿可以在生后6月龄内出现严重的多种病原学感染，通过流式细胞学检测T淋巴细胞计数可协助鉴别。MSMD为IL12/23-IFN-γ信号通路受损导致的一类疾病，患儿可以在生后3个月内出现严重的分枝杆菌特别是BCG感染，通过流式细胞术检测相关蛋白表达并结合基因检测结果可协助鉴别。其中CYBB基因的低效突变（p.Thr178Pro、p.Gln231Pro）会导致巨噬细胞和B细胞（但不会影响中性粒细胞或单核细胞）的呼吸爆发功能受损，并引发XR-MSMD［33］。RAC2缺陷会导致中性粒细胞趋化性降低、活性氧生成减少以及中性粒细胞免疫缺陷综合征［34］。MPO缺陷会导致过氧化氢氧化为次氯酸的缺陷，患者通常无症状或易受念珠菌感染［35］。此外，一种罕见、严重的G6PD缺乏症由于缺乏足够的NADPH生成，使白细胞中的NADPH氧化酶活性降低，因此临床表现类似于轻症的CGD［36］。临床问题6：儿童CGD常出现的并发症有哪些？推荐意见10：除感染外，CGD患者存在过度炎性反应，可导致炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）和各器官肉芽肿形成，严重者可造成局部梗阻；同时，患者发生自身免疫性疾病的风险增高。（建议）促炎级联反应的失调和细胞凋亡的缺陷使CGD患者易发生肉芽肿性炎症，通常发生在肺部、消化道和泌尿生殖道，可以造成局部梗阻［37］。胃肠道表现是常见的非感染性并发症，几乎50%的患者会出现IBD，类似于克罗恩病表现［38］，超过10%的CGD患者在13岁之后出现了自身免疫性疾病［39］；而在另一项法国的研究中有7%的患者在16岁以后使用了免疫抑制剂治疗［40］。未接受移植的患者中，慢性并发症很常见，包括生长发育迟缓、肺功能下降、生活质量降低等。感染发生率高，并伴随不适当的炎性反应，可能会使这些CGD患者有发展为噬血细胞综合征（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）或巨噬细胞活化综合征（Macrophageactivationsyndrome，MAS）的风险［41-43］。临床问题7：儿童CGD的常规治疗方案包括哪些？推荐意见11：儿童CGD的常规治疗包括抗感染治疗、免疫治疗及并发症的治疗。（推荐）推荐意见12：抗感染治疗，包括急性感染期治疗及病情稳定期预防。急性感染期，如病原菌未明确，可选择广谱抗感染药物，包括第二代、第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、糖肽类等，根据病原学结果及药敏试验及时调整方案；常用抗真菌药物包括伏立康唑等三唑类、米卡芬净等棘白菌素类；常用抗结核药物包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利奈唑胺等。病情稳定期，预防感染推荐使用复方磺胺甲恶唑预防细菌感染、伊曲康唑预防真菌感染。（推荐）推荐意见13：免疫治疗：重组人干扰素-γ（recombinanthumangamma-interferon，rhIFN-γ）50μg/m2皮下注射，每周3次，可明显降低感染发生的频率和严重程度。（有条件推荐）推荐意见14：并发症的治疗：对于儿童CGD的过度炎症反应并发症，在抗感染充分的前提下可以联合使用糖皮质激素抗炎治疗，对肝脓肿、消化道和泌尿道梗阻、严重肉芽肿性结肠炎、肺部肉芽肿等过度炎症有效。（建议）推荐意见15：外科治疗：对于经内科治疗效果不佳的严重梗阻性病变、肝脓肿等，可考虑外科手术治疗。（有条件建议）对于检出的细菌或真菌感染，给予长疗程抗生素或抗真菌治疗。如果怀疑有真菌感染，可以经验性使用伏立康唑或泊沙康唑进行抗真菌治疗［44］。复方磺胺甲恶唑（Trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP/SMX）和伊曲康唑是预防细菌和真菌感染的基础［45］。文献报道预防性使用TMP/SMX延长了CGD患者发生致命感染的间隔时间，从每10个月1次降低到每40个月1次；并且可以有效降低CGD患者细菌感染的发生率，在XR-CGD患者中降低了56%，在AR-CGD的患者中降低了66%［46］。TMP-SMX用于预防感染的剂量为5mg/（kg·d）（基于TMP成分），通常分2次服用，每日最多服用双倍剂量［44-45］。在TMP/SMX不耐受的患者中，可以考虑使用其他药物，包括氟喹诺酮、第二代或第三代头孢菌素或克林霉素［45］。伊曲康唑的预防措施在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中被证明在减少真菌感染的频率方面有效，并且在CGD患者中耐受性良好［47］，剂量为5mg/（kg·d），其还延长了CGD患者侵袭性真菌感染的中位时间（从4年延长到10年），并降低了病死率［48］。如果出现伊曲康唑耐药和药物不耐受，泊沙康唑或伏立康唑可以作为次要预防药物使用［47］。BCG是CGD患者主要的感染病原之一，根据感染累及部位及严重程度进行相应治疗［49］。一项随机、双盲、安慰剂对照的研究显示，rhIFN-γ（50μg/m2，每周3次）能使CGD患者的严重感染次数减少（治疗组22%vs.安慰剂组46%），住院频率和住院时间也有所减少，并且治疗耐受性良好，无明显毒性反应［50］。一项长达9年的观察性研究显示，rhIFN-γ治疗将严重感染的发生率降低至每位患者每年0.3次（基线率为每位患者每年1.1次严重感染），将病死率降低至6.6%［51］。其作用机制是IFN-γ通过增加中性粒细胞产生一氧化氮（NO）的数量和患者循环NO水平，在宿主防御中发挥杀菌作用［52］；通过死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）通路恢复曲霉菌的自噬，并在小鼠模型和CGD患者中抑制炎性小体的活化［53］。因此，rhIFN-γ用于预防侵袭性真菌感染的风险/效益比是值得的，尤其是在小年龄XR-CGD患者以及有侵袭性真菌感染史的患者中［44，54］。2023年荟萃分析的结果支持在CGD患者治疗中使用rhIFN-γ来降低严重感染的风险，然而需要更多的临床试验来更好地评估rhIFN-γ的疗效和长期安全性［55］。约1/3的CGD患者会发生肝脓肿，通常由金黄色葡萄球菌引起。CGD患者的肝脓肿通常多房且有增厚的假包膜。与介入放射治疗或开腹肝手术等侵入性治疗相比，使用皮质类固醇［中位剂量为1mg/（kg·d），中位持续时间为5个月］和靶向抗菌药物来治疗CGD相关的肝脓肿，与更少的后续肝脏干预和更好的预后相关［56］。类固醇可能减少全身炎症，恢复肝脏局部免疫力，并使抗生素更好地渗透组织［56］。CGD相关的IBD治疗通常是长期、困难且易复发的，有研究推荐可使用泼尼松1mg/（kg·d）进行起始治疗，随后逐渐缓慢减量［54］。此外，有报道发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂在治疗CGD相关结肠炎方面有效，并且可以迅速抑制肠道症状，但会带来很高的感染和死亡风险，应慎重考虑在CGD中使用［57］；而白细胞介素-1β（IL-1β）受体拮抗剂的临床治疗则效果不一［58-59］。在内科治疗效果欠佳的情况下，手术治疗可以用于CGD的并发症处理，如外科引流脓肿、化脓性实变切除、肉芽肿性组织切除等，可帮助控制感染及炎症、解除梗阻。研究发现对CGD患者进行肝脓肿的外科切除是安全的，并且可以减少复发和缩短住院时间［60］。需要注意的是，CGD患者应谨慎评估手术必要性并在围手术期加强抗感染治疗。临床问题8：儿童CGD的根治治疗方案包括哪些？推荐意见16：造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）治疗是目前根治CGD的惟一方法。基因治疗是一种有前景的治疗方法，但目前仍处于临床研究阶段。（推荐）接受HSCT治疗的CGD患者报道的生活质量与健康儿童相当［61-62］。HSCT的应用能使CGD患者的无事件存活率超过80%，显著提高其生活质量［63-65］，且在14岁以下的CGD儿童中，总体生存率超过90%［66］。此外，欧洲血液和骨髓移植协会（ESID）和欧洲骨髓移植协会（EBMT）推荐CGD患者进行HSCT的适应证包括以下至少1项临床或社会并发症［63］：专业医疗护理的缺失；未遵循长期的抗生素或抗真菌预防治疗方案；1次或以上的致命性感染；严重的肉芽肿性疾病伴进行性器官功能障碍（例如肺部受限）；类固醇依赖性肉芽肿性疾病（如结肠炎）；持续感染治疗无效（例如曲霉菌感染）；癌前克隆或骨髓增生异常综合征出现后（例如在进行基因治疗之后）。基因治疗是CGD患者的一种有前景的治疗方法。一项试验涉及9例XR-CGD患者，他们接受了骨髓抑制后的体外自体CD34+造血干细胞和祖细胞为基础的慢病毒基因疗法［67］。2例患者在试验期间死亡；幸存患者不再需要预防性抗生素治疗。此外，6例生存的CGD患者被发现具有稳定的病毒拷贝数，并且没有克隆性失调或转基因沉默［67］