基底细胞癌与肿瘤转移抑制基因Kai的研究现状

基底细胞癌与肿瘤转移克制基因Kai1的研究现状杜金锋△(综述),郭瑞珍*(审校)(遵义医学院珠海校区病理学教研室,广东珠海519041)中图分类号:R739.5文献标记码:A文章编:1006-2084(2023)02-0203-04摘要:基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。与其他恶性肿瘤比较而言,它具有生长缓慢、对局部组织破坏性、侵袭性很强及几乎不发生转移的生物学特性。Kai1基因是1995年发现的一种肿瘤克制基因,近年研究认为该基因与多种肿瘤的转移有关。目前,BCC的生物学特性是人们研究的热点和重点,Kail基因与BCC的发生、发展、生物学特性的相关性研究尚未见报道。关键词:基底细胞癌;肿瘤转移;Kail基底细胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)又称为基底细胞上皮瘤、侵蚀性溃疡,由KroPecher于192023初次报道,是源自表皮或其附属器的皮肤恶性肿瘤,为最常见的皮肤恶性肿瘤之一。较其他恶性肿瘤而言,BCC生长缓慢、对局部组织破坏性、侵袭性很强,但是却很少发生转移,目前,其生物学特性是人们研究的热点和重点。Kai1基因是1995年发现的一种新的肿瘤克制基因[1],并且与多种肿瘤的转移有关。本文从BCC的临床、分子生物学研究现状以及Kai1的研究现状等方面予以综述。1BCC的临床研究现状1.1流行病学BCC的发病在全球处在逐年上升的趋势。2023年,Clark[2]报道美国每年新发的BCC为80万人;发病率为0.146%~0.317%,病死率为0.05%。1999年,Thissen等[3]报道,BCC在澳大利亚发病率高达1%。在欧洲,英国BCC发病率在2023间(1978~1991)增长了335%[4]。在亚洲,中国香港地区华人中发病率在1990和1999年分别是0.32/10万和0.92/10万[5],增长了187.5%。约旦地区发病率在1992和2023年分别为6.3/10万和8.8/10万,增长了39.7%[6]。BCC的发病有着明显的地区、人种、肤色差异。浅色人种特别是白皮肤、蓝眼睛和金发等白种人发病率较高,是非白种人的45倍多,而在黑种人罕见。BCC好发于老年男性,高发年龄为50~75岁,平均发病年龄为60~70岁,根据不同人群而略有差异[5,6];病程最短1个月,最长28年,平均5.26年。近年年轻女性发病率有增高的趋势。BCC常发于皮肤曝光区,70%~90%发生于头面部。面部好发于鼻两侧、鼻唇沟、内外毗等处,可以引起局部的外貌损害;各地的流行病学调查均提醒鼻及鼻周是发病率最高的部位[7]。近年发现,躯干及肢体的发病率开始上升。1.2临床病理学特性BCC在真皮内有边界明显的瘤细胞群;细胞间无间桥,界线不清,胞质少;胞核较大,呈圆形、卵圆形或长梭形,嗜碱性,染色较深可有核仁,大小形状及着色限度一致。瘤细胞群周边结缔组织增生,最外层细胞高柱状呈栅栏状排列。BCC间质具有黏蛋白,在制作切片时间质收缩,使间质与肿瘤团块边沿呈裂隙状分离,称之为收缩间隙。瘤块周边基质内常见淋巴细胞、浆细胞浸润。BCC在病理组织学上具有多种分型以及向多个方向分化的特点,一般可分为分化型与未分化型两大类。未分化型可表现为实性型、色素型、纤维化型或硬斑状、浅表型。实性型可见多少不一、形态不同的癌肿团块埋在真皮内;色素型瘤细胞间有较多黑色素;纤维化型或硬斑状型具有显著的结缔组织增生,结缔组织成条束地包绕瘤细胞群;浅表型在表皮下有较多短小的花蕾状瘤细胞团。分化型可出现向毛发结构分化的角化型BCC,向皮脂腺分化的囊肿型BCC,向大汗腺分化的腺样BCC等。病理诊断时要注意与低分化鳞癌、恶性黑色素瘤、硬癌、毛发上皮瘤、汗腺瘤等相鉴别。1.3临床治疗BCC的临床治疗分为两大类:手术和非手术疗法。1.3.1手术疗法初期手术彻底切除是治疗BCC的首选方案。应用Mohs显微外科手术可以达成高治愈率的同时最大限度地保护了正常组织,且肿瘤切除与组织修补可以同一天进行,对于原发肿瘤的治愈率可达99%,对于复发肿瘤的治愈率也在95%以上[8]。其他手术治疗涉及外科刮除术、电干燥疗法及冷冻术、二氧化碳激光治疗等。1.3.2非手术疗法放射治疗一般用于老年患者,病损较大而不适宜接受手术治疗时,5年治愈率约为90%。光动力疗法对浅表BCC的治愈率可达87%以上,并且可以反复治疗,属于无创治疗,特别适合年老体弱以及一些特殊解剖部位的治疗[9]。药物治疗局部应用5%咪喹莫特霜,可根除表浅的BCC;注射重组的a-2b干扰素也能达成同样的效果。其他非手术治疗包还括局部5-氟尿嘧啶治疗、化疗、姑息疗法及维生素A治疗等。1.4防止避免紫外线照射是重要的防止措施,特别是儿童和青少年。防护性着装涉及宽沿帽、长袖衫、裤子、太阳镜。对于高危人群,如浅肤色及免疫克制人群,采用防护措施是最重要的。使用遮光剂是有效的保护措,它通过吸取或反射紫外线的方法达成防晒目的,建议使用防晒指数30或者更高的遮光剂。2BCC分子生物学研究现状2.1病因学研究现状肿瘤的发生、发展是多因素、多环节、多阶段和多基因改变的过程,癌基因和抑癌基因是受累最多的两大类型,各种关键基因的改变是人类肿瘤形成和发展的基础。既往的研究表白,BCC中有多种癌基因、抑癌基因及凋亡调控基因的表达异常,如c-fos、p53、p16、PTCH、Fas/FsL、Bc1-2等[10-12]。近几年,与BCC发生、发展相关的研究也很多。Hutchin等[13]研究认为,Hedgehog信号通路中Hedgehog基因、Patched基因、Smoothened基因及Gli基因等的突变使Hedgehog信号通路目的基因GL12、WNT、HIP等的连续激活在BCC的发生、发展中起关键性作用。Hedgehog信号通路与细胞生长分化密切相关,既在胚胎发育中起重要作,又与肿瘤发生、发展有密切关系。张观宇等[14]采用免疫组织化学SP法检测60例BCC患者中血管内皮生长因子和细胞增殖核抗原的表达,结果BCC组织中血管内皮生长因子和细胞增殖核抗原的表达显著高于正常皮肤(P<0.01),表白血管内皮生长因子和细胞增殖核抗原异常表达与BCC的发生、发展密切相关。血管内皮生长因子能促进瘤体组织血管新生,加速肿瘤的生长;还可以通过自身分泌途径作用并促进肿瘤细胞的增殖。细胞增殖核抗原表达阳性说明该细胞正处在增殖状态,G1期细胞增殖核抗原量开始增长,S期达成高峰。王良君等[15]应用免疫组织化学SABC法对39例眼睑BCC中研究时发现,nm23-H1和核因子κBp65在正常视网膜及眼睑组织细胞中呈阴性表达,在眼睑BCC中呈阳性表达,肿瘤组织细胞中与正常组织细胞中的表达差异有显著性(P<0.05)。显示,nm23-H1和核因子κBp65蛋白的异常表达与BCC的发生有关。nm23蛋白的改变,能使微管聚合异常引起减数分裂时纺锤体异常,导致染色体非整倍性的形成,进而促进肿瘤发展;核因子κB是一种多向调节功能的转录因子,广泛参与许多基因的转录调控。此外,孙立等[16]用免疫组织化学SP法研究端粒酶调节基因TRAP在BCC中的表达情况,结果TRAP在BCC的表达高于正常皮肤P<001);表白,TRAP的异常高表达也也许与BCC的发生有关;TRAP是一种调节端粒酶活性的转录因子,在具有分化能力的细胞核中表达。2.2转移相关机制研究转移是恶性肿瘤最基本的生物学特性之一,涉及肿瘤细胞与宿主间一系列复杂、多环节、互相作用的过程;任何一种恶性肿瘤都具有侵袭转移潜能,而其侵袭转移潜能的高低受多方面因素的影响。BCC和鳞状细胞癌同属于非黑素性瘤,同源于表皮的皮肤恶性肿瘤;临床上鳞状细胞癌很容易发生侵袭和转移,而BCC虽有侵袭性生长的特性但很少发生转移,国外报道转移率为0.0028%~0.5%[17]。部分学者对BCC以局部侵袭生长为主而很少转移的现象做了研究。肿瘤转移克制基因nm23涉及3个亚型,分别为nm23-HI、nm23-H2和nm23-H3。nm23能克制肿瘤细胞微管系统的聚合,使微管蛋白上的GTP转换为GDP,导致肿瘤细胞微管系统解聚,从而克制肿瘤细胞移动。其中nm23-H1与肿瘤转移表型关系密切。Kanitakis等[18]应用免疫组织化学研究各种皮肤肿瘤时发现,nm23-H1蛋白产物在BCC中表达最强,而在鳞状细胞癌中表达最低,与BCC生长缓慢、局部侵润、很少转移和鳞状细胞癌生长快、较易转移的生物学行为相一致,提醒nm23-H1基因对克制BCC的转移起了一定作用。Tada等[19]应用免疫荧光技术对桥粒芯糖蛋白(Dsg)和盘状球蛋白在不同皮肤肿瘤中的表达进行研究时认为,BCC侵袭生长的能力也许与Dsg有关,而转移能力的低下也许是E钙黏蛋白参与了阻止肿瘤细胞从原发灶中逃逸的机制有关。国内外研究发现,BCC瘤细胞均不表达CD44及CD44v6,提醒BCC肿瘤细胞不能与基质中透明质酸相结合,限制了瘤细胞向基质游离生长,因此BCC临床表现以局部浸润生长为主,基本上不发生远处转移[20,21]。张新萍等[22]研究一氧化氮合酶在BCC中的表达时发现,40例BCC中只有17例内皮型一氧化氮合酶(eNOS)呈阳性表达,阳性率为42.50%,且均在瘤细胞的胞质着色,血管内皮细胞着色不均匀。eNOS产生的NO可增长肿瘤血管通透性、扩张血管;促进肿瘤的生长与转移。提醒,eNOS低表达与BCC很少发生转移的生物学特性有关。3肿瘤转移克制基因Kai1的研究现状Kai1基因是Dong等[1]在1995年研究前列腺癌时一方面发现一种新的肿瘤克制基因,曾一度被认为是前列腺癌的的特异性转移克制基因。近些年的研究认为该基因与多种肿瘤的转移有关,如前列腺癌、肺癌、胰腺癌等。3.1Kai1基因的分子生物学及克制转移作用Kai1基因是穿膜四超家族成员之一,属于肿瘤转移克制基因,其结构为细胞膜糖蛋白,重要影响细胞间及细胞与细胞外基质间的信号转导,参与细胞增生的调节。该基因长约80kb,涉及8kb的5′端、10个外显子、9个内含子和第10外显子后8kb的3′端。它的显著特点之一是第1内含子较长,达29kb,几乎相称于其他内含子之和。最大的外显子10,长度超过750bp,其大部分构成Kai1cDNA的3′端非编码区。由于其编码产物与CD82完全相同,故又称Kai1/CD82基因。Kai1重要参与调节细胞间的黏附,使肿瘤细胞不易脱离原发灶而克制肿瘤转移。Kai1可通过Src激酶介导的细胞内信号转导途径促进细胞的同质性黏附,克制肿瘤的转移;Kai1也可通过调节整合素家族与细胞外基质的黏附,使得肿瘤细胞不能与细胞外基质黏附,克制肿瘤转移。Kai1还可通过与脉管内皮细胞表面蛋白DARC直接互相作用,使肿瘤细胞增殖受到克制,并通过调控TBX2和p21而发生肿瘤细胞衰老效应[23]。此外,Kai1可通过上调金属蛋白酶组织克制剂1而诱导基质金属酶9钝化,从而克制肿瘤的侵袭和转移潜能[24]。3.2Kai1基因的肿瘤转移克制作用的表达3.2.1Kai1基因与消化系统肿瘤Kai1基因对多种消化道恶性肿瘤细胞的转移存在不同限度的克制作用。大多数研究表白,Kai1的表达与胃癌、食管癌的发生、发展、转移关系密切[25,26];Guo等[27]研究发现,Kai1mRNA的表达水平在癌组织和常上皮中个体差异性很大,但无记录学意义,且Kai1mRNA的表达和肿瘤分期、病理分化及淋巴结转移无明显相关性。Yang等[28]研究结果显示,Kai1转染结肠癌转移淋巴结细胞株后的表达导致细胞黏附和聚集的增长,而减少了分离和侵袭的能力。提醒Kai1基因的表达也许克制结肠癌的转移潜力,Kai1可作为结直肠癌转移克制因子。此外,克制癌细胞的侵袭和运动功能也许是Kai1基因控制胰腺癌细胞转移关键因素之一[29]。3.2.2Kai1基因与泌尿生殖系统肿瘤姜忠等[30]研究显示,Kai1是肾母细胞瘤的转移克制相关基因,与肾母细胞瘤的转移能力有关。Zhang等[31]研究表白,在宫颈鳞癌组织中Kai1表达减少,其表达与细胞分化及转移有关,提醒Kai1也许参与了宫颈癌的发生、发展,也许在一定限度上具有预测宫颈癌侵袭转移的潜能。晚期及有淋巴结转移的宫颈癌Kai1mRNA表达量减少[32]。3.2.3Kai1基因与皮肤肿瘤Kai1基因在黑色素瘤浸润转移过程中的作用也存在争议,有研究认为Kai1与鼠黑色素瘤的转移克制相关[33],而有研究认为,Kai1基因也许不是克制人黑色素瘤转移发生的主导基因[34]。导致这种分歧的因素也许与所采用的研究对象不同有关,由于种属的不同,基因所起的作用也许也有差异。3.2.4Kai1基因与其他肿瘤吴祖良等[35]发现,Kai1在原发喉癌组织中表达普遍下调,推测Kai1的下调是喉鳞癌发生、发展中的初期事件。并且,Kai1的表达与喉癌分化限度、浸润限度、淋巴结转移有关,即肿瘤恶性限度越高、分化限度越低、越易浸润转移,Kai1的表达越低[36]。此外,Ka1l对肺癌、淋巴瘤、甲状腺乳头状癌等多种肿瘤的转移也有克制作用[37-39]。3.3Kai1基因转移克制表达异常的因素目前认为,Kai1基因表达下降的因素重要可以归结为3个层面的因素。①DNA水平,涉及基因突变、缺失等因素导致的正常基因量下降;②mRNA水平,指由于启动子过度甲基化或基因表达调控异常等引起转录生成的mRNA量局限性;③蛋白水平,指在mRNA翻译过程中出现差错导致蛋白质减少。Kai1基因异常表达也许重要由前两个层面的因素引起[40]。跨膜糖蛋白Kai1作为肿瘤转移克制因子,牵涉到细胞融合作用、黏附、迁徙到凋亡、细胞形态学改变的生物学过程,其下调与许多肿瘤发生、发展、转移密切相关。肿瘤转移克制基因Kai1功能的多样性,调节的复杂性,有望成为各种转移癌的靶向治疗基因。4展望皮肤癌的发生率近年有所增长,特别在欧美,皮肤癌的发生居恶性肿瘤之首。而BCC是皮肤恶性肿瘤中最常见的组织类型,占所有皮肤肿瘤的65%~75%,具有特殊的生物学行为。目前,关于BCC相关方面的研究,已受到人们的广泛关注和重视。肿瘤细胞的侵袭转移是影响癌症患者疗效和导致预后差的重要因素,其机制复杂。它涉及肿瘤细胞脱离原发灶,侵袭黏附于细胞外基质,同时分泌蛋白水解酶,降解基质,进人血管和淋巴管,通过黏附于内皮细胞在适宜部位驻留,诱导血管生成,逃避机体免疫系统的袭击,在远隔部位形成转移灶。在这一过程中,细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的两种反映起相称重要的作用;并且整个过程受其自身的转移基因和转移克制基因的调控。Kai1蛋白表达在细胞膜上及其特殊的跨膜结构,为Kai1蛋白与肿瘤细胞表面的黏附受体结构提供了有利条件,它重要参与调节细胞间的黏附,使肿瘤细胞不易脱离原发灶,阻断了转移的黏附环节而克制转移。近年来Kai1已成为肿瘤研究的热点。它与多种肿瘤的相关性研究已见诸多报道,这也提供了BCC研究的一个思绪,两者的相关性尚有待进一步研究。参考文献[1]DongJT,LambPW,RinkerSchaefferCW,etal.KAl,lametastasissupperssorgeneforprostatecanceronhumanchromosome11p11.2[J].Science,1995,268(5):884-886.[2]ClarkC.Non-melanomaskincancer:past,present,andfuture[J].CurrentProblemsDermato,l2023,13(2):109-113.[3]ThissenMR,NeumannMD,SchoutenLJ.AsystemicreviewoftreatmentmodalitiesforprimarybasalCellcarcinomas[J].ArchDermato,l1999,135(10):1177-1183.[4]deVriesE,LouwmanM,BastiaensM,etal.RapidandcontinuousincreasesinincidenceratesofbasalcellcarcinomainthesoutheastNetherlandssince1973[J].JInvestDermato,l2023,123(4):634-638.[5]ChengSY,LukNM,ChongLY.Specialfeaturesofnon-melanomaskincancerinHongKongChinesepatients:10-yearretrospectivestudy[J].HongKongMedJ,2023,7(1):22-28.[6]RawashdehMA,MatalkaI.Basalcellcarcinomaofthemaxillofa-cialregion:sitedistributionandincidenceratesinArab/Jordan-ians,1991to2023[J].JOralMaxillofacSurg,2023,62(2):145-149.[7]柴灵莺,汤建国.头面部基底细胞癌41例临床分析[J].临床耳鼻咽喉科杂志,2023,20(7):297-299.[8]BialyTL,WhalenJ,VeledarE,etal.Mohsmicrographicsurgeryvstraditionalsurgicalexcision:acostcomparisonanalysis[J].ArchDermato,l2023,140(6):736-742.[9]PengQ,WarloeT,BergK,etal.5-aminolevulinicacid-basedpho-todynamictherapy[J].Cancer,1997,79(12):2282-2308.[10]RaggeNK,SaltA,CollinJRO.Gorlinsyndrome:thePTCHGenelinksoculardevelopmentaldefectsandtumor:formation[J].BrJOphthalmo,l2023,89(8):988-991.[11]BolshakovS,WalkerCM,StromSS,etal.P53mutationinhumanaggressiveandnon-aggressivebasalandsquamouscellcarcinoma[J].ClinCancerRes,2023,9(1):228-234.[12]刘夫玲,牛膺药,王红云,等.眼睑基底细胞癌中p16、CD44v6蛋白的表达及意义[J].眼科研究,2023,23(1):63-65.[13]HutchinME,KariapperMST,GrachtchoukM,etal.SustainedHedgehogsignalingisrequriredforbasalcellcarcinomaprolifera-tionandsurva:lconditionalskintumorgenesisrecapitulatestheHairgrowthcycle[J].GenesDev,2023,19(2):214-223.[14]张观宇,唐功芝.VEGF和PCNA在颌面部基底细胞癌的表达[J].中华医学研究杂志,2023,5(4):311-312.[15]王良君,李超英,孙玉芬,等.nm23H1和NF-κBP65在眼睑基底细胞癌中的表达及意义[J].山东大学基础医学院学报,2023,1(19):49-51.[16]孙立,乌日娜,李东霞.端粒酶的调节基因TRAP在皮肤基底细胞癌中的表达及意义[J].内蒙古医学杂志,2023,38(11):989-991.[17]MaloneJP,FedokFG,BelchisDA,etal.Basalcellcarcinomametastatictotheparotid:reportofanewcaseandreviewofthelitera-ture[J].EarNoseThroatJ,2023,79(7):511-519.[18]KanitakisJ,EuvrarllS,BourchanyD,etal.Expressionofthenm23metastasis-suppressorgeneproductinskintumors[J].CutanPatho,l1997,24(3):151-156.[19]TadaH,HatokoM,TanakaA,etal.Expressionofdesmoglein1andplakoglobininskincarcinomas[J].JCutanpatho,l2023,27(1):24-29.[20]杨军,卓明英,张丽娥,等.面部基底细胞癌中CD44、PCNA的表达及意义[J].诊断病理学杂志,2023,11(6):412-414.[21]DingemansKP,RamkemaMD,PalsST.CD44isexposedtotheex-tracellularmatrixatinvasivesitesinbasalcellcarcinoma[J].LabInvest,2023,82(3):313-322.[22]张新萍,孙桂珍.一氧化氮合酶在基底细胞癌中的表达及临床意义[J].实用肿瘤学杂志,2023,19(6):437-438.[23]IiizumiM,BandyopadhyayS,WatabeK,etal.InteractionofduffyantigenreceptorforchemokinesandKAI1:acriticalstepinmetas-tasissuppression[J].CancerRes,2023,67(4):1411-1414.[24]JeeBK,ParkKM,SurendranS,etal.KAI1/CD82suppressestumorinvasionbyMMP9inactiv-ationviaTIMP1upregulationintheH1299humanlungcarcinomacellline[J].BiochemBiophysResCommun,2023,342(2):655-661.[25]ZhengH,TsuneyamaK,ChengC,etal.ExpressionofKAI1andte-nascin,andmicrovesseldensityarecloselycorrelatedwithliverme-tastasisofgastrointestinaladenocarcinoma[J].JClinPatho,l2023,60(1):50-56.[26]甘梅富,卢洪胜,张国锋,等.胃癌中KAI1蛋白表达及其与临床病理相关性研究[J].中国肿瘤,2023,17(1):62-63.[27]GuoXZ,FriessH,MaurerCE,etal.KAI1isunchangedinmetas-tasisandnonmetastaticesophagealandgastriccancer[J].CancerRes,1998,58(4):753-758.[28]YangGZ,DingYQ,LiuL,etal.Changesofbiologicalcharacteris-ticsofcoloncarcinomacellline-LovoinducedbyKAI1/CD82transfection[J].ZhonghuaBingLiXueZaZh,i2023,33(1):49-52.[29]XuJH,GuoXZ,RenLN,etal.KAI1isapotentialtargetforanti-metastasisinpancreaticcancercells[J].WorldJGastroentero,l2023,14(7):1126-1132.[30]姜忠,宋华,江布先.KAI1/CD82在肾母细胞瘤转移中的表达及意义[J].临床外科杂志,2023,15(7):480-481[31]ZhangSP,WuD,YangBL,etal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