脑龄预测在阿尔茨海默病连续疾病谱中的研究进展总结2026

脑龄预测在阿尔茨海默病连续疾病谱中的研究进展总结2026随着人口老龄化的加剧，全球阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)发病率持续增长，给家庭和社会带来了极大负担。AD是以进行性认知功能减退为核心特征的神经退行性疾病(neurodegenerativediseases，NDDs)。AD连续疾病谱的演变过程包括主观认知下降、AD源性轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)及AD痴呆阶段[1]。AD的病因和发病机制复杂，目前仍缺乏有效的治疗手段[2]。目前AD主要诊断方法为神经心理学量表和特异性生物标志物检测[3]。这些手段虽各具优势，但存在敏感度不足和可及性受限等问题，寻找敏感度高、可重复性好的方法以预测AD连续疾病谱的进展已成为该领域研究的重点与难点[4]。在此背景下，脑龄及其预测技术应运而生。脑龄通常利用多模态神经生物标志物，通过特定的统计学模型来计算个体的大脑生物学年龄。其核心指标为脑龄差(brainagegap，BAG)，即预测脑龄与实际年龄的偏离程度。相较于传统生物标志物，脑龄具有可及性强、敏感度高和非侵入性等优势，在AD早期识别和病程监测中展现出重要潜力。本文围绕脑龄预测在AD连续疾病谱中的研究进展展开综述，重点讨论其评估与建模方法、临床相关性及其在AD早期筛查与病程动态监测中的应用，以期为AD的早期识别和预测提供参考依据。一、AD连续疾病谱患者的脑龄评估方法：脑龄预测模型通常需在大规模健康人群中进行训练和严格验证，从而准确反映大脑的正常衰老模式[5]。BAG接近零，代表大脑处于正常衰老状态，正差值(即预测脑龄大于实际年龄)提示大脑加速衰老，负差值则表明脑衰老延缓或维持相对年轻状态[6]。目前已有研究基于脑影像、分子及遗传学等多维数据建立脑龄预测模型，并用于AD连续疾病谱患者的脑龄评估，包括结构磁共振成像(structuralMRI，sMRI)、功能磁共振成像(functionalMRI，fMRI)、扩散磁共振成像(diffusionMRI，dMRI)、正电子发射断层扫描(positronemissiontomography，PET)等成像模态，以及表观遗传年龄(DNAmethylationage，DNAmAge)、载脂蛋白Eε4(apolipoproteinEε4，APOEε4)等位基因等分子和遗传学信息。不同研究虽然采用的数据来源和建模算法存在差异，但脑龄预测的基本流程较为一致，通常包括生物标志物采集、特征提取、模型训练与验证、脑龄计算及临床转化应用等步骤，具体流程见图1。(一)基于影像学的脑龄评估方法脑龄预测可采用sMRI、fMRI、dMRI、PET等单一影像模态，也可通过多模态融合实现。这些模态分别从结构、功能、微结构及分子病理层面反映脑衰老特征，且各具优势和局限，具体特点见表1。1.sMRI：sMRI是目前脑龄研究中应用广泛且成熟的成像模态。凭借高空间分辨率等优势，sMRI可捕捉大脑灰质、白质及脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)的体积和密度变化，从而反映脑部结构随年龄增长而出现的退行性改变。灰质萎缩、白质完整性下降及脑室体积扩大等结构性特征与脑衰老密切相关，在AD患者中尤为显著[7-8]。目前主流的基于sMRI的脑龄评估方法主要利用T1加权成像(T1-weightedimaging，T1WI)序列，通过提取结构性特征获得关键指标。其中，脑龄差估计(brainagegapestimation，BrainAGE)是代表性工具之一[9]。此方法对T1WI数据进行预处理，再借助高斯过程回归(Gaussianprocessregression，GPR)模型建立脑结构与实际年龄之间的映射关系，以此来估计个体的生物学脑龄[10]。BrainAGE的分析框架只依赖sMRI单模态数据，流程简洁且可重复性高。有研究表明，BrainAGE不仅能稳定地描绘健康人群的脑衰老轨迹，还能敏感地反映AD连续疾病谱患者的脑萎缩和结构退化特征[11]。此外，Zhang等[12]提出一种非线性年龄自适应集成模型(nonlinearage-adaptiveensemblemodel，nl-AAE)，可根据受试者年龄动态调整不同子模型的权重，进一步提升基于sMRI的脑龄预测性能，其平均绝对误差(meanabsoluteerror，MAE)由3.52岁降低至3.19岁。总之，sMRI作为构建脑龄模型的数据基础，为评估脑衰老提供高敏感度的形态学线索，在评估个体脑健康水平及AD等疾病早筛中发挥作用。2.fMRI：fMRI技术可检测脑功能活动随年龄发生的系统变化，能为研究大脑功能衰退及NDDs相关改变提供重要信息[13]。fMRI通过对大脑血氧水平依赖信号定量分析，既可以反映局部脑区的活动模式，也可以揭示脑区间的功能连接(functionalconnectivity，FC)状态。其中，FC常用来构建功能性脑龄模型的特征；其通过刻画脑功能网络的衰老轨迹，能比结构性脑龄模型更加敏感地捕捉早期网络重组或功能失衡[14]。在全脑静息态fMRI(resting-statefMRI，rs-fMRI)研究方面，Millar等[15]在391例健康对照者中进行FC模型预测，将其应用于145例β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)阴性、151例临床前AD及156例症状性AD患者，通过计算不同阶段的FC-BAG实现了脑龄的量化。Sendi等[16]进一步借助功能性网络连接(functionalnetworkconnectivity，FNC)计算BAG，发现轻度痴呆患者的BAG(2.08)高于认知正常组(－2.25)，提示其有助于轻度痴呆患者的早期识别。另有研究通过提取116个脑区的FC特征，构建基于图神经网络的脑龄预测模型，发现该模型在AD患者中的预测性能[MAE：5.92±0.62；均方根误差(rootmeansquarederror，RMSE)：7.56±0.78]优于基于展平FC矩阵的建模策略(MAE：6.38±0.72；RMSE：7.90±0.70)[17]。相比之下，任务态fMRI(task-basedfMRI，task-fMRI)常因任务设计复杂、认知障碍患者配合度较低且数据标准化困难，导致其在AD连续疾病谱患者脑龄预测领域的应用仍较为有限，研究深度和普及程度均不及rs-fMRI[18]。总之，基于fMRI的脑龄预测方法能够从功能活动角度揭示脑衰老的动态变化，其结果在一定程度上反映个体FC的完整性，并为识别AD患者相关早期功能性脑衰退提供了重要线索。3.dMRI：dMRI的各向异性分数(fractionalanisotropy，FA)、平均扩散率(meandiffusivity，MD)等指标在健康个体的脑龄预测和衰老研究中发挥着重要作用[19-20]。有研究发现，FA能较为灵敏地反映与年龄相关的白质微结构变化[21]。Wang等[22]利用FA值显著提升了脑龄预测的精度，识别出与大脑衰老相关的关键白质纤维束。此外，基于多壳dMRI的研究表明，虽然如神经突方向离散度和密度成像(NODDI)这种高级扩散模型在脑龄总体预测准确性(MAE=7.31)上与传统DTI(MAE=7.30)相近，但其衍生的特定指标对年龄相关的微结构变化具有更高敏感性，因此其能为理解成人白质衰老机制方面提供更丰富的生物学视角[23]。虽然dMRI在皮层白质研究已取得显著成果，但在皮层灰质中的应用还比较有限。鉴于皮层灰质为AD早期病理改变的关键靶点，构建可定量脑龄、靶向皮层灰质的dMRI量化指标已成为亟待推进的研究方向。有研究指出，基于高级dMRI模型得到的灰质指标，如平均表观传播扩散参数、NODDI衍生的轴突体积分数和神经突取向分散度，相较于传统的灰质厚度测量，更容易捕捉到早期AD相关的微结构损伤及其与认知功能下降之间的关联[24]。这为深入理解AD早期脑组织损害机制及建立新型功能－结构耦合生物标志物提供了新的研究方向。有研究进一步比较了基于dMRI与T1WI的脑龄估计模型差异，发现二者在预测AD不同阶段方面存在差异：认知正常进展到MCI，dMRI表现出更优异的检测性能[20]。此外，Wen等[25]构建了一个可重复的开源框架，对dMRI特征在AD自动分类中的性能进行系统评估，发现合理的特征选择能明显提高分类精度，如体素级特征比区域级特征效果更好，且经优化处理的dMRI特征在AD分类性能上接近T1WI水平。这提示基于dMRI的脑龄预测模型在AD连续疾病谱演变过程中有重要的预测潜力。4.PET：以PET为基础的脑龄模型，不仅能反映局部性大脑衰老状态，还能从分子水平揭示AD核心病理相关的早期改变。在临床症状显现前，大脑代谢功能障碍或异常蛋白沉积等病理生理过程已经启动，而这些变化可以被PET以较高的敏感性加以监测，进而在早期阶段识别异常的BAG。Doering等[26]比较了氟[18F]脱氧葡萄糖([18F]fluorodeoxyglucose，[18F]FDG)成像与MRI在脑龄预测中的表现，发现二者均能可靠地预测脑龄，其中MRI的预测误差(MAE=2.49)略低于[18F]FDGPET(MAE=2.60)，而基于[18F]FDGPET的脑龄模型则凭借能够衡量脑代谢异常水平的优势，在预测早期认知障碍中体现了较高的特异性。然而，[18F]FDGPET在AD连续疾病谱中的预测价值尚需更多标准化研究进一步验证，以避免不同研究间临床特征、扫描流程及方法学差异对脑龄估计模型的影响。tau-PET能反映与AD病理进展高度相关的tau蛋白的时空积累轨迹。Wang等[27]通过基于tau-PET的标准化摄取值比构建脑龄预测模型，发现AD和MCI的BAG(AD：25.4±20.7；MCI：9.41±13.8)均显著高于健康对照者(P<0.001)，且与认知水平显著关联(简易精神状态检查量表：r=－0.709；蒙特利尔认知评估量表：r=－0.531，均P<0.001)。除tau-PET成像外，Aβ-PET作为评估Aβ病理负荷的重要分子影像技术，同样被用于脑龄建模研究。Aβ-PET利用以氟[18F]洛贝平注射液([18F]Florbetapir)为代表的特异性示踪剂靶向结合脑内Aβ斑块以精准量化Aβ病理负荷。基于Aβ-PET的脑龄研究发现，Aβ沉积越严重，脑龄加速越显著[28]。综上所述，PET凭借其分子成像的独特优势，不仅能够辅助AD的早期诊断、分期监测，而且为脑龄加速与AD病理负荷之间的关联提供了重要证据。5.

多模态成像融合在AD连续疾病谱研究中的潜力：以sMRI为代表的单一成像模态虽广泛用于脑龄预测研究，但仅依靠单模态仍不能全面描述大脑衰老的变化。单一成像模态存在局限性，因此融合多模态信息在脑龄预测研究中的重要性日益凸显[29]。多模态成像融合的核心优势在于各模态间的信息互补：sMRI可提供大脑的宏观解剖结构信息，dMRI可揭示白质连接的微观结构完整性，而PET则反映大脑代谢活动和特定分子过程。多模态信息整合可利用其相关或互补信息，通过特征提取、拼接、模糊融合等方法，提高脑龄预测的性能和生物学解释性[30]。多模态融合阶段可分为早期融合、中期融合和晚期融合三类[31-32]。早期融合直接将不同模态的原始数据或预处理后的图像联合输入模型，能够最大程度地保留信息，适用于样本量较大、配准质量较高的场景。在AD的相关研究中，Song等[33]通过提取MRI与FDGPET中皮层灰质特征并配准整合，构建统一特征表示空间用于AD分类任务，从而验证了多模态成像融合对提升模型判别能力的潜力。中期融合是分别提取各模态特征后再联合建模，可更灵活地整合MRI、PET及临床指标等异质信息，在AD脑龄预测中应用最为广泛，其不仅可实现不同模态特征的权重自适应分配，强化多源信息互补作用，也可应用于多模态成像不完全匹配的临床数据。Niu等[34]对sMRI、DTI、fMRI三种成像模态进行特征筛选后再融合各模态特征，结果提示基于GPR的多模态特征融合的预测性能[MAE=1.384；决定系数(R2)为0.774]优于任一单模态模型(sMRI：MAE=1.654，R2=0.673；DTI：MAE=1.965，R2=0.533；fMRI：MAE=1.924，R2=0.579)。Taylor等[35]的研究同样发现，和单独使用sMRI(MAE=4.50)或[18F]FDGPET(MAE=3.78)相比，两者联合后的多模态特征在脑龄预测方面性能更高(MAE=3.71)。此外，还有研究联合MRI、FDGPET以及CSF生物标志物，并通过核组合方法进行多模态融合，以有效区分AD、MCI以及健康对照人群[36]。Rokicki等[37]将大脑形态、髓鞘化水平及脑血流多模态MRI数据相结合，使脑龄预测精度(MAE=6.40，R2=0.77)优于MRIT1WI(MAE=6.90，R2=0.72)，其衍生的BAG在健康人群中的误差最小，同时还能有效区分AD患者及其前驱阶段与健康对照者，揭示了AD连续疾病谱中大脑衰老模式的异质性。晚期融合通过整合不同模型的预测结果进行决策，不依赖严格的图像配准，适用于跨中心、多设备条件下的数据。Millar等[28]使用sMRI和FC的预测结果作为输入特征来构建二级GPR模型，发现多模态模型的预测结果(MAE=5.34)优于sMRI和FC(sMRI：MAE=5.97；FC：MAE=8.67)。尽管多模态成像融合展现出优势，但在成本、技术操作和扫描时长等方面存在局限性，且在预测AD分期中的最优组合也尚不清楚，后续需进一步优化。(二)遗传学和分子生物学标志物对脑龄预测的补充作用遗传学与分子生物学研究可在微观层面上为脑龄预测提供补充。在分子水平上，DNA甲基化模式常被用于估算个体的DNAmAge，且该指标已成为反映机体生物学衰老状态的分子时钟。有研究者在整合DNAmAge与脑结构年龄过程中，发现表观遗传层面的细胞衰老与脑结构衰老之间可能存在相关性，表明DNAmAge等表观遗传学指标在一定程度上也可作为BrainAGE的补充信息，用于分子层面解释BAG的生物学基础[38]。表观遗传时钟不仅记录全身衰老状态，其在脑组织中的加速也与NDDs密切相关。研究发现，前额叶皮层的DNAmAge加速与Aβ等AD的核心神经病理学标志物以及认知衰退显著相关，提示DNAmAge或可充当脑生理年龄的分子代理指标[39]。为实现AD患病风险的精准预测，整合生物标志物、遗传学指标与认知评估手段具有重要临床价值。就遗传角度而言，携带APOEε4等位基因是晚发型AD的主要风险因素，其患病风险随APOEε4等位基因数增加而升高：携带1个APOEε4等位基因风险约升高一倍，携带2个则升高约12倍[40]。由此可见，以APOEε4为代表的遗传风险因素可用于解释不同个体在脑龄加速及AD易感性等方面的差异[41]。然而，尽管APOEε4与脑萎缩、功能和代谢异常等均有密切联系，但单一基因变异难以解释复杂的脑龄差异。有研究构建了多基因风险评分模型(整合多种与脑衰老、AD相关的遗传变异)，以提升个体遗传易感性量化结果的可信度；将该评分与影像学、分子标志物融合，可显著提高脑龄预测准确度[42]。未来，整合遗传及分子生物学信息与BrainAGE的多模态模型，将有助于进一步提升脑龄预测模型的生物学解释性，并增强对AD风险的评估能力。二、AD脑龄预测的建模框架与预测策略(一)经典机器学习模型传统机器学习(ML)主要包括支持向量回归(SVR)、GPR、随机森林(RF)、相关向量回归(RVR)及极端梯度提升(XGBoost)等模型[43]。这些方法已被广泛应用于脑龄预测研究过程中，主要是从神经影像数据中对脑结构或功能相关的特征进行提取，并通过回归模型建立这些特征与实际年龄的对应关系，最终推断个体的BrainAGE。与常规方法相比，ML能自动且高效地捕捉复杂数据中的异常特征[44]。Beheshti等[45]利用认知正常受试者的神经影像数据，构建并训练多种算法的脑龄预测模型，发现不同ML算法会显著影响预测准确性。此外，Woods等[46]采用RF算法对脑部体积MRI数据进行分析并构建脑龄预测模型(基于BAG与综合差异值等指标)，发现AD患者的脑龄提前，且该现象在APOEε4携带者中的预测效果更为突出。由此可见，结合ML的脑龄预测能够为AD早期风险筛查提供关键依据。结合ML的多模态神经影像脑龄预测模型能够通过BAG有效识别AD等NDDs的早期异常衰老模式，并揭示其与遗传及生活方式等因素的关联，从而为临床提供量化的脑健康生物标志物[47]。此外，有研究利用XGBoost构建脑龄模型，并创新性地提出了一种基于特征贡献的脑龄向量度量方法，显著提升了其在AD等NDDs早期筛查中的空间特异性和鉴别能力[48]。另一项研究系统评估了多种脑龄预测流程的综合性能，发现基于体素级特征提取并结合非线性ML算法的方案表现最佳，但在跨数据集应用时的泛化效果一般[44]。总之，传统ML因其模型结构相对简洁、对样本量要求较低、计算成本可控且具备一定可解释性，至今仍在脑龄预测研究中发挥着重要作用。(二)深度学习模型近年来，深度学习(DL)因能够克服传统ML在特征工程依赖性及复杂数据建模能力方面的局限，在脑龄预测领域受到广泛的关注。当前用于脑龄预测的DL模型主要包括卷积神经网络(CNN)、残差网络(ResNet)、Transformer模型及其混合架构等。与ML方法相比，DL能从原始神经影像数据中直接提取多层次的生物学特征，进而精确反映大脑结构和功能变化模式，该优势使DL在生成个体BrainAGE方面展现出潜力，为AD连续疾病谱研究开辟了新途径。由于大脑MRI数据具有明显的三维空间特征，3D-CNN被广泛用于正常老年人群、AD患者等的神经影像学研究。有研究者采用3DCNN回归模型来预测脑龄，结果发现相较于健康对照者(BAG：0.29±4.00)，AD患者表现出加速的脑部衰老(BAG：6.50±6.60)[49]。Yin等[50]进一步提出，通过CNN获得的预测脑龄较实际年龄可更好地反映AD相关的神经认知功能，有助于早期识别AD连续疾病谱。另有研究创新性地整合CNN与多层感知器，显著提高了脑龄预测的精度，并成功区分了MCI和AD患者，凸显了DL模型在NDDs鉴别中的临床应用潜力[51]。针对多模态MRI融合缺陷，Transformer几何学习算法可快速搭建多模态脑网络、提升脑龄预测精度，其在AD评估中的良好表现验证了BAG的诊断潜力[52]。和依赖局部卷积操作提取空间邻域信息的CNN相比，Transformer模型擅长对来自输入图像远距离区域的信息进行整合，从而突破空间局限性的约束。现有研究发现，这两类模型虽然在脑龄预测性能上相差不大，但当样本量增加时，Transformer模型预测性能可能略有优势[53]。结合Transformer模型和脑网络超图建模方法，通过描述多个脑区之间的高阶关联整合多样化信息，有望进一步提升脑衰老相关疾病的诊断效果[54]。此外，ResNet作为一种经典的深度CNN架构，通过引入残差连接改善了深层网络中的梯度消失问题，能够提升模型训练的稳定性。有研究将3D注意力ResNet与SVR相结合，极大地提升了模型的泛化能力与预测精度(MAE=2.05)，并且仅将BAG作为生物标志物即已达到了92%的AD诊断准确率[55]。值得注意的是，Darekar等[56]整合深度学习与可解释人工智能算法，构建了可识别多变量脑区特征模式的脑龄预测模型，为AD无创影像学生物标志物研究提供了具备可解释性的新思路。该模型不仅可精准区分AD连续疾病谱内各亚型，其提取的个体化脑特征模式还与疾病严重程度显著相关；研究借助Shapley加性解释(SHAP)量化各特征贡献度，进一步明确前额叶、海马等脑区在模型预测中的核心作用。上述关键脑区与既往公认的年龄相关易损脑区高度吻合，这一发现大幅提升了该模型的临床可解释价值[57]。总之，在AD连续疾病谱的脑龄预测中，各类成像方法与算法均展现出各自的独特优势与局限。三、脑龄在AD连续疾病谱中的应用价值(一)BAG预测MCI向AD痴呆转化的能力目前关于脑龄和AD的研究多为横断面研究，其结果证实BAG与AD病理特征和认知功能之间的相关关系[28]。多项研究发现，BAG不仅能够识别出认知功能正常但有较高风险的MCI患者，还可预测MCI向AD痴呆的进展：Choi等[58]通过脑龄模型，发现预测MCI发生AD痴呆风险的曲线下面积约为0.76。其进一步研究发现，较高的BAG评分与AD痴呆发病风险的升高密切相关；在控制年龄、性别及受教育水平等混杂因素后，每增加1年BAG，AD痴呆发病风险上升约10%；基线BAG较高的MCI患者后续转化为AD痴呆的比例从68%显著提高至90%[59]；且进展型MCI患者的基线BAG高于稳定型MCI[60]。此外，Millar等[28]基于KnightAD研究中心显性遗传性AD网络以及美国圣路易斯华盛顿大学Ances团队开展的多队列研究发现，脑龄加速现象在AD连续疾病谱中更为明显，且与AD相关生物标志物及认知功能下降密切相关。进一步研究发现，BAG不仅能够区分不同MCI亚型转化风险，其数值大小还与向AD痴呆转化的速度相关：12个月内快速进展为AD痴呆的患者基线BAG平均为8.7年，12个月后才发生转化的患者BAG平均为5.60年，稳定型MCI患者BAG则平均仅0.70年[59]。此外，Gonneaud等[14]基于多中心rs-fMRI图论特征构建脑龄预测模型，发现常染色体显性遗传性AD致病基因携带者在临床前期即可出现脑功能层面的脑龄加速，且其加速程度与脑内Aβ沉积负荷显著相关。Liu等[61]的Cox回归分析亦证实，对于MCI患者而言，每增加一年的BAG，其发展为AD痴呆的风险会上升约4.57%。需要指出的是，MCI人群具有显著的临床异质性，如遗忘型和非遗忘型MCI向AD痴呆转化风险各不相同[62]。目前脑龄预测模型在不同MCI亚型中的表现差异仍缺乏直接证据支持，其适用性仍有待进一步研究。综上所述，BAG作为一种可量化、可追踪的影像学生物标志物，在预测MCI向AD痴呆转化中均展现出较高预测价值与临床潜力。(二)脑龄与AD病理特征的关联BAG不仅能反映大脑结构性衰老，还与AD核心病理过程密切相关。BAG的病理相关性主要体现在其与Aβ和tau蛋白负荷的直接关联。研究表明，BAG与CSF中的Aβ42/Aβ40比值呈显著负相关(β=－0.001，P<0.001)；BAG还与CSF中的磷酸化tau(p-tau)及总tau(t-tau)蛋白水平存在关联(p-tau：β=2.983；t-t