ISOTS 235652021 生物技术.生物处理.治疗用细胞制造用设备系统的一般要求和注意事项标准立项发展报告

生物技术生物处理治疗用细胞制造用设备系统的一般要求和注意事项标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Biotechnology—Bioprocessing—GeneralRequirementsandConsiderationsforEquipmentSystemsUsedintheManufacturingofCellsforTherapeuticUse摘要随着细胞治疗技术在肿瘤免疫治疗、再生医学及遗传性疾病治疗等领域的快速突破，治疗用细胞的规范化、规模化制造已成为全球生物医药产业的核心竞争焦点。设备系统作为细胞制造工艺的直接承载主体，其设计、验证、运行与维护水平直接影响终产品的安全性、有效性与质量一致性。然而，在ISO/TS23565:2021发布之前，国际范围内缺乏针对治疗用细胞制造设备系统的统一技术规范，设备制造商、细胞治疗产品开发者及医疗机构在设备选型、工艺适配与合规申报等方面面临显著的技术与监管不确定性。本报告系统梳理了ISO/TS23565:2021《生物技术生物处理治疗用细胞制造用设备系统的一般要求和注意事项》的立项背景、核心技术框架与行业应用价值，重点从标准定位与范围界定、设备系统通用要求与风险控制、质量体系衔接与合规路径、以及标准与现行法规及药典规范的协调性等维度展开深入分析。报告指出，该标准作为国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）发布的首项面向治疗用细胞制造设备系统的通用规范，填补了该领域国际标准的空白，为设备系统的模块化设计、可验证性保障及全生命周期质量管理提供了重要的技术基准。标准的实施将有效促进设备供应商与细胞治疗产品开发者之间的技术语言统一，推动产业链上下游协同创新，并对全球细胞治疗产品的监管协调产生深远影响。本报告同时就标准的推广实施、技术演进方向及后续修订完善提出了针对性建议，旨在为相关企事业单位、科研机构及行业监管部门提供参考与借鉴。关键词：生物技术；生物处理；治疗用细胞；设备系统；质量管理；国际标准；细胞制造KeywordsBiotechnology;Bioprocessing;TherapeuticCells;EquipmentSystems;QualityManagement;InternationalStandards;CellManufacturing一、引言1.1细胞治疗产业发展背景与研究意义细胞治疗是指将自体或异体来源的活细胞经过体外加工、扩增、活化或基因修饰等处理后回输或植入患者体内，以实现疾病治疗目的的新型生物医学技术。近年来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、间充质干细胞（MSC）疗法及诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞疗法为代表的细胞治疗产品已在全球范围内获得多项上市批准，为血液系统恶性肿瘤、退行性疾病及自身免疫性疾病等难治性疾病提供了突破性的治疗手段。据国际权威市场研究机构统计，全球细胞治疗市场规模预计将在2030年突破千亿美元大关，年均复合增长率超过20%。与传统的化学药品和生物大分子药物不同，细胞治疗产品的制造过程具有高度复杂性：细胞来源个体化差异显著、活细胞产品对工艺环境极为敏感、批间一致性控制难度大，且产品的最终质量高度依赖于制造设备系统的性能表现。在此背景下，设备系统作为细胞制造工艺的物理载体和功能实现单元，其设计合理性、运行稳定性、污染防控能力及数据可追溯性等要素，已成为决定细胞治疗产品质量与安全的关键技术变量。1.2标准立项的必要性与紧迫性截至ISO/TS23565:2021发布之前，国际标准化组织（ISO）虽已制定多项生物技术领域的通用标准，如ISO20387关于生物样本库的一般要求、ISO13022关于医疗器械中人类细胞应用的规范等，但尚未出台专门针对细胞治疗用设备系统的国际标准。国内方面，虽然《药品生产质量管理规范》（GMP）及其细胞治疗产品附录对生产设备提出了原则性要求，但在设备系统的具体设计参数、验证方法及性能指标层面仍缺乏可操作性的技术细则。这种标准化供给的不足，导致实践中出现了一系列突出问题：其一，不同设备制造商的产品在接口设计、控制逻辑和数据处理方式上存在显著差异，用户单位在设备选型与替换时面临高昂的适配成本；其二，细胞治疗产品开发者在进行IND申报或上市申请时，因缺乏公认的设备验证标准，往往需要与监管机构进行大量个案化沟通，增加了审评的不确定性；其三，设备系统的质量属性与传统制药设备存在本质区别，简单沿用传统标准无法充分覆盖细胞制造过程中的人源性物料接触风险、开放式操作及个性化生产等特殊场景。二、标准概况与核心技术内容2.1标准基本信息与适用范围ISO/TS23565:2021《生物技术生物处理治疗用细胞制造用设备系统的一般要求和注意事项》由国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）制定，于2021年10月正式发布。该标准归属于生物技术、生物处理技术领域，国际标准分类号（ICS）归类于生物学、植物学、动物学相关类目。标准采用技术规范（TechnicalSpecification,TS）形式发布，旨在为细胞治疗产品的制造设备提供统一的技术指引。在适用范围上，该标准涵盖了用于治疗用细胞制造的各类型设备系统，包括但不限于细胞培养设备、细胞分离与洗涤设备、基因转导设备、细胞浓缩与制剂灌装设备，以及与之配套的管路系统、传感器与过程控制单元等。标准特别关注设备在使用中可能影响细胞产品质量的各类因素，对设备的材料相容性、密闭性、清洁与灭菌能力、过程监测与控制能力、数据记录与追溯能力等方面提出了系统性要求。需要特别指出的是，该标准明确适用于自体细胞治疗与异体细胞治疗两种模式，覆盖从组织获取后的细胞处理、体外扩增、基因修饰、洗涤浓缩到最终制剂灌装的全链条设备需求，同时兼顾了科研用与临床级细胞制造设备的差异性。标准内容既为设备制造商提供了设计开发的方向性指引，也为细胞治疗产品开发者及医疗机构提供了设备选型、验收和运行的参考依据。2.2核心技术框架与关键要求2.2.1设备系统的风险分析方法标准将风险管理理念贯穿于设备系统的全生命周期，要求设备制造商和使用者基于ISO14971《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》所确立的风险管理框架，系统识别、分析和评价设备系统在细胞制造过程中可能引入的各类危害。这些危害主要包括微生物污染风险、交叉污染风险、细胞损伤风险、工艺参数偏差风险及数据完整性风险等。标准要求风险分析应覆盖设备的设计阶段、制造阶段、安装调试阶段、运行阶段和维护退役阶段的全过程，并应采用故障模式与影响分析（FMEA）、故障树分析（FTA）等系统化工具识别潜在失效模式，评估其严重度、发生概率和可检测性，进而确定风险控制措施的优先级。风险管理文件应作为设备交付文件的重要组成部分，随设备一同提供给用户。2.2.2设备性能与工艺适配性要求标准强调设备系统的设计应充分考虑细胞制造工艺的特殊需求。在性能要求方面，标准提出了设备应具备精确的工艺参数控制能力（如温度、pH值、溶氧、流速等关键参数的控制精度和稳定性）、可靠的密闭性或屏障功能（以防止微生物污染和交叉污染）、以及良好的批次重现性（确保不同批次间细胞产品质量的一致性）。在工艺适配性方面，标准要求设备系统应具备适当的灵活性以适应不同来源细胞和不同治疗用途对工艺条件的差异化需求。例如，设备应支持多种培养模式（如静态培养、搅拌悬浮培养、灌流培养等）的切换，兼容不同规格的耗材，并可实现从实验室规模到临床生产规模的有效放大或线性放大。此外，标准还关注了设备与一次性使用技术（Single-UseTechnology）的适配性，要求设备制造商明确其产品与一次性耗材的接口标准及使用限制。2.2.3材料生物相容性与安全性要求设备系统中与细胞、培养基或其他工艺流体直接接触的材料，其生物相容性和化学安全性是影响细胞产品质量的关键要素。标准要求所有接触性材料应满足ISO10993系列标准所规定的生物相容性评价要求，包括细胞毒性、致敏性、刺激性或皮内反应、全身毒性等方面的测试。同时，对于一次性使用组件中可能析出的可浸出物和可溶出物，标准要求设备制造商应提供相应的析出物谱分析数据，并评估其对细胞活率、增殖能力及生物学功能的影响。2.2.4清洁、灭菌与污染防控要求鉴于细胞制造对无菌保障的极高要求，标准在清洁与灭菌方面设定了严格的技术条款。对于可重复使用设备组件，标准要求其设计应便于彻底清洁和灭菌，材料应耐受多次清洁/灭菌循环而不发生性能退化；对于一次性使用组件，标准要求其制造过程应符合相应的无菌保障水平要求，并在交付时提供完整的无菌保证信息。标准还特别关注了设备系统在洁净室环境中的集成问题，要求设备的外表面设计应便于清洁，减少颗粒和微生物的附着与积聚。通风系统、气体供应系统及液体管路系统应具备防止微生物侵入的屏障功能，设备的自动化控制系统应具备在异常情况下触发报警和安全联锁的能力。2.2.5自动化、数据完整性与可追溯性要求在可追溯性方面，标准要求设备系统应能够记录和保存与细胞加工过程相关的关键工艺参数、设备状态信息和操作日志数据，并支持与制造执行系统（MES）和实验室信息管理系统（LIMS）等上层信息化系统的集成，从而实现从供者材料接收到最终产品放行的全过程数据追溯。2.3标准的定位与发布形式说明需要说明的是，ISO/TS23565:2021以技术规范（TS）而非国际标准（IS）的形式发布。这一选择体现了标准制定者对当前技术成熟度的审慎判断，也为未来技术演進预留了更新升级空间。TS作为ISO的一种标准化交付物，其制定程序相对快捷，内容灵活度高，适合在技术快速迭代的领域先行先试、积累经验后再升级为正式国际标准。同时需要注意的是，技术规范文件在ISO/IEC导则中属于“规范性文件”范畴，虽不如正式国际标准的约束力强，但其权威性和参考价值已获得国际社会的广泛认可，也是各国标准化机构采信的重要技术依据。2.4对ISO/TC276标准体系的完善意义ISO/TC276（生物技术委员会）成立于2013年，负责制定生物技术领域的标准化文件，工作范围涵盖生物银行与生物资源、分析方法、生物加工、生物数据整合与计算等方向。ISO/TS23565:2021的发布，进一步完善了该技术委员会在生物加工领域的标准体系架构，与ISO20391（细胞计数）、ISO20399（生物技术辅助材料）及ISO21973（细胞治疗产品的通用要求）等标准形成了有机互补，共同构建了覆盖“设备—材料—工艺—产品”的标准化链条。三、标准实施的行业影响与战略价值3.1对设备制造行业的影响ISO/TS23565:2021为细胞治疗设备制造商提供了明确的设计开发指南和市场准入参考。设备制造商在遵循该标准进行产品研发时，可更加准确地把握终端用户和监管机构的关注焦点，减少设计返工和市场导入的时间成本。同时，该标准为“设备—耗材—软件”之间的接口兼容性提供了统一规范，有助于推动行业形成开放、互联的生态系统，避免个别企业通过封闭技术体系形成市场垄断。在全球化布局方面，符合ISO/TS23565:2021要求的设备在进入国际市场时将获得更强的技术公信力。对于希望在欧美等主要医药市场开展业务的中国设备制造企业而言，贯彻该标准将有效降低出海过程中面临的技术壁垒和注册障碍。3.2对细胞治疗产品开发者的价值对于从事细胞治疗产品研发和产业化的企业及医疗机构而言，ISO/TS23565:2021提供了设备选型、验证和运行的系统性技术参考。产品开发者可依据该标准建立设备系统的用户需求规范（URS）、设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）的技术框架，显著提高设备验证工作的规范性和效率。在监管沟通方面，遵循该标准开发和生产的产品在提交IND或上市申请时，设备验证文件将更具说服力和完整性，有助于加快药品审评机构对生产工艺的认可进度。此外，该标准为设备的工艺适用性评价提供了统一标尺，便于产品开发者在不同供应商之间进行客观比选，降低供应链的单一依赖风险。3.3对监管协调与国际互认的推动细胞治疗产品的全球化监管协调是当前国际社会面临的重大课题。ISO/TS23565:2021的发布为各成员国监管机构之间的技术对话提供了共同语言。国际药用植物协会（PIC/S）及世界卫生组织（WHO）在制定细胞治疗产品相关技术指南时，已将ISO/TS23565:2021列为重要参考文件。在我国，国家药品监督管理局（NMPA）在《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》的框架下，持续推进细胞治疗产品GMP规范的细化制定工作，ISO/TS23565:2021的相关技术要求正在被纳入参考。可以预见，随着更多国家和地区将该标准转化为本国或本地区的技术规范，细胞治疗设备领域的国际监管协调将迈入新的阶段。四、标准修订企事业单位与主要起草单位介绍4.1国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）ISO/TS23565:2021由国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）负责制定。ISO/TC276成立于2013年，秘书处由英国国家标准机构（BSI）承担，现有参与成员国和观察员国覆盖全球主要经济体。委员会下设多个工作组（WG），分别负责生物银行、分析方法、生物加工、数据整合等方向的标准研制工作。其中，负责本标准的WG3（生物加工）汇集了来自各国药品监管机构、知名制药企业、设备制造商及学术机构的专家力量。4.2国内技术对口单位与转化建议在我国，全国生物技术标准化技术委员会（SAC/TC559）对口ISO/TC276工作，负责组织国内专家参与相关国际标准的制定与意见反馈工作。中国食品药品检定研究院、中国标准化研究院等单位在标准的国内转化和实施推进方面发挥着重要的技术支撑作用。建议国内标准化技术机构与行业协会有序推进ISO/TS23565:2021的采标转化工作，将国际先进技术要求与我国细胞治疗产业发展实际相结合，制定相应的国家标准或行业标准，为国内产业的规范化发展和国际化竞争提供有力支撑。五、结论与展望ISO/TS23565:2021的发布实施，是细胞治疗领域标准化进程中的重要里程碑。该标准首次在国际层面系统性地回答了“治疗用细胞制造需要什么样的设备系统”这一基础性和关键性问题，为设备制造商、细胞治疗产品开发者、医疗机构和监管机构提供了统一的技术参照系。从技术发展角度来看，当前细胞制造装备正朝着自动化、封闭化、连续化和智能化方向加速演进。随着人工智能、数字孪生、工业互联网等新兴技术在生物制造领域的深入应用，设备系统将逐步实现从单机自动化向全流程智能化制造的跨越。相应地，ISO/TS23565的未来修订预计将在数据完整性要求、系统互操作性规范、人工智能辅助控制验证等方向做出进一步细化和补充。从产业生态角度来看，细胞治疗从个体化定制走向规模化供给是不可逆转的趋势。在这一进程中，设备系统的通用性、可扩展性和可靠性将面临更高的要求。ISO/TS23565所确立的“基于风险、面向全生命周期”的技术理念，将引导全球细胞治疗设备产业朝向更加规范、更加透明的方向持续演进。参考文献[1]ISO/TS23565:2021,Biotechnology—Bioprocessing—Generalrequirementsandconsiderationsforequipmentsystemsusedinthemanufacturingofcellsfortherapeuticuse[S].Geneva:Internati