骨髓增生异常肿瘤诊治进展总结2026

骨髓增生异常肿瘤诊治进展总结2026骨髓增生异常肿瘤（myelodysplasticneoplasms，MDS），过去一直称为骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS），是一组起源于造血干细胞和（或）祖细胞的髓系恶性克隆性疾病。其特征表现为骨髓无效造血，持续性、难治性的血细胞减少，在病程中易发生克隆演变及高风险进展为急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。对MDS的认识历经70多年的发展，从1953年“preleukemia”的描述、1976年FAB协作组提出“dysmyelopoieticsyndromes”、1982年正式命名为“myelodysplasticsyndromes”，到如今的MDS诊治体系和个体化治疗策略，MDS在诊断、危险分层和治疗等不断向精准性发展。在此对MDS的分型、预后判断、分层治疗的进展作一评析，为指导临床实践提供帮助。1MDS分型MDS的分型体系已从单纯依赖形态学标准，发展为整合分子生物学特征的新模式。2022年，世界卫生组织（WHO）和国际分类共识（ICC）分别发布了MDS分型标准[1-2]。第5版WHO分型标准保留既往形态学标准，但更强调分子遗传学在MDS发病、诊断和预后中的重要作用。明确首先识别3个遗传学分型：MDS-5q、MDS-SF3B1和MDS-biTP53。其余的患者进行形态学分型，第一类为MDS伴低原始细胞（MDSwithlowblasts，MDS-LB），即骨髓中原始细胞<5%且外周血原始细胞<2%。在这个类型中分出一类低增生性MDS（MDShypoplastic，MDS-h）。第二类为MDS伴原始细胞增多（MDSwithincreasedblasts，MDS-IB），包括MDS-IB1（骨髓原始细胞5%~9%或外周血原始细胞2%~4%），MDSIB2（骨髓原始细胞10%~19%或外周血原始细胞5%~19%），还新增一类MDS伴显著纤维化（MDS-f），即MDS-IB中出现2级以上的骨髓纤维化[3]。ICC分型与WHO分型间的一个重要区别在于，ICC将WHO分型中的MDS-IB2，给予一个新的定义“AML/MDS”。此外，两者均将TP53突变MDS归为独立的高危亚型：WHO定义为“TP53双等位基因失活型MDS”，ICC则定义为“伴TP53突变的髓系肿瘤”。两种分型仍将MDS的形态学特征作为诊断和分型的基石，但更加强调分子生物学和细胞遗传学在MDS诊断分型和预后中的重要地位。WHO更新分类中，血细胞减少的定义为血红蛋白男性<130g/L，女性<120g/L，中性粒细胞绝对值<1.8×109/L，血小板计数<150×109/L。放宽贫血和血小板减少的界值，将纳入更多的可以诊断MDS的患者。特别强调的是，存在特异性分子改变如PML：：RARA、RUNX1：：RUNX1T1、MLLT3：：KMT2A、DEK：：NUP214等融合基因以及伴NPM1基因突变的患者，即使骨髓原始细胞不到20%仍须诊断为AML。针对MDS-SF3B1类型，强调了SF3B1突变的存在而不是环状铁粒幼红细胞（RS）对诊断的重要性。存在复杂核型、7号染色体异常及合并其他基因突变会影响预后，研究发现，RUNX1、EZH2、RAS、NF1基因突变均是独立的预后不良因素[4]。MDSbiTP53对骨髓原始细胞比例没有要求，即使骨髓原始细胞低于5%，只要有TP53双等位基因失活就符合诊断。TP53基因异常包括序列改变、片段缺失、拷贝中性杂合性缺失（LOH）等。TP53双等位基因失活可以是多个位点突变，也可单一突变合并另一等位基因缺失。一般认为，TP53突变VAF≥50%可视为双等位基因失活。2MDS的预后评估MDS患者的预后差异显著，不仅仅受疾病特征如血细胞减少程度、骨髓原始细胞比例和细胞分子遗传学异常、治疗反应等诸多因素影响，还受患者特征如年龄、合并症的影响。国际预后积分系统（Internationalprognosticscoringsystem，IPSS）和WHO预后积分系统（WHO-basedprognosticscoringsystem，WPSS）及修订国际预后积分系统（Revisedinternationalprognosticscoringsystem，IPSS-R）是临床广泛应用的预后评估工具[5-7]。这些传统预后系统均未纳入预后相关的体细胞突变，存在明显的局限性。随着基因组学的广泛应用，整合基因突变的新型预后模型逐渐建立，显著提高了风险分层的准确性。2022年，MDS国际预后工作组（IWG-PM）提出了基于分子学的预后分层工具IPSS-M[8]。该系统沿用了IPSS-R中的部分临床参数（包括骨髓的原始细胞比例、血小板计数及血红蛋白值）和细胞遗传学的危险度分组，同时纳入31个突变基因，包括16个独立赋值的基因，其中SF3B1有2种突变状态，另外有15个基因归为一个赋值组。与既往预后系统相比，IPSS-M具有以下优势：其一，纳入了多种有预后意义的突变基因，提高了预后评估的准确性；其二，风险分层更精细，更准确地预测白血病转化风险、无白血病生存期及总生存期；其三，在不同人群中均表现出良好的预后评估价值，包括接受去甲基化药物（HMAs）治疗的高危患者、低危MDS（LR-MDS）患者及接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者[9-10]。尽管IPSS-M显著提高了风险分层的精度，但系统包含的基因数量较多，在临床推广中普及性受限，当缺失≥1个基因突变信息时，IPSS-M的风险预测准确性显著降低。为了简化该模型，我们在正常核型MDS（NK-MDS）中构建了NK-PSS-M评分系统，整合CEBPA、U2AF1和RUNX13个突变基因及临床指标如年龄、骨髓原始细胞比例、血红蛋白水平、血小板计数等，实现了对NK-MDS患者的有效分层，其预测性能与IPSS-M相当。在无法开展完整IPSS-M评估时，对正常核型的患者可用NKPSS-M作为预后评估的替代方法[11]。3低危MDS的治疗低危MDS的中位总生存时间（OS）约5~10年，包括IPSS-R评分≤3.5分或IPSS-M评分≤0分的人群。主要治疗目标是改善造血功能、减少输血依赖、缓解相关症状并提高生活质量，同时延缓疾病进展。治疗上通常针对贫血、血小板减少等进行分层，给予促造血和对症支持治疗，对于支持治疗效果不佳、生活质量差、仍有输血依赖的患者，尽可能进行allo-HSCT以达到治愈。近年来，随着对疾病发病机制认识的深入，针对炎性免疫通路、剪接体突变等机制的靶向治疗逐渐成为临床研究热点。3.1伴del（5q）MDS的治疗伴del（5q）MDS患者预后相对良好，中位OS为58个月，且向AML转化的风险较低[8]。该人群对来那度胺高度敏感。2006年，一项单臂、多中心的Ⅱ期MDS-003研究发现，66%的患者实现了至少8周的脱离红细胞输注依赖（RBC-TI），73%的患者获得了细胞遗传学改善。其中位起效时间为4.6周，中位应答持续时间为2.2年[12]。随后Ⅲ期研究表明，与安慰剂组相比较，来那度胺显著提高RBC-TI率并延长无AML进展生存期[13]。来那度胺起始剂量10mg/d，连用21d，每28d为1个疗程，如不耐受可减量为5mg/d，持续治疗2~4个月评估疗效。治疗3~6个月后血红蛋白升高<15g/L或红细胞输注依赖无改善，提示治疗无效。对于无输血依赖的患者，5mg/d的小剂量来那度胺也可降低患者发生输血依赖的风险，80%患者达到细胞遗传学反应，70%患者获得细胞遗传学的完全缓解（CR）。治疗失效后，促红细胞生成素（EPO）≤500U/L的患者可选用重组促红细胞生成素（ESAs）；EPO>500U/L者可选用罗特西普或参与临床试验[14]。如出现下列情况不建议应用来那度胺：（1）骨髓原始细胞比例>5%；（2）合并复杂染色体核型或染色体-7；（3）较高危组MDS；（4）合并TP53基因突变。3.2以贫血为主要表现的治疗3.2.1ESAs的应用贫血是低危MDS最常见的临床表现，多数患者在疾病过程中会出现不同程度的贫血，约50%的患者需要接受红细胞输注。对于存在贫血（血红蛋白<100g/L或依赖红细胞输注）的低危MDS患者，ESAs是一线治疗方案。该类药物能有效减少患者的红细胞输注需求，对EPO<200U/L、输血负担较轻的患者疗效更显著[15-17]。ESAs的治疗反应存在个体差异，多数患者在治疗约2年后可再次转为输血依赖[18]。早期失去应答的患者具有更高的AML转化风险及更差的总生存期[19]。我们开展了一项多中心、单臂、前瞻性临床研究，评估了重组促红细胞生成素联合全反式维甲酸（ATRA）及十一酸睾酮的三联方案治疗较低危MDS贫血患者，61.5%的红系改善（HI-E），对EPO>500U/L的患者同样有效（HI-E率58.6%），且安全性良好[20]。3.2.2TGF-β抑制剂罗特西普的应用罗特西普是一种转化生长因子-β（TGF-β）超家族配体陷阱药物，可促进晚期红系分化，改善贫血。罗特西普可用于既往未接受ESAs治疗及ESAs治疗失败的低危MDS患者[21]。在Ⅲ期双盲、安慰剂对照的MEDALIST试验中，对于不适合或对促红细胞生成素类药物耐药的伴环状铁粒幼红细胞（RS）的低危MDS患者，罗特西普治疗组的8周RBC-TI率显著高于安慰剂组（38%vs.13%）[22]。在COMMANDS研究中，与ESAs相比，罗特西普实现的12周RBC-TI率显著更高（60%vs.35%），且中位应答持续时间更长（127周vs.77周）。携带SF3B1突变（70%vs.31%）和伴环状铁粒幼红细胞（65%vs.26%）的患者应答率更高[23]。需要指出的是，罗特西普大部分的研究是在EPO<500U/L的患者中开展的，对于EPO>500U/L人群，罗特西普疗效会相对不佳，对这部分贫血患者联合治疗可能是一种策略。3.2.3伊美司他的应用随着分子靶向通路的不断拓展，伊美司他作为首个获批用于低危MDS的端粒酶抑制剂，为ESA耐药或复发的患者提供了全新的干预途径。该药物通过直接抑制端粒酶活性并清除恶性克隆细胞，在改善血细胞减少的同时发挥潜在的疾病修饰作用。Ⅲ期Imerge研究显示，无论患者基线环形铁粒幼细胞状态或输血负荷如何，伊美司他可显著提高患者8周、24周及1年的持续RBC-TI[24]。最新亚组分析显示，伊美司他在既往接受过罗特西普治疗的患者中仍具有临床活性，提示其在低危MDS中具有潜在的序贯治疗价值[25]。3.3血小板减少的治疗对于血小板减少的患者，治疗选择仍较为有限，主要依赖支持治疗或血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）。对于呈现骨髓低增生特征的特殊亚群（MDS-h），如年龄≤60岁、骨髓原始细胞比例≤5％、低增生MDS、正常核型或单纯染色体+8、存在输血依赖、HLA-DR15阳性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆阳性及合并STAT3突变的患者，可考虑采用免疫抑制治疗[26-27]。其治疗策略与获得性再生障碍性贫血的治疗相似[14]。如果治疗6个月无效，可视为治疗失败。TPO-RAs，如艾曲泊帕、海曲泊帕及罗米司亭，已有一些相关的研究报道[28-30]。这类药物不仅能促进血小板生成，还可能在部分患者中改善三系造血[31]。通常治疗6个月，约40%的患者可获得血小板反应，并减少出血事件的发生。治疗中须重视血栓事件的发生，在艾曲泊帕长期治疗观察中，未见克隆演化风险，但对于罗米司亭这种更强效的TPO-RA，治疗中须监测克隆演化[28,32-33]。3.4异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）鉴于低危MDS患者自然病程相对较长，而allo-HSCT相关非复发死亡率（NRM）仍较高，通常不推荐allo-HSCT作为低危MDS的初始治疗。欧洲骨髓移植学会EBMT回顾分析了246例接受allo-HSCT的IPSS低危/中危-1MDS患者，移植后3年总生存率和无进展生存（PFS）率分别为58%和54%，复发率为16%[34]；前瞻性MDS-ALLO-RISK试验中，尽管移植组相比非移植组缓解率显著更高（67.8%vs.21.4%），但其3年OS率无显著差异（57.6%vs.64.3%），且3年NRM达24.7%，提示移植未能带来生存优势[35]。当疾病进展或克隆演化后再进行移植，患者的生存获益更显著[36-37]。但对于严重血细胞减少或输血依赖，或明确携带髓系肿瘤种系易感性基因突变的患者，推荐尽早启动allo-HSCT[38]。移植患者主要面临移植后的植入不良、移植物抗宿主病（GVHD）、感染和复发的风险，须个体化综合评估移植的利弊。4高危MDS的治疗进展4.1异基因造血干细胞移植allo-HSCT是高危MDS患者的首选治疗方法，也是唯一可能治愈MDS的手段。国内外数据显示，较高危MDS患者接受allo-HSCT后3年OS介于50%~70%，3年无复发生存（RFS）介于45%~58%，1年NRM介于15%~25%[39-40]。主要适用于年龄较轻、体能状态良好且有合适供者的患者。对于中高危、高危及极高危患者，建议确诊后尽早移植[37,41-43]。对于拟行移植的高危患者，移植前治疗策略仍存在争议。尽管降低肿瘤负荷在理论上可能改善移植结局，尤其对于原始细胞≥10%的患者，但目前尚缺乏前瞻性随机对照研究[44]。既往多项回顾性研究显示，无论采用去甲基化药物还是强化化疗作为桥接治疗，均未显著改善移植后总生存期[45]。可能与桥接治疗中克隆不能有效控制、药物治疗的并发症、疾病进展等多种因素相关[46-47]。近期EBMT回顾分析了1482例接受allo-HSCT的患者，研究表明，移植前接受化疗达到IPSS-R风险分层改善的患者，其移植结局略有改善，而经HMAs治疗后IPSS-R风险分层改善的患者，其移植结局未见改善；若移植前经治疗后IPSS-R风险分层恶化的患者移植结局会更差[48]。4.2HMAs治疗各指南中，HMAs仍是不适合移植的较高危MDS患者的一线治疗药物。Ⅲ期临床研究AZA-001显示阿扎胞苷单药治疗可达到24.5个月中位生存[49]，但真实世界研究显示，HMA单药治疗的中位OS仅13~19个月[50-53]，且缓解持续时间有限，对于伴TP53突变或复杂核型等高危患者疗效不佳。因此，HMAs对改善高危MDS患者的生存仍有很大的局限性。4.3HMA+X治疗策略的临床研究为改善HMAs单药疗效有限的现状，近年来多种“HMA+X”的治疗策略被提出用于治疗较高危MDS患者，涵盖了抗凋亡药物、分子靶向药物及免疫检查点抑制剂等多个方向。尽管部分HMA的联合治疗在早期临床试验阶段取得了令人鼓舞的结果，但在后续的Ⅲ期临床研究中，这些方案均未能达到生存获益的主要终点。例如，阿扎胞苷联合抗CD47单抗Magrolimab的Ⅲ期研究因未达到预设终点提前终止[54-55]；TP53激活剂Eprenetapopt（APR-246）[56-58]、NEDD8抑制剂Pevonedistat[53,59-60]、抗TIM-3抗体Sabatolimab[61-62]、BCL-2抑制剂维奈克拉[63-64]的Ⅲ期研究，均未证实联合治疗的生存获益。ATRA联合地西他滨较地西他滨单药治疗的多中心随机对照研究显示，联合治疗组的总缓解率（ORR）为78%，显著高于地西他滨单药组的51%。联合治疗组的CR率（23%vs.12%）、骨髓原始细胞缓解率（72%vs.49%）及血液学缓解率（48%vs.34%）均显著高于地西他滨单药组。中位随访30.1个月，联合治疗组的中位PFS为14.9个月，显著高于地西他滨组的10.5个月，且联合治疗的安全性良好[65]。5分子靶向药物的应用约5%~15%的MDS患者存在IDH1或IDH2突变[66]。IDH1/2抑制剂如艾伏尼布（Ivosidenib）和恩西地平（Enasidenib），已获批用于HMA治疗失败后的复发患者。艾伏尼布治疗IDH1突变的复发难治MDS患