CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2025

CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2025一、诊断与分期评估胆道恶性肿瘤（BiliaryTractCancer,BTC）是起源于胆道上皮的恶性肿瘤，分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA，pCCA与dCCA统称肝外胆管癌eCCA）、胆囊癌（GBC）四个主要亚型。根据国家癌症中心2024年发布的数据，中国BTC年新发病例约12.1万，年死亡病例约10.4万，发病率近10年上升40%，整体5年生存率仅约12%，早诊率低、异质性强，诊疗亟需规范化。本指南基于近年国内外尤其是中国人群循证医学证据更新，针对BTC诊疗制定推荐如下：1.1病理学诊断1.标本处理原则：手术切除标本需规范标注肿瘤部位、大小、切缘、脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移情况；穿刺/活检标本需保留足够组织用于分子检测，I级推荐。2.病理分型：BTC中腺癌占比超过90%，其余少见亚型包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、印戒细胞癌、未分化癌等，特殊亚型需明确标注，其预后及治疗策略与普通腺癌存在差异，I级推荐。3.免疫组化（IHC）检测推荐：常规检测CK7、CK19、MUC5AC明确胆管上皮来源；鉴别转移性腺癌需加做CK20、CDX2、TTF-1、PSA等指标；所有BTC需常规检测错配修复蛋白（MMR）、PD-L1（CPS评分），I级推荐。1.2影像学与实验室诊断1.影像学检查推荐：疑似BTC首选增强MRI+DWI+MRCP检查，I级推荐（1A类证据），其对胆管侵犯范围、血管侵犯、肝内转移灶的诊断准确性优于增强CT；增强CT（三期动态增强）为互补I级推荐，对腹腔淋巴结转移、腹膜转移、远端胆管癌及胆囊癌的分期评估价值明确；PET-CT为II级推荐，用于术前排除远处转移、治疗后再分期评估；计划根治性手术的pCCA、GBC，推荐腹腔镜探查排除隐匿性腹膜转移，II级推荐（2A类证据）。2.肿瘤标志物检查：常规检测CA19-9、CEA、CA125，I级推荐；CA19-9诊断cutoff值为37U/ml，胆道梗阻可导致CA19-9非特异性升高，需减黄后复查评估，I级推荐。1.3分子诊断分子分型是2025版指南核心更新内容，推荐所有进展期/转移性BTC常规完成可干预靶点检测：1.检测指征：所有不可切除、转移性、复发性BTC，治疗前必须完成分子检测指导治疗选择，I级推荐；可切除BTC高危人群（T3+、N+）也推荐术后行分子检测，指导辅助治疗及复发后干预，II级推荐。2.检测内容：必测可干预靶点包括IDH1、FGFR2（融合/重排）、HER2（扩增/突变）、BRAFV600E、NTRK（融合）、MSI/dMMR、TMB，I级推荐；潜在可干预靶点包括RET、MET、BRCA1/2，II级推荐。中国人群分子流行病学数据：iCCA中FGFR2融合/重排发生率10%~13%，IDH1突变发生率7%~11%，HER2扩增4%~7%，BRAFV600E突变2%~4%，MSI-H/dMMR发生率1%~3%，整体可干预靶点阳性率超过25%。3.检测路径：组织样本检测为首选，I级推荐；组织样本量不足时，循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为补充检测，II级推荐。1.4分期与可切除性界定本指南采用AJCC第8版TNM分期系统，不同亚型分别分期。临床根据R0切除可能性将BTC分为三类：1.可切除：无远处转移，原发肿瘤局限，无主要血管（门静脉、肝动脉、下腔静脉）侵犯或血管侵犯范围<180°，淋巴结转移局限于可清扫范围，剩余功能性肝体积满足要求（无肝硬化者≥30%，肝硬化者≥40%）；2.交界可切除：无远处转移，血管侵犯范围180°~270°，可疑区域淋巴结转移，剩余肝体积刚好满足要求，原发肿瘤邻近重要器官切除风险高；3.不可切除：存在远处转移或腹膜种植，血管侵犯>270°无法重建，双侧二级胆管广泛侵犯，淋巴结转移超出清扫范围，无法耐受根治性手术。二、可切除BTC的围手术期治疗2.1新辅助治疗1.交界可切除BTC：推荐行新辅助系统化疗后再评估手术，I级推荐（2A类证据），方案首选吉西他滨+顺铂（GC）方案，治疗2~4周期后重新评估，可切除者行根治性手术，不可切除者按不可切除BTC治疗；存在可干预靶点者，新辅助靶向/免疫治疗仅推荐在临床研究中开展，II级推荐。2.初始可切除高风险BTC（T3/T4、N+、GBCT2以上）：推荐新辅助化疗或参加临床研究，II级推荐，可提高R0切除率，降低术后复发风险。3.新辅助治疗后未进展的患者，建议间隔4~6周后行根治性手术，I级推荐。2.2术后辅助治疗1.R0/R1切除术后，病理分期≥T2N0M0，均推荐行术后辅助治疗，I级推荐；T1N0M0R0切除者可观察随访，I级推荐。2.辅助化疗方案：体力状况ECOG0~1分者，推荐GC方案化疗6周期，或卡培他滨单药口服6个月，均为I级推荐（卡培他滨单药为1A类证据，GC方案为2A类证据）；BILCAP研究证实，卡培他滨辅助治疗对比观察，中位OS为51.1个月vs36.4个月，HR0.75（95%CI0.58~0.97），P=0.028，可显著延长总生存。体力状况ECOG2分者，推荐卡培他滨单药或减量吉西他滨单药，I级推荐。3.辅助靶向/免疫治疗：MSI-H/dMMR患者，R0切除后推荐帕博利珠单抗单药辅助治疗1年，II级推荐（2A类证据）。高复发风险患者（R1切除、N+），化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂为II级推荐（2A类证据），目前OS数据尚未成熟，DFS获益已得到多项研究证实。存在FGFR2融合、IDH1突变等可干预靶点的患者，不推荐常规辅助靶向治疗outside临床研究，II级推荐参加临床研究。4.辅助放疗：R1/R2切除、N+患者，推荐辅助局部放疗改善局部控制，II级推荐（2A类证据），总剂量推荐50~60Gy常规分割。三、不可切除局部晚期BTC的治疗不可切除局部晚期BTC指无远处转移、仅局部病变无法根治性切除的BTC，治疗原则为系统治疗联合局部治疗，根据体力状态分层：1.ECOGPS0~1分：存在胆道梗阻者，先予胆道引流减黄，胆红素降至正常上限2倍以下再启动抗肿瘤治疗，I级推荐。系统治疗联合局部治疗为I级推荐：系统治疗方案同转移性BTC一线治疗（见下文）；局部治疗根据肿瘤部位选择：iCCA：经肝动脉灌注化疗（HAIC）联合系统治疗为I级推荐（1B类证据），中国多中心III期研究证实，HAIC联合GC方案对比单纯GC，中位OS为14.2个月vs9.8个月，HR0.62，P<0.001，可显著延长生存；不适合HAIC者，立体定向放射治疗（SBRT）为I级推荐（2A类证据），剂量推荐50Gy/5次或60Gy/10次。eCCA：根治性放疗联合化疗为I级推荐（1B类证据）。经诱导治疗后肿瘤降期，重新评估达到可切除标准者，可行根治性手术切除，II级推荐。2.ECOGPS≥2分：推荐最佳支持治疗或单药姑息化疗，I级推荐。四、转移性/复发性BTC的系统治疗本版指南按分子分层、体力状态分层推荐治疗方案，核心更新为一线治疗优先基于分子分型选择方案：4.1一线治疗（ECOGPS0~1分）（1）存在可干预靶点人群1.MSI-H/dMMR/TMB-H（TMB≥10mut/Mb）：帕博利珠单抗单药治疗为I级推荐（1A类证据），KEYNOTE-158研究BTC队列结果显示，ORR达40.9%，中位OS达21.3个月，获益显著。2.FGFR2融合/重排：佩米替尼为I级推荐（1A类证据），FIGHT-202研究及中国注册研究显示，一线治疗ORR达36%，中位PFS6.9个月，中位OS17.5个月，生存获益优于传统化疗；英菲格拉替尼为II级推荐。3.IDH1突变：艾伏尼布为II级推荐（1B类证据），化疗联合免疫治疗为I级推荐。4.HER2扩增/突变：曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗或曲妥珠单抗联合GC化疗为II级推荐（1B类证据），MyPathway研究显示ORR达31%，中位OS14.2个月，Zanidatamab（ZW25）为II级推荐。5.BRAFV600E突变：达拉非尼联合曲美替尼为II级推荐（1B类证据），ROAR研究显示ORR达47%，中位OS14个月。6.NTRK融合：拉罗替尼/恩曲替尼为I级推荐（2A类证据）。（2）无已知可干预靶点人群1.吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗为I级推荐（1A类证据），基于TOPAZ-1全球III期研究结果：总体人群中位OS12.8个月vs11.5个月，HR0.80，P=0.004，2年OS率23.6%vs11.5%；中国亚组获益更显著，中位OS11.8个月vs8.3个月，HR0.66，P=0.03，安全性可控。2.顺铂不耐受者，吉西他滨+卡培他滨联合PD-1抑制剂为I级推荐（2A类证据）。3.传统GC方案化疗为II级推荐，仅适合无法耐受免疫治疗的患者。（3）ECOGPS2分：吉西他滨或卡培他滨单药联合PD-1抑制剂为II级推荐，最佳支持治疗为I级推荐。4.2二线及后线治疗（一线治疗进展后）（1）未使用过对应可干预靶点药物的患者，优先推荐对应靶向治疗：1.FGFR2融合/重排：佩米替尼I级推荐（1A类证据），英菲格拉替尼II级推荐；FGFR抑制剂耐药后，新一代不可逆FGFR抑制剂futatibatin为II级推荐（目前国内已完成注册审评）。2.IDH1突变：艾伏尼布I级推荐（1A类证据），ClarIDHy研究证实，对比安慰剂，中位OS10.3个月vs7.2个月，HR0.69，P=0.001，显著延长生存。3.HER2阳性：曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗或化疗I级推荐（1B类证据），ZW25为II级推荐。4.BRAFV600E突变：达拉非尼联合曲美替尼I级推荐（1B类证据）。5.NTRK融合：拉罗替尼/恩曲替尼I级推荐（2A类证据）。6.MSI-H/dMMR：帕博利珠单抗单药I级推荐（1A类证据）。（2）无已知可干预靶点的患者：1.I级推荐参加临床研究，目前无标准二线方案。2.ECOGPS0~1分：仑伐替尼联合PD-1抑制剂为II级推荐（2A类证据），多项中国人群研究显示，ORR约18%~25%，中位OS约8~10个月，优于传统化疗；也可选择FOLFOXIRI、伊立替康单药、吉西他滨联合奥沙利铂等传统化疗方案，均为II级推荐。3.ECOGPS≥2分：最佳支持治疗为I级推荐。五、特殊类型BTC的处理原则1.意外胆囊癌：指因胆囊良性疾病行胆囊切除术后病理证实为胆囊癌，处理原则：T1a期切缘阴性者，无需再次手术，I级推荐；T1b及以上分期者，推荐再次行根治性手术，包括肝楔形切除（S4b+S5）+区域淋巴结清扫，I级推荐；数据显示，根治性再次手术术后5年生存率可达45%~55%，显著高于直接观察的15%~20%。2.合并HBV感染的iCCA：所有HBsAg阳性患者，无论HBVDNA水平，均推荐围手术期及长期随访中全程给予核苷类似物抗病毒治疗，I级推荐（1A类证据），可降低术后复发风险，改善肝功能，提高长期生存率。3.孤立性复发性BTC：复发灶局限、无远处转移、可完整切除者，推荐根治性切除或SBRT，I级推荐（2A类证据），术后中位OS可达28~36个月，5年生存率约20%~25%，显著优于保守治疗。六、支持治疗与随访6.1支持对症治疗1.恶性胆道梗阻处理：总胆红素>2×ULN者需先减黄再抗肿瘤治疗，I级推荐；远端胆管癌、BismuthI/II型pCCA首选ERCP支架植入，I级推荐；BismuthIII/IV型pCCA首选PTCD引流，I级推荐；预期生存>3个月者首选金属支架，预期生存<3个月者选择塑料支架，I级推荐。2.皮肤瘙痒：胆道引流后仍有瘙痒者，推荐消胆胺、熊去氧胆酸、纳洛酮类药物对症处理，I级推荐。3.疼痛管理：按WHO三阶梯镇痛原则规范镇痛，I级推荐。4.不良反应管理：FGFR抑制剂相关高磷血症，推荐低磷饮食，必要时给予磷酸盐结