阿尔茨海默病诊疗指南（2024更新）

阿尔茨海默病诊疗指南（2024更新）一、概述阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型，占所有痴呆病例的60%~80%。2024年全球疾病负担研究数据显示，我国60岁及以上人群AD患病率约为5.3%，现有患者超过1500万，每年新发病例约300万，疾病相关年社会经济负担超1.7万亿元，已成为影响我国老年人群健康和养老体系的重大公共卫生问题。AD的核心病理特征为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结，伴随神经元丢失、突触功能障碍及脑萎缩，临床表现以进行性认知功能下降、精神行为症状、日常生活能力进行性减退为核心特征。本指南基于2020版指南更新，整合2021-2024年全球AD领域循证医学证据、生物标志物研究进展及新型药物获批数据，旨在为各级医疗机构临床医师、神经科医师、老年科医师、精神科医师及相关照护人员提供规范、可落地的诊疗参考依据。二、高危人群筛查与预防2.1高危人群界定符合以下任意1项及以上特征者判定为AD高危人群，需纳入定期筛查管理：1.年龄≥65岁；2.一级亲属（父母、兄弟姐妹）有AD明确病史；3.携带APOEε4等位基因（杂合子发病风险升高3~4倍，纯合子升高8~12倍）；4.既往有高血压、2型糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等慢性疾病控制不佳；5.肥胖（BMI≥28kg/m²）、长期吸烟、酗酒、每周中等强度运动少于150分钟；6.低教育水平（受教育年限≤9年）、长期独居、社会接触少、存在抑郁焦虑等负性情绪；7.既往有头部外伤史、中枢神经系统感染史、睡眠呼吸暂停综合征病史。2.2筛查方案2.2.1社区人群初筛对65岁及以上老年人群每年开展1次AD初筛，采用简易认知评估量表（Mini-Cog），总分为0~5分，得分≤3分提示认知功能异常，需转至上级医疗机构完成进一步评估。对高危人群每6个月开展1次初筛。2.2.2门诊精准筛查对初筛阳性人群及门诊因记忆下降就诊人群，依次完成以下评估：1.认知功能评估：采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA，总分30分，受教育年限≤12年加1分校正，得分<26分提示认知障碍）、简易精神状态检查表（MMSE，总分30分，文盲≤17分、小学文化≤20分、中学及以上文化≤24分提示认知障碍），评估内容需覆盖记忆力、执行功能、语言能力、视空间能力、注意力、定向力6个认知域。2.日常生活能力评估：采用日常生活能力量表（ADL），总分100分，得分<60分提示日常生活能力受损，其中工具性日常生活能力（IADL，包括购物、理财、做家务、使用交通工具等）下降为早期AD的早期受损表现。3.精神行为症状评估：采用神经精神问卷（NPI），评估是否存在淡漠、焦虑、抑郁、幻觉、妄想、激越、异常进食行为、睡眠紊乱等症状。4.informant访谈：向知情人（配偶、子女、长期共同居住者）确认患者认知下降的起病时间、进展速度、症状波动情况、对日常生活的影响，排除急性起病、阶梯式进展的血管性认知障碍等其他类型痴呆。2.3一级预防措施针对高危人群开展可干预危险因素实施精准干预，可使AD发病风险降低30%~40%：1.**慢性病管理：将血压控制在130/80mmHg以下，糖化血红蛋白控制在7.0%以下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在2.6mmol/L以下，同型半胱氨酸控制在15μmol/L以下。2.生活方式干预：每周开展至少150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳、太极拳等），搭配每周2次以上抗阻训练；饮食采用地中海-DASH干预神经退行性饮食（MIND饮食），增加绿叶蔬菜、坚果、浆果、全谷物、鱼类摄入，减少红肉、加工食品、高糖高盐食物摄入；保证每日睡眠时间7~8小时，积极干预睡眠呼吸暂停综合征，必要时采用持续气道正压通气（CPAP）治疗。3.认知储备建设：保持每周至少3次社交活动，鼓励开展阅读、下棋、书法、乐器演奏等认知刺激活动，避免长期独居。4.精神心理干预：对存在抑郁、焦虑症状的人群及时开展心理干预，必要时给予规范抗抑郁、抗焦虑治疗，避免长期慢性应激状态。三、诊断标准与路径3.1临床诊断标准本指南采用2023年国际阿尔茨海默病协会（ADI）更新的AD生物标志物整合诊断框架，分为临床阶段诊断与生物标志物分层诊断相结合的模式。3.1.1临床阶段划分1.AD临床前期：无明显认知功能下降主诉，客观认知评估在正常范围，或仅存在极轻度的记忆下降，不影响日常生活能力，对应Braaktau病理分期为1~2期。2.**轻度认知障碍（MCI）duetoAD：存在客观认知下降，至少1个认知域受损，日常生活能力基本正常，工具性日常生活能力轻微受损，不足以诊断标准为：主诉或知情人报告认知功能较之前下降，且持续时间≥6个月；客观认知评估显示至少1个认知域得分低于同年龄、同教育水平人群常模1.5个标准差；日常生活能力基本保留，未达到痴呆诊断标准。3.轻度AD痴呆：记忆障碍为核心表现，近记忆力显著下降，出现时间、地点定向力障碍，工具性日常生活能力明显受损，无法独立完成购物、理财、外出等复杂活动，基本日常生活能力（进食、穿衣、洗漱、大小便控制等）基本正常。4.中度AD痴呆：远近记忆严重受损，出现人物定向力障碍，无法认识家人、熟人，语言功能下降，出现失语、失用、失认，基本日常生活能力部分受损，需要他人协助进食、穿衣、洗漱，常伴随明显的精神行为症状（激越、幻觉、妄想等）。5.重度AD痴呆：全面认知功能丧失，完全丧失语言功能，卧床不起，大小便失禁，完全依赖照护，常伴随肺部感染、压疮、营养不良等并发症。3.1.2生物标志物诊断标准采用ATN生物标志物体系为AD诊断的核心依据：1.Aβ病理标志物（A）：脑脊液Aβ₄₂/₄₀比值<0.08（采用全自动化学发光法，不同检测平台需根据本实验室常模确定cut-off值）；淀粉样蛋白PET显像：标准化摄取值比值（SUVR）高于本实验室正常对照1.5个标准差。2.tau病理标志物（T）：脑脊液磷酸化tau蛋白（p-tau181/p-tau217/p-tau231）浓度高于本实验室正常对照1.5个标准差；tauPET显像：颞叶内侧、顶叶、颞叶等AD特征性区域SUVR高于本实验室正常对照1.5个标准差。3.神经损伤标志物（N）：脑脊液总tau蛋白（t-tau）浓度升高；头颅MRI显示海马萎缩、内侧颞叶萎缩，采用视觉评分≥2分（Scheltens量表），或皮层厚度变薄；血浆神经丝轻链蛋白（NfL）浓度升高。符合A+T+即可确诊为AD病理生理确诊，A+T-为AD病理生理可能，A-T+需排除其他tau相关疾病。3.2辅助检查方案3.2.1常规检查所有疑似AD患者均需完成以下检查排除其他可治性认知障碍病因：1.实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、梅毒、艾滋病毒检测，排除甲状腺功能减退、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、感染等导致的认知障碍。2.结构影像学检查：头颅MRI平扫+冠状位T2FLAIR序列，评估脑萎缩程度、部位，排除脑梗死、脑出血、脑肿瘤、正常颅压脑积水、额颞叶萎缩等其他病因导致的认知障碍。3.2.2可选检查对诊断困难、早发型AD（起病年龄<65岁）、有明确家族史患者、需参加新药治疗前评估患者需完成：1.脑脊液检测：检测Aβ₄₂、Aβ₄₀、p-tau181、p-tau217、t-tau检测；2.分子影像学检查：淀粉样蛋白PET、tauPET检查；3.血液生物标志物检测：血浆p-tau181、p-tau217、Aβ₄₂/₄₀、NfL检测，2024年我国获批的血浆p-tau217检测对AD诊断的灵敏度可达92%，特异度可达89%，可作为脑脊液检测的替代筛查手段；4.基因检测：APOE基因分型、APP、PSEN1、PSEN2等早发型AD致病基因检测，适用于早发型AD、有明确家族史患者。3.3鉴别诊断1.**血管性认知障碍：多有明确的脑卒中病史或脑血管病危险因素，认知障碍急性或阶梯式进展，头颅MRI显示多发脑梗死、白质高信号等脑血管病证据，ATN生物标志物检测A阴性可鉴别。2.额颞叶痴呆：起病年龄多在50~65岁，早期以人格改变、行为异常、语言功能下降为核心表现，记忆力下降出现较晚，头颅MRI显示额颞叶萎缩为主，tauPET显像以额颞叶tau沉积为主，A阴性可鉴别。3.路易体痴呆：核心表现为波动性认知障碍、帕金森综合征、视幻觉三联征，认知障碍进展快，睡眠行为异常出现早，多巴胺转运体PET显像显示多巴胺转运体摄取降低，A可阳性但tau多阴性可鉴别。4.抑郁性假性痴呆：多有明确的抑郁病史，认知下降起病较急，主诉认知评估时患者多以“不知道”回答问题为主，无明显的定向力障碍，抗抑郁治疗后认知功能可恢复，ATN生物标志物阴性可鉴别。四、治疗方案AD治疗遵循早诊断、早干预、全程管理、个体化治疗的原则，包括药物治疗、非药物治疗、并发症管理相结合的综合治疗模式。4.1药物治疗4.1.1改善认知功能药物1.胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐：适用于轻度、中度AD患者，起始剂量5mg/日，睡前口服，4周后可增至10mg/日，常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、失眠，多在用药1~2周后可耐受，严重心动过缓、哮喘、肠梗阻患者禁用。卡巴拉汀：适用于轻度、中度AD患者，有口服剂型起始剂量1.5mg/次，每日2次，与食物同服，4周后可增至3mg/次，每日2次，最大剂量6mg/次，每日2次；透皮贴剂起始剂量4.6mg/24h，每周更换1次，4周后可增至9.5mg/24h，胃肠道不良反应较口服剂型少，适用于胃肠道不耐受患者。加兰他敏：适用于轻度、中度AD患者，起始剂量4mg/次，每日2次，4周后可增至8mg/次，每日2次，最大剂量12mg/次，每日2次，常见不良反应为胃肠道反应、头晕。2.NMDA受体拮抗剂：美金刚：适用于中度、重度AD患者，起始剂量5mg/日，晨服，每周递增5mg，第4周增至20mg/日，常见不良反应为头晕、头痛、幻觉，肾功能不全患者需调整剂量。美金刚-多奈哌齐复方制剂：适用于正在接受美金刚和多奈哌齐联合治疗的中度、重度AD患者，每日1次口服，提高患者用药依从性。3.疾病修饰治疗药物（DMT）：仑卡奈单抗（Lecanemab）：2023年我国获批用于轻度AD、MCIduetoAD且存在Aβ病理证据的患者，用法为10mg/kg体重，每2周静脉输注1次，输注前需给予抗组胺药、糖皮质激素预防输注相关反应，常见不良反应为输注相关反应（发热、寒战、皮疹，发生率约26%）、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA，包括ARIA-E脑水肿/ARIA-H微出血，发生率约12.6%），用药前需排除脑出血病史、脑微出血≥10个、正在服用抗凝药物患者禁用，用药后前6个月每2个月复查头颅MRI，6个月后每3个月复查头颅MRI监测ARIA发生。临床研究显示，仑卡奈单抗治疗18个月可使AD患者认知功能下降速度减慢27%，日常生活能力下降速度减慢37%。索拉奈单抗（Donanemab）：2024年我国获批用于轻度AD、MCIduetoAD且存在Aβ病理证据的患者，用法为10mg/kg体重，每4周静脉输注1次，常见不良反应同仑卡奈单抗类似，ARIA发生率约24%，临床研究显示治疗12个月可使认知功能下降速度减慢35%，Aβ清除率达80%以上患者的患者认知下降减慢更为显著。甘露特钠胶囊：适用于轻度、中度AD患者，用法为3粒/次，每日2次，常见不良反应为腹泻、头晕，临床研究显示可改善AD患者认知功能，延缓疾病进展。4.1.2精神行为症状治疗药物精神行为症状首先采用非药物干预无效，非药物干预无效、症状严重、存在自伤或伤人风险时给予药物干预，遵循低剂量起始、缓慢滴定、短期使用、定期评估的原则：1.**抑郁焦虑症状：首选选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），舍曲林起始剂量25mg/日，最大剂量100mg/日；西酞普兰起始剂量10mg/日，最大剂量20mg/日，避免使用三环类抗抑郁药，避免抗胆碱能不良反应加重认知障碍。2.**激越、幻觉、妄想症状：非典型抗精神病药，利培酮起始剂量0.25mg/日，最大剂量1mg/日；喹硫平起始剂量12.5mg/日，最大剂量100mg/日，使用前需评估心血管风险，定期监测心电图、血糖、血脂，避免长期使用，增加卒中风险升高，死亡率。3.**睡眠紊乱：优先采用非药物干预（睡眠节律调整、光照治疗），无效时可给予褪黑素3~5mg/晚口服，避免使用苯二氮䓬类镇静催眠药，加重认知障碍、增加跌倒风险。4.2非药物治疗非药物治疗贯穿AD全程，可显著改善患者认知功能、精神行为症状，提高生活质量：1.认知训练：对轻度、中度AD患者每周开展3~5次认知训练，每次30~45分钟，内容包括记忆力训练、注意力训练、执行功能训练、语言训练，采用个体化训练+小组训练相结合的模式，可使认知功能得分提高2~3分（MMSE评分）。2.运动治疗：每周开展3次中等强度有氧运动，每次30分钟，搭配1~2次平衡训练、关节活动训练，可改善患者认知功能，降低跌倒风险，改善情绪。3.心理干预：对存在抑郁、焦虑的患者开展认知行为治疗、支持性心理治疗，提高患者疾病接受度，改善负性情绪。4.音乐治疗、艺术治疗：每周开展2~3次音乐治疗、艺术治疗，可改善患者精神行为症状，减少激越行为的发生率降低30%左右。5.环境调整：患者居住环境保持光线充足、物品摆放固定、标识清晰，减少环境变化，避免诱发精神行为症状。4.3照护管理AD照护是疾病管理的核心内容，需根据患者疾病分期制定个体化照护方案：1.轻度AD患者：鼓励患者尽可能独立完成日常生活活动，给予适当提示、协助，避免过度照护，定期随访认知功能、日常生活能力，指导患者做好理财、外出等活动，避免走失、上当受骗。2.中度AD患者：重点防范跌倒、走失、误吸、自伤等安全风险，佩戴定位手环，家中安装防护设施，协助完成基本日常生活能力训练，延缓功能衰退速度。3.重度AD患者：重点做好营养支持、皮肤护理、呼吸道护理、大小便护理，预防压疮、肺部感染、泌尿系统感染等并发症，鼻饲患者定期评估营养状态，保证每日能量摄入25~30kcal/kg体重，每2小时翻身拍背1次，预防坠积性肺炎。4.照护者支持：定期开展照护者培训，指导照护者掌握疾病相关知识、照护技能、心理调适方法，对接社区照护资源、长期护理保险政策，减轻照护者负担。五、随访管理5.1随访频率1.临床前期、MCIduetoAD患者每6个月随访1次；2.轻度、中度AD患者每3个月随访1次；3.重度AD患者每1~2个月随访1次；4.接受疾病修饰治疗药物治疗的患者前6个月每2个月随访1次，6个月后每3个月随访1次。5.2随访内容1.认知功能评估：采用MMSE或MoCA量表评估