黑热病诊疗与传播防控指南2023

黑热病诊疗与传播防控指南2023一、病原学与流行病学特征黑热病又称内脏利什曼病，是由杜氏利什曼原虫复合群感染引起的人兽共患寄生虫病，经白蛉叮咬传播，临床以长期发热、肝脾肿大、全血细胞减少、高球蛋白血症为核心特征，未经规范治疗病死率可达90%以上。（一）病原学杜氏利什曼原虫生活史分为两个发育阶段：无鞭毛体（利杜体）寄生于人、犬等脊椎动物宿主的单核巨噬细胞内，大小约2~5μm，为致病型；前鞭毛体寄生于媒介白蛉的消化道内，大小约10~20μm，为感染型。杜氏利什曼原虫对低温抵抗力强，室温中活力仅能维持数小时，煮沸、常用消毒剂均可快速灭活。（二）流行病学根据中国疾病预防控制中心2023年发布的全国黑热病监测数据，2013-2022年我国累计报告黑热病病例3692例，年均报告369.2例，病例高度集中分布于甘肃、四川、新疆、陕西、山西5省区，占全国总病例数的96.8%。我国黑热病流行区按传染源类型分为三类：1.人源型（平原型）：历史上流行于黄淮平原，传染源为黑热病患者，经大规模防治后目前已基本消除本地传播，仅偶见输入病例。2.犬源型（山丘型）：为我国当前主要流行类型，占全国报告病例总数的78.6%，主要分布于甘肃南部、四川阿坝州北部、陕西北部、山西吕梁山区等西北西南山丘地带，传染源为感染杜氏利什曼原虫的病犬，人群普遍易感，10岁以下儿童占病例总数的62.3%。3.自然疫源型（荒漠型）：主要分布于新疆塔里木盆地、内蒙古阿拉善盟等西北荒漠地区，传染源为野生啮齿类（大沙鼠、红尾沙鼠）和野生食肉动物，病例多为进入荒漠开展工程建设、旅游的流动人口，占本型病例的71.2%。我国已证实的黑热病传播媒介共4种：中华白蛉是犬源型、人源型流行区的主要媒介；吴氏白蛉、亚历山大白蛉是自然疫源型流行区的主要媒介；长管白蛉仅在新疆部分地区为次要媒介。白蛉活动具有明显季节性，一般每年5-8月为活动高峰，气温20~30℃时吸血活动最频繁，多在黄昏、黎明时段活动，喜阴暗潮湿环境。人群对杜氏利什曼原虫普遍易感，疫区成人多因隐性感染获得持久免疫力，因此发病以儿童、青少年为主；免疫功能缺陷人群（HIV感染者、器官移植受者、长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂者）感染后发病风险较免疫正常人群高10倍以上，重症率、病死率升高4倍以上。二、临床表现与诊断（一）潜伏期多数病例潜伏期为3~6个月，最短可仅10天，最长可达3年以上，免疫缺陷人群潜伏期可缩短至2周以内。（二）临床分型与表现1.典型内脏型黑热病：占所有病例的90%以上，核心表现包括：（1）发热：多为长期不规则发热，约1/3病例可见特征性双峰热（一日内两次体温高峰），发热可持续数月，多数病例全身中毒症状较轻，部分病例发热数月仍可正常活动，是造成临床误诊的主要原因。（2）肝脾淋巴结肿大：95%以上病例出现脾肿大，发病后半个月即可触及，2~3个月脾大可达脐水平，甚至进入盆腔，质地偏硬；肝脏肿大多出现较晚，程度轻于脾大；约50%病例可见轻度全身淋巴结肿大。（3）贫血与出血：随着病程进展，脾功能亢进导致全血细胞减少，出现进行性贫血、乏力、心慌，伴随牙龈出血、鼻出血、皮肤紫癜等出血倾向，血小板减少是出血的核心诱因。（4）慢性营养性改变：病程后期可出现消瘦、下肢水肿，面部、手足暴露部位皮肤色素加深，“黑热病”病名即来源于此特征。（5）常规检查典型改变：多数病例白细胞计数降至(1.0~3.0)×10^9/L，重症病例可低于1×10^9/L，合并正细胞正色素性贫血、血小板减少；血清球蛋白显著升高，白蛋白降低，白球比倒置，血沉明显增快。2.皮肤型黑热病：占国内病例的5%~10%，多数为锑剂治疗内脏型黑热病后复发，少数为原发感染；表现为面部、颈部、四肢散在分布的结节、斑丘疹、红斑，结节大小不一，互不融合，无溃疡、瘙痒等自觉症状，病程可达数年，原虫检出率高，一般不影响全身健康，易误诊为麻风、银屑病、结节性红斑。3.淋巴结型黑热病：临床少见，多发生于非疫区进入疫区的免疫功能正常人群，核心表现为全身多处淋巴结肿大，以腹股沟、颈部多见，一般无发热，仅轻度脾大，外周血嗜酸性粒细胞升高，预后良好，易误诊为淋巴瘤、淋巴结结核。4.HIV合并感染黑热病：近年来我国报告的此类病例逐年增加，占总病例数的4.2%，临床表现不典型，多为急性起病，发热不规则，肝脾肿大明显，虫荷水平高；因患者体液免疫功能缺陷，血清抗体检测假阴性率可达30%以上，未规范治疗病死率可达50%以上，治疗后复发率高达30%~50%。（三）诊断流程与标准1.诊断流程第一步：流行病学史评估：发病前3~6个月是否有黑热病流行区旅居史、白蛉叮咬史，是否有接触家犬/野生动物史，是否存在HIV感染、长期免疫抑制剂使用、器官移植等免疫低下背景，流行病学史对黑热病诊断的提示价值高于临床症状，非疫区医疗机构误诊的主要原因是未询问暴露史。第二步：临床与常规检查评估：是否符合长期发热、脾大、全血细胞减少、高球蛋白血症的典型特征。第三步：实验室确诊检查：（1）病原学检查：为诊断金标准，首选骨髓穿刺涂片瑞氏-吉姆萨染色镜检，查找巨噬细胞内的无鞭毛体，阳性率可达80%~90%；脾穿刺阳性率可达95%以上，但因出血风险大，仅在骨髓检查阴性高度怀疑本病时使用；皮肤型、淋巴结型可选择皮损组织、淋巴结穿刺涂片检查。穿刺物接种NNN培养基22~25℃培养7~10天，可检出前鞭毛体，阳性率高于涂片，适合低虫荷病例诊断。（2）免疫学检测：rK39快速免疫层析试验是现场筛查首选，灵敏度可达90%以上，特异性95%以上，15分钟即可出结果；但治愈后抗体可长期存在，无法区分现症感染与既往感染。循环抗原检测阳性提示现症感染，治愈后抗原可快速转阴，可用于疗效评估，灵敏度约80%。免疫缺陷人群抗体检测假阴性率高，不推荐单独作为排除依据。（3）分子生物学检测：PCR检测利什曼原虫DNA，灵敏度和特异性均可达95%以上，可用于早期诊断、隐性感染筛查、免疫缺陷病例诊断，是当前WHO推荐的确诊方法。2.诊断标准（1）疑似病例：符合流行病学史+典型临床特征+常规检查提示全血细胞减少、高球蛋白血症。（2）临床诊断病例：疑似病例+血清免疫学检测（rK39抗体或循环抗原）阳性。（3）确诊病例：疑似或临床诊断病例+穿刺涂片/培养检出利什曼原虫，或PCR检测利什曼原虫核酸阳性。（四）鉴别诊断1.疟疾：同样表现为发热、脾大、贫血，但疟疾发热具有周期性间歇发作特点，发作时寒战、高热、出汗后热退，血涂片或PCR可检出疟原虫，抗疟治疗有效，可鉴别。2.伤寒：表现为持续发热、白细胞减少、肝脾肿大，但伤寒有相对缓脉、玫瑰疹，血培养可检出伤寒沙门菌，肥达试验阳性，抗菌治疗有效。3.布鲁菌病：表现为长期发热、多汗、关节痛、肝脾淋巴结肿大，有牛羊接触史，布鲁菌凝集试验阳性，多西环素治疗有效。4.血液系统疾病：白血病、恶性组织细胞病、骨髓增生异常综合征均可表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少，骨髓细胞学、遗传学检查可发现异常肿瘤细胞，利什曼原虫检测阴性。5.肝硬化：表现为脾大、全血细胞减少、白球比倒置，多有慢性肝炎、长期饮酒病史，存在门脉高压、食管胃底静脉曲张等特征性改变，利什曼原虫检测阴性。6.特殊类型鉴别：皮肤型黑热病需与麻风、结节病、皮肤淋巴瘤鉴别；淋巴结型需与淋巴结结核、非霍奇金淋巴瘤鉴别，病原学检查结合病理可明确诊断。三、临床治疗规范（一）一般治疗与对症处理发热期卧床休息，给予高热量、高蛋白、高维生素易消化饮食，纠正水电解质紊乱；严重贫血者可输注红细胞，补充铁剂与维生素；脾重度肿大伴明显脾功能亢进，经规范病原治疗后脾功能亢进仍无缓解，或合并脾破裂、脾脓肿者，可行脾切除术，术后仍需完成规范病原治疗。（二）病原治疗1.一线用药：葡萄糖酸锑钠（五价锑）为我国当前首选一线抗黑热病药物，具有疗效确切、不良反应轻、价格低廉、使用方便的优势，对初发病例治愈率可达93%~99%。用法用量：成人总剂量为100~120mgSb/kg，儿童总剂量为120~150mgSb/kg，将总剂量平均分为6份，每日1次静脉缓慢推注或深部肌肉注射，6天为1个标准疗程。体质较弱、合并基础疾病的患者，可采用3周疗法，总剂量不变，每周注射2~3次，3周完成疗程。不良反应：多数轻微，少数患者可出现发热、恶心、呕吐、腹痛、咳嗽、关节痛、注射部位疼痛，多可自行缓解；严重肝肾功能不全、严重器质性心脏病、活动性出血患者禁用。经1个疗程治疗未愈者可进行第2个疗程，剂量可增加1/3；经2个标准疗程治疗仍未愈者判定为抗锑病例，换用二线药物治疗，我国当前抗锑病例占总病例数的5%~10%。2.二线用药（1）两性霉素B：为抗锑病例首选治疗药物，WHO推荐脂质体两性霉素B作为HIV合并黑热病的一线用药。普通两性霉素B用法：起始剂量0.1mg/kg/d，加入5%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（滴注时间不少于6小时），逐渐增量至0.5~1mg/kg/d，总剂量1~2g，疗程10~15天，治愈率可达85%以上。脂质体两性霉素B用法：3~4mg/kg/d，第1~5天连续给药，第10天追加1次，总剂量18~24mg/kg，不良反应显著低于普通两性霉素B，治愈率可达95%以上。不良反应主要为肾毒性、低钾血症、寒战发热，给药前可给予小剂量糖皮质激素预防不良反应，用药期间需定期监测肾功能与电解质。（2）喷他脒：为我国传统二线抗锑药物，目前仅在无法获得两性霉素B时使用，用法：4mg/kg/次，每日1次肌肉注射，总剂量60mg/kg，治愈率约70%~75%，不良反应主要为低血糖、低血压、肾功能损害、注射部位脓肿。（3）米替福新：为口服抗利什曼原虫药物，WHO推荐用于内脏利什曼病治疗，用法：体重<50kg者50mg每日2次，体重≥50kg者100mg每日2次，连服28天，治愈率可达90%以上，不良反应轻微，主要为轻度恶心、呕吐、腹泻；因明确致畸性，孕妇禁用，目前我国尚未批准上市，仅用于特殊病例。（三）特殊人群治疗要点1.免疫缺陷合并感染：首选脂质体两性霉素B完成标准疗程，治疗后若CD4+T细胞<200个/μl，需给予维持治疗，可采用每月1次两性霉素B注射，直到免疫功能恢复，降低复发风险。2.儿童：对五价锑耐受性良好，按体重计算的总剂量高于成人，标准6天疗法安全有效，不良反应发生率与成人无显著差异。3.孕妇：黑热病可增加流产、早产、孕产妇死亡风险，确诊后需尽早治疗，葡萄糖酸锑钠对孕妇相对安全，可作为首选；禁用米替福新，锑剂无效者可选用脂质体两性霉素B。（四）疗效评估与随访治愈标准：①体温恢复正常，临床症状消失，肝脾明显回缩；②血常规、血清白蛋白球蛋白水平恢复正常；③病原学检查未检出利什曼原虫。随访要求：治疗结束后每3个月复查1次，随访1年，1年内无复发可判定为彻底治愈；免疫缺陷人群需延长随访至2年以上，及时发现复发。四、传播特征与防控策略（一）传播核心特征杜氏利什曼原虫完成传播需要媒介白蛉作为中间宿主：感染性白蛉叮咬人体时，将口器内的前鞭毛体注入人体，前鞭毛体被巨噬细胞吞噬后转化为无鞭毛体，在巨噬细胞内繁殖导致细胞破裂，释放的无鞭毛体再次感染其他巨噬细胞，循环往复造成全身感染。白蛉叮咬感染宿主时吸入含无鞭毛体的巨噬细胞，无鞭毛体在白蛉消化道内发育为前鞭毛体，经过7~10天繁殖移行至白蛉口器，完成传播循环。除白蛉叮咬的主要传播途径外，偶可经输血、器官移植、母婴垂直传播，占所有感染病例的比例不足1%。我国当前黑热病流行新特征：①犬源型病例占比持续升高，传染源为散养家犬，控制难度大；②流动人口输入性病例占比升高，非疫区误诊率超过40%；③HIV合并感染病例逐年增加，重症死亡风险升高；④受气候变化影响，媒介白蛉活动范围向北扩展，部分历史无疫区出现散发病例。（二）具体防控措施黑热病为我国法定乙类传染病，防控坚持“预防为主、防治结合”方针，落实“四早”要求，以控制传染源、切断传播途径为核心，分类型实施防控措施：1.控制传染源（1）病例管理：各级医疗机构发现疑似或确诊病例后，需按照乙类传染病要求24小时内完成网络直报，县级疾控机构接到报告后1周内完成流行病学调查，明确感染来源，划定疫点范围；病例经规范治愈后即无传染性，无需长期隔离。（2）病犬管理：病犬是犬源型流行区的核心传染源，每年流行季节前（3~4月）对所有登记家犬采用rK39快速检测开展筛查，检出的感染病犬及时扑杀并做无害化处理，该措施可使人群发病率下降60%以上；提倡流行区居民不养犬，确需养犬的需登记管理，定期检测，日常给犬佩戴驱蛉项圈，降低白蛉叮咬感染风险。（3）自然疫源区管理：自然疫源区传染源为野生动物，难以彻底清除，重点加强进入疫区的工程务工、旅游人员的健康教育，告知感染风险，督促出现不明原因发热及时就医，主动告知暴露史。2.切断传播途径（防蛉灭蛉）媒介控制是成本效益最高的黑热病防控措施：（1）环境治理：白蛉主要滋生在阴暗潮湿的墙缝、洞穴、畜舍、垃圾堆放处、杂草丛，流行区需定期开展环境整治，清除居住地周围500米范围内的杂草、垃圾、瓦砾，翻修陈旧窑洞、房屋，堵塞墙缝洞穴，保持室内干燥通风，破坏白蛉滋生环境，可使白蛉密度下降40%以上。（2）化学灭蛉：发现病例后，对疫点及周围100米范围内的房屋、窑洞、畜舍开展拟除虫菊酯类杀虫剂滞留喷洒，常用药物为2.5%溴氰菊酯可湿性粉剂或5%