类风湿关节炎诊疗指南（2024版）

类风湿关节炎诊疗指南（2024版）1定义与流行病学类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性全身性自身免疫性疾病，基本病理改变为慢性滑膜炎症、血管翳形成，随病情进展逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形、功能丧失，可合并全身多系统关节外受累。我国RA患病率为0.28%~0.36%，总患病人数超500万，女性患病率为男性的2~3倍，发病高峰为30~50岁，是造成劳动力丧失和致残的主要风湿免疫病之一。2诊断2.1临床表现2.1.1关节表现①晨僵：关节部位僵硬感，活动后缓解，RA患者晨僵持续时间多≥1小时，持续1小时以上的晨僵对RA诊断的特异性远高于其他关节炎；②关节痛与压痛：是RA最早出现的症状，常呈对称性、持续性，最常累及腕关节、掌指关节、近端指间关节，其次为肘、肩、膝、踝、跖趾关节；③关节肿胀：因滑膜炎症增生、关节积液导致，上述受累关节均可出现肿胀；④关节畸形：晚期患者可出现关节破坏，典型畸形包括天鹅颈畸形、纽扣花样畸形、腕关节强直、掌指关节尺侧偏斜等，完全丧失关节功能。特殊临床类型包括：回文型风湿症，表现为发作性急性关节炎，数小时至数天内完全缓解，反复发作后逐渐进展为典型RA；RS3PE综合征，即缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿，好发于老年男性，对糖皮质激素治疗敏感，部分患者可进展为RA。2.1.2关节外表现①类风湿结节：见于20%~30%的活动期RA患者，多位于关节伸侧受压部位（如鹰嘴突、枕部），质硬、无压痛，提示疾病活动；②类风湿血管炎：见于重症RA，可表现为皮肤溃疡、肢端坏疽、周围神经病变；③肺部受累：是最常见的关节外受累，也是RA主要死亡原因之一，包括间质性肺疾病、胸膜炎、肺结节、肺动脉高压，其中RA相关间质性肺疾病（RA-ILD）发生率为10%~40%；④心血管受累：最常见为心包炎，也可出现冠状动脉炎、心肌炎，RA患者动脉粥样硬化性心血管病风险升高2倍；⑤眼部受累：多继发干燥综合征，表现为干燥性角结膜炎，也可出现巩膜炎、虹膜炎；⑥血液系统受累：活动期常见轻度慢性病贫血，血小板升高，Felty综合征为RA合并脾大、中性粒细胞减少，见于重症RA；⑦神经系统受累：多为周围神经病变，也可因关节受压出现腕管综合征等。2.2实验室检查①类风湿因子（RF）：临床常规检测IgM型RF，RA患者阳性率为70%~80%，高滴度RF提示预后不良，但RF也可见于其他自身免疫病、慢性感染，约5%的健康人群可出现低滴度RF，特异性不足；②抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）：对RA诊断的特异性达96%~98%，敏感性为60%~70%，可在RA临床发病前10年检出，高滴度抗CCP抗体与骨侵蚀风险升高显著相关，是RA预后评估的核心指标；③其他自身抗体：抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（抗MCV）诊断敏感性和特异性与抗CCP相当，对早期RA的诊断价值更高；抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）特异性较高，目前临床应用较少；④炎症指标：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平与RA疾病活动度正相关，活动期升高，缓解后下降，是血清阴性RA活动度评估的重要参考；⑤常规检查：活动期RA可出现轻度贫血、血小板升高，球蛋白水平升高，Felty综合征可出现白细胞减少。2.3影像学检查①X线片：双手腕关节+双足X线片是RA常规检查，RAX线分期为：Ⅰ期仅见关节周围骨质疏松；Ⅱ期出现关节间隙狭窄；Ⅲ期出现明确骨侵蚀破坏；Ⅳ期出现关节半脱位、纤维性或骨性强直。X线对早期RA诊断敏感性不足，约30%的早期RAX线无异常表现；②关节超声：灰阶超声可清晰显示滑膜增厚、关节积液、骨侵蚀，能量多普勒超声可检测滑膜血流信号，判断炎症活动度，对早期RA诊断的敏感性显著高于X线，优于临床体格检查，目前推荐作为RA诊断、活动度评估、疗效监测的常规工具；③磁共振成像（MRI）：可显示早期RA的滑膜增生、骨髓水肿、微小骨侵蚀，其中骨髓水肿是未来发生骨侵蚀的独立预测因素，对早期RA诊断价值较高，适用于临床疑似RA但常规检查无法确诊的患者；④高分辨率CT：主要用于评估RA合并间质性肺疾病，敏感性远高于胸片，不推荐作为关节常规检查。PET-CT不推荐用于RA常规诊断，仅用于排查肿瘤或不明原因发热。2.4分类诊断标准目前临床通用2010年ACR/EULAR发布的RA分类标准，采用评分体系：（1）关节受累：1个大关节（肩、肘、髋、膝、踝）0分；2~10个大关节1分；1~3个小关节（腕、掌指、近端指间、跖趾、拇指指间关节）不伴大关节受累2分；4~10个小关节不伴大关节受累3分；>10个关节（至少包含1个小关节）5分；（2）血清学：RF和抗CCP抗体均阴性0分；RF或抗CCP抗体低滴度阳性（<3倍正常值上限）2分；RF或抗CCP抗体高滴度阳性（≥3倍正常值上限）3分；（3）滑膜炎持续时间：<6周0分；≥6周1分；（4）急性时相反应物：ESR、CRP均正常0分；ESR或CRP异常1分。总分≥6分即可确诊RA。对于病程<6周、评分不足6分的未分化关节炎，需定期随访，每1~3个月复查自身抗体和炎症指标，部分患者可逐渐进展为RA。3疾病评估与预后分层3.1疾病活动度评估目前指南推荐以临床缓解或低疾病活动度作为RA治疗目标，临床缓解为首选目标。常用评估工具包括：①DAS28评分（28关节疾病活动度评分）：分为DAS28-ESR和DAS28-CRP，DAS28<2.6分为临床缓解，2.6~3.2分为低疾病活动度，3.2~5.1分为中度疾病活动度，>5.1分为高度疾病活动度；②Boolean缓解标准（2021年ACR/EULAR更新）：满足以下4项中至少3项即为临床缓解：肿胀关节数（28关节）≤1个，压痛关节数（28关节）≤1个，CRP≤1mg/dl，患者总体疾病活动度VAS评分（0~10分）≤1分，是目前认可度最高的缓解标准。3.2预后因素分层存在以下不良预后因素的患者，骨侵蚀进展和致残风险显著升高，需要更积极的初始治疗：①高滴度RF或抗CCP抗体阳性；②受累关节≥5个；③发病6个月内即出现骨侵蚀；④存在关节外受累；④起病年龄<40岁；⑤持续ESR、CRP升高超过6个月；⑥合并吸烟、肥胖；⑦诊治延误，治疗不规范。存在≥2项不良预后因素即可判定为高风险患者。4治疗4.1治疗原则与目标治疗原则：①早期诊断、早期治疗：一旦确诊RA，立即启动改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗，避免不可逆骨损伤；②达标治疗（T2T）：每1~3个月评估一次疾病活动度，未达标者及时调整治疗方案；③个体化治疗：根据患者疾病活动度、预后风险、合并症、耐受性、经济情况选择方案；④长期管理，定期监测不良反应，减少远期并发症。治疗目标：控制炎症、延缓或阻止骨破坏进展、保护关节功能、减少致残、提高生活质量、降低病死率。4.2一般治疗急性活动期关节炎症明显者，适当休息，减少关节负重，避免关节损伤；炎症缓解后尽早开始关节功能锻炼，维持关节灵活性和肌肉力量，可辅以热敷、针灸、超声波等物理治疗改善症状。戒烟是明确可延缓RA进展的干预措施，必须严格戒烟，同时控制体重，纠正不良生活方式；重视心理干预，缓解焦虑抑郁情绪；合并骨量减少或骨质疏松者，常规补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（800~1000IU/d）。4.3药物治疗4.3.1非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs通过抑制环氧化酶活性减少前列腺素合成，仅能快速缓解关节疼痛肿胀症状，不能改变RA病程、阻止骨破坏，因此严禁单独使用，必须与DMARDs联合应用。常用药物包括非选择性COX抑制剂（布洛芬0.2~0.4g每日3次、双氯芬酸25~50mg每日3次、美洛昔康7.5~15mg每日1次）和选择性COX-2抑制剂（塞来昔布200mg每日1~2次、依托考昔60~120mg每日1次）。约15%~20%的患者可出现不良反应，以胃肠道不良反应最常见，严重者可出现溃疡、出血、穿孔。用药原则：①禁止两种或两种以上NSAIDs联合使用，不增加疗效仅增加不良反应；②有胃肠道溃疡病史、高龄、同时使用糖皮质激素的患者，优先选择选择性COX-2抑制剂，联合质子泵抑制剂预防胃肠道损伤；③有严重心血管疾病（不稳定心绞痛、近期心肌梗死、心力衰竭）的患者，避免大剂量长期使用NSAIDs；④用药期间定期监测肝肾功能、血压。4.3.2传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）csDMARDs起效较慢，一般1~3个月起效，可延缓或阻止骨破坏，是RA治疗的核心用药，需要长期维持使用。①甲氨蝶呤（MTX）：是RA治疗的锚定药物，所有无禁忌证的RA患者均首选MTX作为一线初始治疗。用法：起始剂量7.5~10mg每周一次口服，每2~4周增加2.5~5mg，逐渐加至15~20mg每周一次，最大剂量不超过25mg每周；口服吸收不佳者改为皮下注射，可提高生物利用度。用药期间每周补充叶酸5mg，可减少不良反应。不良反应包括胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、口腔黏膜溃疡、致畸，罕见肺间质损伤。禁忌证：妊娠、哺乳期、严重肝肾功能不全、酗酒、活动性感染。用药期间每1~3个月监测血常规、肝肾功能。②来氟米特：适用于MTX不耐受或禁忌的患者，也可与MTX联合用于中高活动度RA。用法：10~20mg每日一次口服，不良反应为肝功能异常、脱发、高血压、致畸，妊娠禁忌。③柳氮磺吡啶：适用于轻中度活动度RA，尤其适合血清阴性RA、合并外周关节受累的脊柱关节病患者。用法：起始0.5g每日一次，逐渐加至2.0~3.0g每日，分2~3次口服。不良反应为胃肠道反应、皮疹、粒细胞减少，磺胺过敏者禁用，备孕男性需提前3个月停药。④羟氯喹：适用于早期轻度活动度RA，常联合其他DMARDs使用，也可用于缓解期维持治疗，对合并干燥综合征的患者尤为适用。用法：200mg每日两次口服，最大剂量不超过6.5mg/kg/d。不良反应罕见，长期用药可出现视网膜病变，与累积剂量相关，因此用药前需基线检查眼底，之后每年复查一次，停药后仍需定期复查，羟氯喹无明确致畸作用，可安全用于妊娠RA。⑤艾拉莫德：中国原研新型csDMARDs，兼具抗炎和促进骨形成作用，适用于MTX不耐受的患者，可单药或联合MTX使用。用法：25mg每日两次口服，不良反应以轻度肝功能异常、胃肠道反应为主，发生率低于MTX，妊娠禁忌。4.3.3糖皮质激素（GC）GC具有强大抗炎作用，可快速控制炎症，目前推荐小剂量GC作为桥接治疗，用于csDMARDs起效前控制症状，或作为csDMARDs联合治疗的一部分，不推荐长期大剂量使用GC。用法：一般泼尼松剂量≤10mg/d（或其他等效剂量GC），疗程不超过6个月，炎症控制、DMARDs起效后逐渐减量至停用，尽早停药；单个关节急性炎症发作优先选择关节腔内注射GC（如复方倍他米松），避免全身用药；合并严重关节外受累（如类风湿血管炎、重度RA-ILD）可使用中等剂量（泼尼松0.5~1mg/kg/d）甚至大剂量冲击治疗（甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连用3天），之后逐渐减量。不良反应：长期使用可增加感染、骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病、消化道溃疡风险，因此使用GC期间常规补充钙剂和维生素D，合并骨质疏松者加用双膦酸盐治疗。4.3.4生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）bDMARDs针对炎症通路特异性靶点，起效快，延缓骨破坏作用强，适用于csDMARDs治疗3~6个月仍未达标，或存在不良预后因素的RA患者，可起始联合MTX使用。常用类型包括：①肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFi）：临床应用最广，常用药物包括依那西普（25mg每周两次皮下注射，或50mg每周一次）、阿达木单抗（40mg每两周一次皮下注射）、培塞利珠单抗（200mg每两周一次皮下注射），其中培塞利珠单抗无胎盘转运，可安全用于妊娠全程和哺乳期RA。②IL-6受体抑制剂（IL-6Ri）：代表药物为托珠单抗（8mg/kg每4周一次静脉滴注，或162mg每两周一次皮下注射），对难治性RA、合并系统受累、RA-ILD的疗效优于TNFi，目前指南推荐地位逐步升高。③阿巴西普：共刺激分子调节剂，抑制T细胞活化，感染不良反应发生率低，尤其适合感染风险高的老年RA、合并糖尿病/慢性肺病的患者。④利妥昔单抗（CD20单抗）：清除B细胞，适用于难治性RA，对高滴度自身抗体、合并淋巴增殖性疾病的RA效果好，一般每6~12个月重复一个疗程。所有bDMARDs使用前必须筛查活动性结核、慢性乙型/丙型肝炎、活动性感染，潜伏结核需先完成4周预防性抗结核治疗，潜伏乙肝需预防性抗病毒治疗，活动性感染禁用，用药期间定期监测感染指标。4.3.5靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）即JAK抑制剂，口服给药方便，起效快，适用于csDMARDs无效或bDMARDs无效的RA患者，常用药物包括托法替布（5mg每日两次，肌酐清除率<30ml/min者改为5mg每日一次）、巴瑞替尼（4mg每日一次）、乌帕替尼（15mg每日一次）。根据FDA黑框警告，JAK抑制剂可增加严重心血管事件（心肌梗死、卒中）、静脉血栓栓塞、恶性肿瘤、全因死亡风险，因此年龄≥65岁、有心血管病史、血栓史、恶性肿瘤病史的患者，优先选择bDMARDs，谨慎使用JAK抑制剂。不良反应包括上呼吸道感染、带状疱疹激活、血脂升高、肝功能异常，用药期间需监测相关指标，同样需要筛查结核乙肝。4.3.6植物药①雷公藤多苷：抗炎作用明确，适用于各种活动度RA，用法10~20mg每日三次口服，主要不良反应为性腺抑制（女性闭经、男性精子减少），因此育龄期有生育需求的患者禁用；②白芍总苷：作用温和，不良反应少，仅见轻度腹泻，用法0.6g每日2~3次口服，适用于轻中度RA，联合其他DMARDs使用，适合不能耐受其他药物不良反应的患者。4.4治疗策略与分层管理①低疾病活动度、无不良预后因素的初发RA：起始csDMARDs单药治疗，首选MTX，不能耐受MTX者选择羟氯喹、柳氮磺吡啶或艾拉莫德，治疗3个月评估，达标者维持治疗，未达标者升级治疗。②中度疾病活动度、无不良预后因素的初发RA：起始MTX联合小剂量GC，或MTX联合另一种csDMARDs，治疗3个月评估，达标者维持，逐渐停用GC，未达标者加用bDMARDs或JAKi。③中高度疾病活动度、合并≥1项不良预后因素的初发RA：起始MTX联合bDMARDs，或MTX联合JAKi，快速控制炎症，3个月达标后可逐渐减药，维持最小有效剂量，避免停药复发。④难治性RA：指经两种不同作用机制的bDMARDs，或一种bDMARDs联合一种JAKi规范治疗6个月仍未达到低疾病活动度，首先重新评估，排除误诊（如银屑病关节炎、痛风、系统性红斑狼疮关节炎）、合并感染、用药依从性不佳等情况，调整方案优先换用不同作用机制的药物，如TNFi无效换用IL-6Ri或JAKi，IL-6Ri无效换用利妥昔单抗或阿巴西普。4.5特殊人群RA治疗①妊娠与哺乳期RA：患者需在病情缓解、停用致畸药物后再计划妊娠，MTX、来氟米特、雷公藤、JAKi均有致畸作用，需提前3~6个月停药，来氟米特需用消胆胺洗脱，妊娠期间可安全使用羟氯喹、柳氮磺吡啶（补充叶酸）、小剂量泼尼松、培塞利珠单抗，产后可母乳喂养。②老年RA（≥65岁）：老年患者合并症多，肝肾功能减退，感染风险高，MTX需根据肌酐清除率调整剂量，避免大剂量NSAIDs，GC尽量用最小剂量，JAKi因心血管血栓风险优先选择bDMARDs，阿巴西普感染风险低，更适合老年患者。③合并RA-ILD：RA-ILD是RA最主要死亡原因，稳定无症状的RA-ILD可维持MTX治疗，活动期RA-ILD需要激素联合免