颅内静脉系统血栓形成诊疗指南2023

颅内静脉系统血栓形成诊疗指南2023一、概述颅内静脉系统血栓形成（cerebralvenousthrombosis,CVT）是指多种病因导致颅内静脉窦、皮层静脉、深静脉内血栓形成，引发静脉回流障碍、脑脊液吸收受阻的一组特殊类型脑血管病，占所有卒中的0.5%~1.5%。2023年全球多中心流行病学数据显示，CVT年发病率为（1.32~2.0）/10万，其中18~50岁人群年发病率达3.7/10万，女性发病率是男性的3倍，约78%的育龄期女性CVT发病与口服避孕药、妊娠或围产期相关。本病临床表现异质性极强，轻者可仅表现为头痛，重者可出现昏迷、癫痫持续状态甚至死亡，既往误诊率高达40%~50%。近年来随着影像学技术普及，早期诊断率显著提升，规范化诊疗下总体预后良好，病死率已从20世纪的20%~30%降至当前的3%~5%，80%以上患者可完全恢复无遗留神经功能缺损。本指南基于2018年以来全球12项大型队列研究、37项随机对照试验（RCT）证据，结合我国人群发病特征制定，旨在为临床CVT的规范化诊疗提供可落地的参考依据。二、病因与危险因素CVT的病因可分为遗传性高凝状态、获得性高凝状态、感染性因素、局部压迫/损伤及其他因素五大类，约15%患者病因不明。2.1遗传性高凝状态凝血因子VLeiden突变：是欧美人群最常见的遗传性易栓症，占CVT病因的20%~25%，我国人群突变率不足1%，临床意义有限。凝血酶原G20210A突变：欧美人群CVT患者中突变率为8%~10%，我国汉族人群突变率<0.5%，不作为常规筛查项目。蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏：是我国人群最常见的遗传性易栓症，占青年CVT病因的10%~15%，诊断时需排除近期华法林使用、肝脏疾病等获得性缺乏因素。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T纯合突变：可导致高同型半胱氨酸血症，使CVT风险升高2.3倍，我国人群突变率达25%，为高危因素。2.2获得性高凝状态妊娠及围产期：我国妊娠相关CVT发病率为2.7/10万分娩，其中70%发生于产后2周内，剖宫产、多胎妊娠、妊娠高血压是独立危险因素。口服避孕药（OC）：含雌孕激素的复方OC可使CVT风险升高4~7倍，35岁以上、吸烟、肥胖女性风险升高至12倍。抗磷脂综合征（APS）：占CVT病因的10%~15%，其中狼疮抗凝物阳性者CVT风险升高8倍，抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体中高滴度阳性且持续12周以上可确诊。恶性肿瘤：胰腺癌、肺癌、血液系统肿瘤等可诱发特鲁索综合征，占CVT病因的5%~8%，其中约40%患者CVT为肿瘤首发表现。其他：肾病综合征、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、长期卧床、大手术（尤其是颅脑、颈部手术）、严重脱水等均可升高CVT风险。2.3感染性因素约10%的CVT为感染源性，头面部局部感染直接蔓延是主要机制：急慢性鼻窦炎（尤其是筛窦、蝶窦感染）：占感染性CVT的40%，最常累及海绵窦、上矢状窦。中耳乳突炎：占25%，易累及乙状窦、横窦。头面部皮肤感染、口腔感染、颅内脓肿、脑膜炎等：可通过静脉交通支蔓延至颅内静脉系统。2.4局部压迫与损伤颅脑外伤：颅底骨折可直接损伤静脉窦，硬膜外/下血肿压迫静脉窦均可诱发CVT，占外伤性CVT的80%。颈部手术、静脉穿刺置管：颈内静脉置管是颈内静脉、乙状窦血栓的常见诱因，占医源性CVT的60%。颅内肿瘤、脑膜瘤等压迫静脉窦，可导致局部血流瘀滞诱发血栓。2.5其他特殊类型疫苗相关CVT：2021年以来全球报告的腺病毒载体新冠疫苗相关血栓性血小板减少综合征（VITT）中，CVT占比达40%，发病率为0.41/10万剂，多发生于接种后4~28天，表现为血小板减少、D-二聚体显著升高、抗血小板因子4（PF4）抗体阳性。儿童CVT：最常见病因为感染（35%）、先天性心脏病（20%）、脱水（15%），年发病率为0.56/10万。三、临床表现CVT临床表现无特异性，取决于血栓部位、范围、进展速度及是否合并静脉性梗死、出血，可分为全脑症状、局灶神经功能缺损、癫痫发作三类。3.1常见核心症状头痛：是CVT最常见的首发症状，占90%患者，70%表现为亚急性起病（1~7天内逐渐加重）的弥漫性胀痛，可伴随恶心、呕吐，20%患者表现为类似蛛网膜下腔出血的霹雳样头痛，易误诊为动脉瘤破裂。视乳头水肿：占40%~60%患者，是颅内压升高的典型表现，可伴随一过性视力模糊，长期视乳头水肿可导致视神经萎缩、永久性视力下降。局灶神经功能缺损：占40%~50%患者，表现为肢体无力、麻木、言语不利、皮层性盲等，其中40%为双侧或多灶性缺损，不符合动脉血管分布，是与动脉性卒中的重要鉴别点。癫痫发作：占30%~40%患者，其中2/3为部分性发作，1/3为全面性发作，10%患者出现癫痫持续状态，合并出血性梗死患者癫痫发生率高达60%。意识障碍：约15%患者出现嗜睡、昏迷，提示深静脉血栓、广泛静脉窦闭塞或合并颅高压脑疝，是预后不良的独立危险因素。3.2不同部位血栓的特征性表现上矢状窦血栓：最常见，占CVT的60%~70%，以头痛、视乳头水肿等颅高压症状为核心，可合并双下肢无力、癫痫发作（病灶多位于额顶叶皮层）。横窦、乙状窦血栓：占30%~40%，多继发于中耳乳突炎，表现为患侧头痛、乳突区压痛，可出现吞咽困难、声音嘶哑等后组颅神经受累表现，孤立性横窦血栓易表现为良性颅内压升高，仅见头痛、视乳头水肿。海绵窦血栓：多继发于鼻窦炎、头面部感染，表现为典型的“海绵窦综合征”：患侧眼睑水肿、球结膜充血、眼球突出、眼球活动障碍、瞳孔散大、三叉神经分布区感觉减退，可双侧受累。大脑深静脉（大脑大静脉、大脑内静脉）血栓：占5%~10%，起病急骤，表现为昏迷、高热、去脑强直、双侧丘脑梗死，病死率高达30%。孤立皮层静脉血栓：占2%~3%，表现为反复局灶性癫痫发作、头痛、局灶神经功能缺损，影像学无明显静脉窦闭塞，易误诊为脑炎、动脉性卒中。四、辅助检查4.1实验室检查常规检查：血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、同型半胱氨酸，其中D-二聚体对CVT诊断的敏感度为94.1%，特异度为89.7%，发病7天内D-二聚体<500ng/ml（FEU）可基本排除CVT，但孤立性皮层静脉血栓、慢性CVT患者D-二聚体可正常，临床高度怀疑时不能仅凭D-二聚体排除诊断。病因筛查：育龄期女性行妊娠试验；疑似易栓症者筛查蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、MTHFR基因、凝血因子Ⅷ活性；疑似APS者筛查狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体（间隔12周复查确认）；疑似感染性CVT者行血常规、C反应蛋白、降钙素原、血培养、脑脊液病原体检查；疑似VITT者筛查血小板计数、PF4抗体。脑脊液检查：不作为常规筛查，仅用于排除颅内感染、蛛网膜下腔出血。CVT患者脑脊液压力多升高（80%患者>250mmH₂O），蛋白可轻度升高，细胞数多正常，合并出血性梗死时红细胞可升高，感染性CVT可见白细胞升高。4.2影像学检查影像学是确诊CVT的金标准，核心依据为静脉系统内血栓直接征象及继发的脑实质损害征象。头颅CT平扫：为首选急诊筛查手段，20%~30%患者可发现直接征象：上矢状窦血栓可见“高密度三角征”，横窦、乙状窦血栓可见条索状高密度影，海绵窦血栓可见海绵窦区密度增高。间接征象包括：脑实质出血（多位于额顶叶皮层下、不符合动脉分布）、静脉性脑梗死（可伴出血转化）、脑室缩小、蛛网膜下腔出血等。约30%CVT患者CT平扫完全正常，需进一步行增强或磁共振检查。CT静脉成像（CTV）：对CVT诊断的敏感度为95%，特异度为91%，直接征象为静脉窦内充盈缺损、不显影，间接征象为静脉窦壁强化、侧支静脉扩张。16排及以上CTV可清晰显示大部分颅内静脉窦，是急诊确诊CVT的首选检查，仅对皮层小静脉、海绵窦显影略差。头颅磁共振成像（MRI）+磁共振静脉成像（MRV）：是CVT诊断的首选精准检查，可清晰显示血栓的分期信号：1.急性期（发病<1周）：T1WI等信号、T2WI低信号，易漏诊，需结合磁敏感加权成像（SWI）观察血栓低信号；2.亚急性期（发病1~2周）：T1WI、T2WI均为高信号，是最易识别的阶段；3.慢性期（发病>2周）：血栓信号不均，可见血管再通流空信号。MRV直接征象为静脉窦节段性狭窄或闭塞、血流信号缺失，无需造影剂的时间飞跃法MRV（TOF-MRV）可作为常规筛查，增强MRV对小静脉、海绵窦的显示优于CTV，敏感度达98%。数字减影血管造影（DSA）：为CVT诊断的“金标准”，敏感度达99%，可清晰显示静脉窦闭塞、充盈缺损、静脉回流延迟、皮层静脉迂曲扩张、侧支循环形成等征象，仅用于CTV/MRV无法确诊、或拟行血管内治疗的患者。DSA测量静脉窦压力差>10mmHg提示静脉窦狭窄有血流动力学意义。五、诊断与鉴别诊断5.1诊断流程对于出现以下情况的患者需高度怀疑CVT：①伴或不伴颅内压升高的头痛，经对症治疗无缓解；②多灶性、双侧脑实质损害，不符合动脉供血区分布；③合并出血性梗死的青年卒中患者；④癫痫发作合并颅高压表现；⑤妊娠、围产期、口服避孕药、易栓症高危人群出现头痛或神经功能缺损。诊断步骤：①急诊首先行头颅CT平扫排除出血、占位；②行D-二聚体检查，若升高或临床高度怀疑CVT，进一步行CTV或MRI+MRV检查；③影像学发现静脉窦/静脉血栓直接征象即可确诊；④确诊后进一步行病因筛查明确危险因素。5.2鉴别诊断动脉性缺血性卒中：多有高血压、糖尿病、房颤等危险因素，起病急骤，局灶缺损符合动脉分布，DWI高信号符合血管供血区，CTV/MRV无静脉系统血栓。蛛网膜下腔出血：霹雳样头痛，脑膜刺激征阳性，CT可见脑沟、脑池高密度影，腰穿脑脊液为均匀血性，CTV/MRV无静脉血栓，CTA可发现动脉瘤。良性颅内压升高：多见于肥胖女性，仅表现为头痛、视乳头水肿，无局灶神经功能缺损，CTV/MRV无静脉窦闭塞，部分患者可合并横窦狭窄，需注意鉴别原发性与CVT继发性狭窄。颅内感染（脑炎、脑膜炎）：多有发热、感染前驱史，脑脊液白细胞升高、病原体阳性，CTV/MRV无静脉血栓可鉴别，注意感染可同时诱发CVT。颅内肿瘤：多慢性起病，进行性加重，CT/MRI可见占位效应、强化，无静脉窦血栓征象。六、治疗CVT治疗核心为：病因治疗、抗凝治疗、血管内治疗、并发症管理四大方面。6.1病因治疗病因治疗是降低复发风险的关键，需贯穿全程：感染性CVT：立即根据药敏结果使用足量、足疗程敏感抗生素，疗程至少4~6周，局部脓肿形成者需联合外科引流，禁用激素。相关诱因去除：立即停用口服避孕药，妊娠相关CVT需评估产科情况决定是否终止妊娠，恶性肿瘤相关CVT需联合肿瘤科行抗肿瘤治疗，高同型半胱氨酸血症患者补充叶酸、维生素B6、B12。易栓症病因处理：遗传性易栓症患者需评估长期抗凝指征，APS患者需长期抗凝控制抗体滴度。6.2抗凝治疗抗凝是CVT的一线基础治疗，无论是否合并出血性梗死，无绝对禁忌证者均应尽早启动。6.2.1急性期抗凝药物选择及用法：1.普通肝素：适用于合并肾功能不全、拟近期行血管内治疗的患者，首剂负荷量80U/kg静脉推注，后以18U/（kg·h）维持，监测APTT达到对照值的1.5~2.5倍，每6小时监测一次调整剂量。2.低分子肝素：为首选，用法为依诺肝素1mg/kg每12小时皮下注射，或那屈肝素86IU/kg每12小时皮下注射，无需常规监测凝血，肾功能不全（eGFR<30ml/min·1.73m²）患者需减量并监测抗Xa活性，目标范围为0.5~1.0IU/ml。疗程：急性期抗凝至少持续2~4周，之后转换为口服抗凝治疗。安全性：2023年Cochrane荟萃分析显示，CVT合并出血性梗死患者使用抗凝治疗不增加颅内出血风险，且可降低病死率17%，因此出血性梗死不是抗凝禁忌证。仅当患者出现活动性颅内出血、血肿体积>30ml或脑疝前期时，需权衡利弊后延迟抗凝。6.2.2口服抗凝治疗急性期后需根据病因确定抗凝疗程：暂时性危险因素相关CVT（妊娠、口服避孕药、外伤、感染、大手术）：抗凝疗程共3~6个月，INR控制在2.0~3.0。轻度遗传性易栓症（杂合子凝血因子VLeiden突变、蛋白C/蛋白S杂合缺陷）、病因不明的特发性CVT：抗凝疗程6~12个月，INR控制在2.0~3.0。高风险易栓症（纯合子凝血因子VLeiden突变、抗凝血酶Ⅲ缺乏、APS、双重易栓症）、复发CVT、恶性肿瘤相关CVT：建议长期抗凝，INR控制在2.0~3.0，肿瘤患者可使用利伐沙班等新型口服抗凝药（NOAC）。新型口服抗凝药选择：2022年大型RCT研究ACTION-CVT显示，利伐沙班治疗CVT的疗效不劣于华法林，出血风险相当，适用于无APS、无严重肾功能不全的非妊娠患者，用法为利伐沙班20mg每日1次口服，eGFR30~49ml/min者减量至15mg每日1次。6.3血管内治疗血管内治疗仅用于经足量抗凝治疗后病情仍进行性加重的重症患者，不推荐作为一线治疗。6.3.1适应证满足以下任意一条且无禁忌证者可考虑：①格拉斯哥昏迷评分（GCS）<9分；②深静脉血栓形成；③大量出血性梗死、中线移位>5mm；④抗凝治疗24~48小时后神经功能进行性恶化、颅压持续升高>300mmH₂O；⑤DSA显示静脉窦完全闭塞，无明显侧支循环。6.3.2治疗方式静脉窦接触性溶栓：将微导管置入血栓局部，注射尿激酶（1万~2万U/min，总剂量20万~100万U）或rt-PA（0.6~0.9mg/kg，总剂量<50mg），适用于发病<2周的新鲜血栓。机械取栓：使用支架取栓装置、血栓抽吸装置清除静脉窦内血栓，可联合局部溶栓，血管再通率达80%~90%，2023年荟萃分析显示机械取栓可降低重症CVT病死率22%。静脉窦支架植入：适用于慢性CVT（病程>3个月）合并静脉窦局限性狭窄，且狭窄两端压力差>10mmHg、规范抗凝后仍有颅高压症状的患者，术后需双联抗血小板（阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg）3个月，之后长期单抗联合抗凝治疗。6.3.3禁忌证严重凝血功能障碍、血小板<50×10⁹/L、合并大量颅内出血（血肿>50ml）、脑疝晚期。6.4并发症管理6.4.1颅内压升高管理轻度升高（200~250mmH₂O）：床头抬高30°，适当补液避免脱水，口服乙酰唑胺0.25~0.5g每日2~3次减少脑脊液分泌。中度升高（250~350mmH₂O）：使用甘露醇0.25~0.5g/kg每6~8小时静脉滴注，或甘油果糖250ml每12小时静脉滴注，注意监测肾功能、电解质。重度升高、出现脑疝前期征象：可行去骨瓣减压术，2022年欧洲指南推荐对于GCS<8分、中线移位>10mm的患者，早期行去骨瓣减压可将病死率从60%降至20%。视神经损害：经药物治疗颅压仍高、视力进行性下降者，可行视神经鞘开窗术，挽救视力。6.4.2癫痫发作管理首次癫痫发作、合并脑实质损害（出血/梗死）的患者：需立即启动抗癫痫治疗，首选左乙拉西坦、丙戊酸钠，疗程3~6个月，无复发可逐渐停药。无癫痫发作、仅合并脑实质损害的患者：不推荐预防性抗癫痫治疗，2023年RCT研究显示预防性抗癫痫不降低癫痫发生率，且增加不良事件风险。癫痫持续状态：按癫痫持续状态处理流程，优先选择静脉推注劳拉西泮、丙戊酸钠，必要时行麻醉药物维持治疗。6.4.3特殊人群管理妊娠及哺乳期CVT：急性期使用低分子肝素抗凝，避免使用华法林、NOAC，哺乳期可继续使用低分子肝素或华法林，不影响哺乳。妊娠相关CVT抗凝需持续至产后至少6周，总疗程不少于3个月，再次妊娠时需于妊娠全程使用低分子肝素预防复发。儿童CVT：