肾病综合征诊疗指南

肾病综合征诊疗指南一、定义与诊断标准肾病综合征（NephroticSyndrome,NS）是一组由多种病因引起的肾小球基底膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征，其核心诊断标准为：①大量蛋白尿：24小时尿蛋白定量≥3.5g；②低白蛋白血症：血清白蛋白＜30g/L；③水肿；④高脂血症。其中①②两项为诊断必备条件，③④为辅助诊断指标，符合必备条件即可确诊。原发性NS占成人NS的60%~70%，常见病理类型包括微小病变性肾病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN，特发性膜性肾病IMN占MN的2/3以上）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、系膜毛细血管性肾小球肾炎（MPGN）；继发性NS约占成人NS的30%~40%，常见病因包括糖尿病肾病、过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、肾淀粉样变性、药物或肿瘤相关肾病等，临床需首先排除继发性病因方可诊断原发性NS。二、诊断流程与鉴别诊断（一）完整诊断步骤1.确定NS诊断：首先确认24小时尿蛋白定量结果准确性，若留取24小时尿标本困难，可采用尿蛋白/肌酐比值（UPCR）替代，成人UPCR≥3.5mg/mg提示大量蛋白尿，与24小时尿蛋白定量一致性达90%以上。对于血清白蛋白＜30g/L患者，需排除低血容量、肝脏合成功能障碍等导致的假性低白蛋白血症。2.区分原发性与继发性NS：所有确诊NS的患者均需完成继发性病因筛查：年轻女性（15~40岁）常规筛查抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（ds-DNA）、补体C3/C4，排除系统性红斑狼疮肾炎；儿童及青少年伴皮肤紫癜病史者筛查尿常规、肾功能、凝血功能，排除过敏性紫癜肾炎；有乙型肝炎病毒感染史者筛查乙肝五项、HBV-DNA定量，排除乙型肝炎病毒相关性肾炎；中老年患者常规筛查血糖、糖化血红蛋白排除糖尿病肾病，筛查血清免疫固定电泳、血清游离轻链、超声/CT全身影像学检查排除肾淀粉样变性、多发性骨髓瘤及实体肿瘤相关肾病；有非甾体类抗炎药、锂剂、青霉胺、造影剂等药物使用史者，需考虑药物相关性NS。3.病理诊断评估：成人原发性NS除存在绝对禁忌证外，均建议行肾穿刺活检明确病理类型，指导治疗方案制定及判断预后。肾穿刺活检的绝对禁忌证包括：①明显出血倾向（血小板计数＜80×10^9/L，凝血酶原活动度＜40%）；②重度高血压（收缩压＞180mmHg，舒张压＞110mmHg），控制血压后仍不达标；③孤立肾或小肾（长径＜9cm）；④活动性肾感染；⑤无法配合操作。相对禁忌证包括：肾脏体积增大伴肾静脉血栓、大量腹腔积液、严重贫血未纠正等，需经临床评估获益大于风险后方可实施。（二）常见病理类型鉴别不同病理类型NS的临床特征差异显著，可辅助诊断：1.微小病变性肾病：占儿童原发性NS的70%~80%，占成人原发性NS的10%~20%，90%对糖皮质激素治疗敏感，较少出现肾功能不全，镜下血尿发生率＜30%，无肉眼血尿；2.特发性膜性肾病：占成人原发性NS的20%~40%，中位发病年龄50~60岁，男性多于女性，约1/3患者可自发缓解，30%~50患者合并血栓栓塞并发症，是所有病理类型中血栓风险最高的类型；3.局灶节段性肾小球硬化：占成人原发性NS的10%~20%，约50%患者伴镜下血尿，30%~50%患者起病时即存在高血压，30%患者起病时存在肾功能损害，激素治疗缓解率低，易进展至终末期肾病；4.系膜增生性肾小球肾炎：占原发性NS的30%~40%，约70%患者伴镜下血尿，15%~30%患者表现为NS，轻度系膜增生者激素缓解率可达70%以上，重度系膜增生者缓解率不足40%；5.系膜毛细血管性肾小球肾炎：占成人原发性NS的10%以下，约50%~70%患者伴低补体血症，持续8周以上，是本病特征性血清学表现，超过50%的患者10年内进展至终末期肾病。三、并发症评估与处理NS的并发症是影响患者预后的主要因素，临床需常规筛查、早期干预：（一）血栓栓塞并发症血栓栓塞是NS最常见的严重并发症，发生率约为10%~40%，其中IMN患者发生率高达20%~50%，以下肢深静脉血栓、肾静脉血栓最为常见，严重者可发生肺栓塞致死。1.风险分层：当患者血清白蛋白＜20g/L时，血栓发生风险＞20%，为高风险；血清白蛋白20~25g/L时风险约5%~10%，为中风险；血清白蛋白＞25g/L时风险＜1%，为低风险。此外，IMN患者合并蛋白尿＞8g/24h、年龄＞65岁、肥胖（BMI＞28）、长期卧床、合并恶性肿瘤均为血栓独立危险因素。2.筛查与预防：所有血清白蛋白＜25g/L的NS患者，均需常规行下肢血管超声筛查，若存在腰痛、肉眼血尿、肾功能急性下降，需行肾静脉CTV或MRV明确诊断；存在呼吸困难、胸痛需行肺动脉CTA排查肺栓塞。预防方案：高风险患者无出血禁忌证时，给予低分子肝素预防性抗凝，剂量为依诺肝素4000IU每日1次皮下注射，出院后可转换为华法林（INR目标2.0~3.0）或新型口服抗凝药（利伐沙班10mg每日1次），直至蛋白尿缓解、血清白蛋白回升至30g/L以上；中风险患者可根据个体情况选择预防性抗凝，低风险患者无需常规预防。3.治疗：确诊血栓栓塞患者，给予低分子肝素桥接华法林或新型口服抗凝药（利伐沙班15mg每日2次，连用21天后改为20mg每日1次），疗程至少3~6个月，存在持续性高凝状态者需长期抗凝。（二）感染感染是NS最常见的并发症，也是患者首位死亡原因，发生率约20%~40%，与免疫球蛋白丢失、免疫功能紊乱、糖皮质激素及免疫抑制剂使用相关，常见感染部位包括呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤，隐球菌、结核分枝杆菌、巨细胞病毒等特殊病原体感染发生率也显著升高。1.预防：使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗前，常规筛查结核菌素试验（PPD）或γ干扰素释放试验（IGRA），活动性结核需先抗结核治疗再行免疫抑制治疗；免疫抑制治疗期间，建议每年接种流感疫苗，每5年接种肺炎球菌疫苗，避免接种活疫苗；避免去人群密集场所，减少感染暴露风险。2.治疗：出现发热、咳嗽等感染症状时，尽早完善病原体培养及药敏试验，先经验性使用广谱抗生素治疗，再根据药敏结果调整方案，避免使用肾毒性抗生素（氨基糖苷类、两性霉素B等）；病毒感染需尽早使用抗病毒药物，如巨细胞病毒感染给予更昔洛韦治疗。（三）急性肾损伤（AKI）NS合并AKI发生率约3%~15%，常见原因包括：①肾前性氮质血症：有效循环血容量不足导致肾灌注减少，约占NSAKI的30%~40%，见于严重低白蛋白血症、大量利尿后；②肾间质水肿：大量白蛋白丢失导致血浆渗透压下降，肾间质水肿压迫肾小管引起少尿；③双侧肾静脉血栓形成：血栓阻塞肾静脉导致肾功能急性下降；④药物性肾损伤：利尿剂、非甾体类抗炎药、ACEI/ARB等药物诱发肾小管损伤。治疗方案：①肾前性AKI先给予扩容，可使用低分子右旋糖酐或羟乙基淀粉提高胶体渗透压，每日输注量不超过500ml，避免容量负荷过多；②严重少尿、无尿合并高钾血症、急性心力衰竭者及时给予肾脏替代治疗（血液透析或连续性肾脏替代治疗），多数MCD合并AKI患者经对症支持治疗后肾功能可完全恢复；③肾静脉血栓导致AKI尽早抗凝溶栓治疗，必要时介入取栓。（四）蛋白质及脂质代谢紊乱长期低白蛋白血症可导致营养不良、儿童生长发育迟缓、免疫功能下降，高脂血症可加速动脉粥样硬化性心血管疾病发生，增加血栓风险。治疗：①饮食干预：给予优质蛋白质饮食0.8~1.0g/(kg·d)，避免过度高蛋白饮食增加肾小球高滤过，加重蛋白尿；②低白蛋白血症：不建议常规输注白蛋白，仅在严重低白蛋白血症合并AKI、大量利尿后严重容量不足时短期输注，纠正症状后停用；③高脂血症：经饮食控制后胆固醇仍＞6.5mmol/L者，给予他汀类药物治疗，他汀不耐受者可加用依折麦布，甘油三酯显著升高者给予贝特类药物，目标为低密度脂蛋白胆固醇控制在2.6mmol/L以下，合并心血管疾病者控制在1.8mmol/L以下。四、一般治疗与对症处理1.休息：严重水肿、低白蛋白血症患者建议卧床休息，水肿消退、一般情况好转后可适当进行室内活动，避免长期卧床增加血栓发生风险；病情缓解后可逐步恢复正常活动，避免剧烈运动及劳累。2.饮食调整：①钠摄入：水肿患者给予低盐饮食，每日钠盐摄入＜3g，避免腌制食品、加工食品，严重水肿者每日钠盐摄入＜2g；②蛋白质摄入：每日0.8~1.0g/kg优质蛋白质（鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼类等动物蛋白为主），合并慢性肾功能不全者调整为0.6~0.8g/kg优质低蛋白；③脂肪摄入：限制饱和脂肪酸摄入，增加不饱和脂肪酸摄入，避免油炸食品、动物内脏等高脂食物；④热量摄入：每日保证充足热量，成人每日热量摄入为30~35kcal/kg，避免负氮平衡。3.利尿消肿：遵循个体化利尿原则，避免过度利尿诱发血容量不足、电解质紊乱及肾功能损伤：①基础利尿：限制钠盐摄入后仍有水肿者，先给予噻嗪类利尿剂联合钾利尿剂，常用氢氯噻嗪25mg每日3次，螺内酯20mg每日3次，监测血钾变化；②袢利尿剂：噻嗪类效果不佳者，给予呋塞米20~40mg每日1~2次，或布美他尼1~2mg每日1~2次，严重水肿者可静脉给药；③提高胶体渗透压联合利尿：对于严重低白蛋白血症（白蛋白＜20g/L），利尿效果不佳者，可间断输注白蛋白后给予袢利尿剂，提高利尿效果，不建议长期反复输注白蛋白，避免增加肾小球滤过负担；④难治性水肿：上述治疗无效者，可给予连续性静脉超滤脱水，快速缓解水肿症状。4.减少蛋白尿：对于尿蛋白＞1g/24h的患者，无论是否合并高血压，均建议给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗，可降低肾小球内压、减少尿蛋白，延缓肾病进展，血压控制目标为130/80mmHg以下，尿蛋白越高，血压控制越严格。用药期间需监测血清肌酐及血钾变化，用药后2个月内血清肌酐升高幅度＜基础值的30%可继续用药，升高超过30%需停药，排查肾灌注不足、肾动脉狭窄等原因。不建议ACEI联合ARB使用，可增加肾功能损伤及高钾血症风险。五、免疫抑制治疗免疫抑制治疗是NS的核心治疗，需根据病理类型、临床风险分层制定个体化方案，避免过度治疗。（一）微小病变性肾病1.初治患者：儿童患者：泼尼松1mg/(kg·d)（最大剂量60mg/d），晨顿服，4~6周后逐渐减量，每2~4周减少5~10mg，总疗程6~9个月。约90%儿童患者可获得缓解，复发率约60%，频繁复发者（1年内复发≥3次或6个月内复发≥2次）加用环磷酰胺2mg/(kg·d)口服，总疗程8~12周，或钙调磷酸酶抑制剂治疗。成人患者：泼尼松0.8~1mg/(kg·d)（最大剂量60mg/d），晨顿服，8~12周获得缓解后逐渐减量，总疗程6~12个月。成人激素缓解率约80%，但高于儿童，复发率约50%。2.激素依赖/抵抗患者：激素依赖指激素减量过程中或停药后2周内复发，激素抵抗指足量激素使用12周仍未缓解，此类患者首选钙调磷酸酶抑制剂治疗，他克莫司0.05~0.1mg/(kg·d)，血药浓度谷值维持在5~10ng/ml，或环孢素A3~5mg/(kg·d)，血药浓度谷值维持在100~150ng/ml，疗程1~2年，逐渐减量，避免快速减药复发；也可选择环磷酰胺或利妥昔单抗治疗，利妥昔单抗对于频繁复发、激素依赖MCD缓解率可达80%以上，远期不良反应低于环磷酰胺。（二）特发性膜性肾病IMN需根据风险分层制定治疗方案：低危（蛋白尿＜4g/24h，肾功能正常）：给予ACEI/ARB保守治疗，定期随访，6个月约30%患者可自发缓解；中危（蛋白尿4~8g/24h，肾功能正常）：保守治疗6个月未缓解者启动免疫抑制治疗；高危（蛋白尿＞8g/24h，肾功能减退）：立即启动免疫抑制治疗。1.经典一线方案：糖皮质激素联合烷化剂：泼尼松1mg/(kg·d)，晨顿服，8~12周后逐渐减量，每2周减5mg，总剂量减至10mg/d维持，总疗程6~12个月；联合环磷酰胺1.5~2.0mg/(kg·d)口服，累积剂量不超过8~10g，或环磷酰胺每月静脉滴注0.6~1.0g，总剂量6~8g，该方案12个月完全缓解率约60%~70%，可降低肾功能进展风险。2.钙调磷酸酶抑制剂方案：对于不能耐受环磷酰胺的患者，可选择激素联合他克莫司方案：泼尼松0.5mg/(kg·d)联合他克莫司0.05~0.1mg/(kg·d)，血药浓度谷值维持在4~8ng/ml，治疗6个月获得缓解后，他克莫司逐渐减量，总疗程1~2年，该方案缓解率与环磷酰胺方案相当，肾毒性低于环孢素A，不良反应主要为高血压、高血糖、肾毒性，长期使用需监测血药浓度。3.新型生物制剂方案：对于激素联合环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂治疗无效的难治性IMN，可选择利妥昔单抗治疗，方案为375mg/m²体表面积，每周1次静脉滴注，连用4次，或1000mg，间隔2周重复1次，总剂量2000mg，治疗12个月完全缓解率约50%~60%，部分缓解率约20%~30%，不良反应发生率显著低于传统免疫抑制剂，目前已有指南将利妥昔单抗列为IMN一线治疗方案。抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体滴度可用于评估利妥昔单抗疗效，治疗后抗体转阴提示长期缓解概率高。（三）局灶节段性肾小球硬化原发性FSGS足量糖皮质激素治疗16周评估缓解情况，初始方案：泼尼松1mg/(kg·d)（最大60mg/d），晨顿服，治疗4~6个月，获得缓解后逐渐减量，总疗程6~12个月。足剂量激素治疗4个月无效可定义为激素抵抗，约50%~70%患者为激素抵抗，需加用免疫抑制剂：首选钙调磷酸酶抑制剂，他克莫司0.05~0.1mg/(kg·d)，血药浓度谷值5~10ng/ml，联合小剂量激素（泼尼松0.4~0.5mg/kg），治疗6个月评估，获得缓解后维持治疗1~2年，逐渐减量；对于激素联合钙调磷酸酶抑制剂无效者，可加用环磷酰胺，或选择利妥昔单抗治疗，约30%~40%难治性FSGS可获得部分缓解，延缓肾功能进展。（四）系膜增生性肾小球肾炎轻度系膜增生性NS，对激素敏感，治疗方案同MCD，完全缓解率可达70%以上；重度系膜增生性NS，激素治疗缓解率低，需要激素联合环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂治疗，方案同FSGS，若合并IgA肾病，按照IgA肾病指南进行治疗，尿蛋白目标控制在1g/24h以下，延缓肾功能进展。（五）系膜毛细血管性肾小球肾炎原发性MPGN目前尚无统一有效治疗方案，表现为NS的患者，可给予激素联合环磷酰胺治疗，延缓进展，对于已经出现肾功能不全的患者，以控制血压、减少尿蛋白、保护肾功能为主，不建议长期使用免疫抑制剂，避免增加感染风险。（六）继发性肾病综合征的特殊处理1.狼疮性肾炎Ⅴ型：表现为NS，治疗方案为糖皮质激素联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯诱导缓解，缓解后吗