肾上腺皮质功能减退症诊疗指南2023

肾上腺皮质功能减退症诊疗指南2023一、定义与分类肾上腺皮质功能减退症（AdrenalInsufficiency，AI）是由于多种病因导致肾上腺皮质激素合成、分泌不足，或外周组织对肾上腺皮质激素作用抵抗而引发的临床综合征。根据病变部位可分为三类：1.原发性肾上腺皮质功能减退症（PrimaryAdrenalInsufficiency，PAI）：又称Addison病，病变直接累及肾上腺皮质，导致糖皮质激素、盐皮质激素及肾上腺源性雄激素合成同时减少，总患病率为4/10万~14/10万，年发病率为0.4/10万~0.7/10万，欧美国家患病率可达11/10万~15/10万。2.继发性肾上腺皮质功能减退症（SecondaryAdrenalInsufficiency，SAI）：病变位于下丘脑或垂体，因促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）或促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足，导致肾上腺皮质萎缩、糖皮质激素合成减少，盐皮质激素分泌多不受影响，总患病率约为150/10万~280/10万，其中长期外源性糖皮质激素应用是最常见病因，占SAI的70%以上。3.糖皮质激素抵抗综合征：极少见，为基因突变导致糖皮质激素受体功能异常，外周组织对糖皮质激素反应性降低，临床呈现激素水平升高但功能不足的表现。按照起病急缓可分为慢性AI和急性肾上腺危象，其中肾上腺危象属于内科急症，未及时救治死亡率可达50%以上。二、病因学（一）原发性肾上腺皮质功能减退症病因1.自身免疫性肾上腺炎：是发达国家PAI的首位病因，占成人PAI的70%~90%，其中40%~50%为自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）的组成部分：APS-1型为AIRE基因突变所致，常合并甲状旁腺功能减退、慢性黏膜皮肤念珠菌病；APS-2型与HLA-DR3/DR4相关，常合并1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病。2.感染性疾病：是发展中国家PAI的首要病因，其中结核分枝杆菌感染占感染性病因的60%~80%，病理可见肾上腺干酪样坏死、钙化；其他病原体包括巨细胞病毒、组织胞浆菌、隐球菌、球孢子菌，HIV感染者中约5%~10%在病程中会出现肾上腺皮质功能减退，多为机会性感染所致。3.肾上腺破坏性病变：双侧肾上腺转移癌占PAI病因的10%~15%，常见原发灶为肺癌、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤，当双侧肾上腺破坏超过90%时才会出现临床症状；其他包括肾上腺出血、梗死（如抗磷脂综合征、脓毒症、产后大出血相关的肾上腺出血）、肾上腺切除术、淀粉样变性、血色病等。4.遗传性疾病：占儿童PAI的30%以上，包括先天性肾上腺发育不良（DAX-1基因突变）、先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏最常见，占比90%以上）、肾上腺脑白质营养不良、Smith-Lemli-Opitz综合征等。5.药物诱导性PAI：常见药物包括酮康唑、氨鲁米特、美替拉酮、米托坦等肾上腺皮质激素合成抑制剂，以及依托咪酯（单次静脉应用即可抑制肾上腺皮质功能长达24~48小时）。（二）继发性肾上腺皮质功能减退症病因1.外源性糖皮质激素应用：最常见病因，长期服用泼尼松≥10mg/d（或等效剂量其他糖皮质激素）超过2周即可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），停药后HPA轴功能恢复需数月至数年，部分患者可终身存在部分功能不足。局部应用糖皮质激素（如吸入、皮肤外用、关节腔注射）剂量过大时也可诱发SAI，例如长期吸入布地奈德≥800μg/d的哮喘患者中约10%~15%存在HPA轴抑制。2.下丘脑-垂体疾病：包括垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤等占位性病变，垂体手术、放疗，颅脑创伤，淋巴细胞性垂体炎，垂体缺血坏死（Sheehan综合征），结节病、组织细胞增生症等浸润性疾病。其中垂体大腺瘤患者中约20%~30%合并ACTH分泌不足，鞍区放疗剂量≥40Gy时，5年内SAI发生率可达50%以上。3.孤立性ACTH缺乏症：极少见，多为自身免疫性垂体炎或POMC基因突变所致。三、临床表现（一）慢性肾上腺皮质功能减退症1.典型症状糖皮质激素缺乏相关表现：乏力（90%以上患者出现，活动后加重）、食欲减退（85%）、体重下降（80%，体重下降幅度多在5~15kg）、恶心呕吐（40%~50%）、腹痛腹泻（20%~30%）、体位性低血压（60%，收缩压较基础值下降≥20mmHg或舒张压下降≥10mmHg）、低血糖（空腹或餐后3~4小时发作，儿童及合并1型糖尿病患者更常见）、精神症状（淡漠、抑郁、记忆力减退，严重者出现幻觉、躁狂）。盐皮质激素缺乏相关表现（仅见于PAI）：低钠血症（80%）、高钾血症（60%）、嗜盐（60%，患者主动摄入高盐食物）、脱水、直立性晕厥，严重者出现代谢性酸中毒。雄激素缺乏相关表现：女性患者出现阴毛腋毛脱落、性欲减退、闭经、月经紊乱；男性患者雄激素主要来源于睾丸，多无明显临床表现。特征性体征：PAI患者出现全身皮肤黏膜色素沉着（95%），以暴露部位（面部、颈部、手背）、摩擦部位（腰带处、掌纹、关节伸侧）、黏膜（口唇、牙龈、颊黏膜）最为明显，颜色呈棕褐色，无光泽；SAI患者因ACTH及促黑素分泌减少，反而出现皮肤苍白、色素减退。2.特殊人群表现儿童患者：以生长发育迟缓、青春期延迟、反复低血糖发作为主要表现，先天性肾上腺皮质增生症患者可伴随性发育异常。老年患者：症状不典型，常表现为乏力、食欲减退、低血压、电解质紊乱，易误诊为消化道疾病、心血管疾病或老年性衰弱。妊娠患者：妊娠早期恶心呕吐可加重脱水及电解质紊乱，诱发肾上腺危象；妊娠晚期因皮质类固醇结合球蛋白升高，总皮质醇水平升高，易掩盖AI的实验室表现。（二）肾上腺危象为慢性AI急性加重或急性肾上腺皮质破坏导致的临床急症，常见诱因包括感染（占诱因的60%）、手术、创伤、应激、糖皮质激素突然减量或停用、大量出汗、腹泻呕吐等。临床表现为：1.循环系统：血压进行性下降（收缩压常低于90mmHg，脉压差<20mmHg）、心动过速（心率>120次/分）、四肢厥冷、循环衰竭，常规补液及升压药物治疗效果差。2.消化系统：剧烈腹痛、恶心呕吐、腹泻，部分患者以急腹症为首发表现，易误诊为急性胃肠炎、急性胆囊炎、急性胰腺炎。3.神经系统：烦躁不安、嗜睡、谵妄，严重者出现昏迷。4.实验室特征：严重低钠血症（血钠常<120mmol/L）、高钾血症（血钾>5.5mmol/L）、低血糖（血糖<2.8mmol/L）、血尿素氮升高、代谢性酸中毒。四、诊断与鉴别诊断（一）筛查对象存在以下情况者需进行AI筛查：1.出现典型乏力、体重下降、体位性低血压、皮肤色素沉着或色素减退症状者；2.不明原因的低钠血症、高钾血症、低血糖患者；3.有自身免疫性内分泌疾病病史，或自身免疫性多内分泌腺病综合征家族史者；4.有双侧肾上腺病变、下丘脑-垂体病变病史者；5.长期应用糖皮质激素拟停药或减量的患者；6.有肾上腺结核、组织胞浆菌病等感染病史，或抗磷脂综合征、HIV感染病史者；7.接受过鞍区放疗、垂体手术、颅脑创伤的患者；8.出现不明原因的休克、经补液和升压治疗效果不佳的危重症患者。（二）实验室检查1.基础激素测定晨起8:00血皮质醇：<3μg/dL（83nmol/L）可直接确诊AI；>18μg/dL（500nmol/L）可排除AI；介于3~18μg/dL之间需进一步行兴奋试验。注意妊娠、口服避孕药患者因皮质类固醇结合球蛋白升高，总皮质醇水平升高，需测定游离皮质醇。血浆ACTH：PAI患者8:00ACTH水平显著升高，常>100pg/mL，且与皮质醇降低程度不平行；SAI患者ACTH水平降低或正常低限，与皮质醇降低水平平行。血浆醛固酮、肾素活性：PAI患者醛固酮水平降低，血浆肾素活性升高；SAI患者醛固酮、肾素水平多正常。硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）：PAI及SAI患者均显著降低，是反映肾上腺皮质功能的敏感指标，尤其适用于儿童、绝经后女性患者的筛查。2.兴奋试验标准ACTH兴奋试验（金标准）：静脉注射250μg合成ACTH（1-24），分别于0分钟、30分钟、60分钟测定血皮质醇。峰值<18μg/dL（500nmol/L）可确诊AI。注意：急性起病的SAI（如垂体卒中、颅脑创伤1个月内）患者因肾上腺尚未萎缩，ACTH兴奋试验可呈假阴性，需行胰岛素低血糖兴奋试验或CRH兴奋试验明确诊断。小剂量ACTH兴奋试验：静脉注射1μgACTH（1-24），30分钟测定血皮质醇，峰值<18μg/dL提示AI，对轻度SAI的诊断敏感性高于标准ACTH兴奋试验，但特异性稍低。胰岛素低血糖兴奋试验：静脉注射常规胰岛素0.1~0.15U/kg，诱导血糖降至<2.2mmol/L，测定血糖降低后的皮质醇水平，峰值<18μg/dL提示HPA轴功能减退，是诊断SAI的金标准。禁用于缺血性心脏病、癫痫、未控制的高血压患者。3.病因学检查自身免疫相关：21-羟化酶抗体是诊断自身免疫性肾上腺炎的特异性标志物，敏感性为70%~80%，特异性>90%；同时筛查甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、胰岛细胞抗体、抗肾上腺抗体等排查APS。感染相关：PPD试验、结核感染T细胞斑点试验、肾上腺CT排查肾上腺结核；HIV抗体、真菌相关抗原抗体检测排查感染性病因。影像学检查：PAI患者肾上腺CT可见双侧肾上腺增大、钙化（结核/出血）、萎缩（自身免疫性）或占位性病变（转移癌/淋巴瘤）；SAI患者需行鞍区MRI评估下丘脑-垂体病变，可见垂体占位、空泡蝶鞍、垂体柄增粗等表现。基因检测：儿童起病、有家族史、合并多系统受累者需行相关基因检测，明确遗传性病因。（三）鉴别诊断1.PAI与SAI的鉴别：核心鉴别点为血浆ACTH水平及皮肤色素改变，PAI患者ACTH升高伴色素沉着，SAI患者ACTH降低伴皮肤苍白。2.与其他色素沉着疾病鉴别：需排除慢性肝病、血色病、黑棘皮病、药物性色素沉着，此类患者皮质醇及ACTH水平正常。3.与慢性疲劳综合征鉴别：慢性疲劳综合征患者无激素水平异常、电解质紊乱及色素改变，ACTH兴奋试验正常。4.肾上腺危象与急腹症鉴别：肾上腺危象患者腹痛多无明确压痛点、反跳痛，伴随严重低血压、低钠血症，糖皮质激素治疗后症状迅速缓解，可与外科急腹症鉴别。五、治疗（一）慢性肾上腺皮质功能减退症的长期替代治疗治疗原则为补充生理需要量的肾上腺皮质激素，缓解临床症状，避免替代过量，提高患者生活质量。1.糖皮质激素替代治疗药物选择：首选氢化可的松，为生理性糖皮质激素，半衰期短，对HPA轴抑制作用弱，符合生理分泌节律；次选泼尼松，适用于无氢化可的松供应的地区。地塞米松因半衰期长、对HPA轴抑制强，仅用于肾上腺危象或围手术期治疗，不推荐长期替代。剂量：氢化可的松成人总剂量为15~25mg/d，分2~3次服用，晨起8:00前服用总剂量的2/3，下午14:00~15:00服用剩余1/3，模拟生理分泌节律。泼尼松剂量为5~7.5mg/d，晨起顿服或分2次服用。儿童患者氢化可的松剂量为8~10mg/(m²·d)，分3次服用，避免使用泼尼松或地塞米松，防止影响生长发育。剂量调整：根据患者症状、体重、电解质、血压、血糖情况调整剂量，避免过量。过量表现为体重增加、高血压、血糖升高、骨质疏松，不足表现为乏力、低血压、低钠血症。不建议将血皮质醇水平作为调整剂量的依据，因口服氢化可的松后血药浓度波动大，临床症状及常规指标更具参考价值。特殊人群剂量：妊娠早期剂量无需调整，妊娠中晚期可适当增加氢化可的松剂量，最大增加量不超过原剂量的50%，分娩时按应激状态处理。老年患者剂量适当减少，比年轻患者低20%~30%，避免诱发骨质疏松、高血压。2.盐皮质激素替代治疗（仅用于PAI患者）药物选择：首选氟氢可的松，成人剂量为0.05~0.2mg/d，晨起顿服。剂量调整：根据血压、血钠、血钾、血浆肾素活性调整剂量，维持血浆肾素活性在正常参考范围上限。无明显盐皮质激素缺乏症状的患者可暂不补充，但需监测电解质变化。注意事项：夏季大量出汗、腹泻呕吐时需适当增加氟氢可的松剂量，同时增加食盐摄入（每日8~10g）。高血压、心力衰竭患者需适当减少剂量，密切监测血压及电解质。3.雄激素替代治疗适用于女性患者，尤其是存在阴毛脱落、性欲减退、情绪低落的患者，可补充DHEA25~50mg/d，晨起顿服，维持DHEA-S水平在正常育龄女性参考范围。男性患者无需常规补充。（二）应激状态下的剂量调整应激状态下糖皮质激素需要量显著增加，未及时加量可诱发肾上腺危象。1.轻度应激（如普通感冒、轻度外伤、常规牙科操作）：糖皮质激素剂量增加至原剂量的2~3倍，持续1~3天，症状缓解后恢复原剂量。2.中度应激（如肺炎、中型手术、严重胃肠炎）：氢化可的松剂量为50~100mg/d，分2~3次静脉或口服给药，应激控制后每1~2天减量25%~50%，1~2周内恢复原剂量。3.重度应激（如大手术、严重创伤、脓毒症）：围手术期首选静脉给予氢化可的松，手术诱导前给予100mg，之后每6小时给予50mg静脉滴注，24小时总剂量200mg；术后第1天给予50mg每6小时1次，第2天改为25mg每6小时1次，第3~4天逐渐减量至术前替代剂量。若术后出现并发症，需根据应激程度维持高剂量直至病情稳定。4.妊娠分娩：临产时立即给予氢化可的松100mg静脉滴注，之后每6小时给予50mg，分娩后2~3天逐渐减量，3~5天恢复至孕前剂量。（三）肾上腺危象的治疗肾上腺危象属于内科急症，需立即抢救，治疗原则为快速补充糖皮质激素、纠正脱水及电解质紊乱、去除诱因。1.糖皮质激素治疗：立即静脉注射氢化可的松100mg，之后每6小时给予50~100mg静脉滴注，24小时总剂量200~400mg。病情稳定后（通常2~3天）逐渐减量，改为口服氢化可的松，1~2周内恢复至替代剂量。当氢化可的松剂量减至<50mg/d时，PAI患者需开始补充氟氢可的松。2.补液治疗：首先快速静脉滴注0.9%氯化钠溶液，第1小时输注1000mL，第2~4小时输注500~1000mL/小时，24小时总补液量为3000~5000mL，根据患者脱水程度、心功能调整速度。存在低血糖时给予50%葡萄糖注射液20~40mL静脉推注，之后以5%葡萄糖生理盐水维持输液，避免低血糖复发。3.纠正电解质紊乱：低钠血症随补液及糖皮质激素应用可逐渐纠正，避免快速升高血钠（24小时血钠升高不超过10mmol/L），防止渗透性脱髓鞘综合征。高钾血症经补液、糖皮质激素治疗后多可恢复正常，若血钾>6.5mmol/L伴心电图异常，需给予胰岛素+葡萄糖、钙剂、降钾树脂等治疗。4.去除诱因与支持治疗：积极寻找并控制感染等诱因，给予吸氧、纠正酸中毒、维持血流动力学稳定等支持治疗，合并弥散性血管内凝血时给予抗凝治疗。（四）病因治疗针对不同病因进行针对性治疗：自身免疫性肾上腺炎患者需评估其他内分泌腺功能，及时治疗合并的自身免疫性疾病；肾上腺结核患者需给予规范抗结核治疗，抗结核治疗期间无需调整激素替代剂量；肾上腺转移癌患者需评估原发肿瘤情况，给予抗肿瘤治疗；下丘脑-垂体占位性病变需根据病变性质选择手术、放疗或药物治疗。六、患者管理与随访（一）患者教育所有AI患者需接受规范化疾病教育，核心内容