食管癌诊疗指南（2022年版）

食管癌诊疗指南（2022年版）一、概述食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织GLOBOCAN2020数据，我国食管癌新发病例约32万，死亡病例约30万，发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第6位和第4位，严重威胁我国居民生命健康。我国食管癌病理类型以鳞状细胞癌为主，占比超过90%，欧美国家则以食管腺癌为主，病理类型差异决定了我国食管癌诊疗具有自身特点。本指南基于我国食管癌流行病学特征、循证医学证据，参考国际指南更新，结合国内临床实践制定，规范食管癌诊断、分期、治疗及随访全过程管理。二、诊断（一）危险因素与高危人群筛查食管癌明确的危险因素包括：吸烟、重度饮酒、亚硝胺摄入、霉变食物暴露、营养缺乏（硒、维生素A、维生素B₂缺乏）、胃食管反流病、Barrett食管、贲门失弛缓症、食管白斑、头颈部恶性肿瘤病史、食管癌家族遗传史；人乳头瘤病毒（HPV）感染在我国部分地区食管鳞癌发病中也存在相关性。高危人群定义为：年龄≥40岁，且符合以下任一条件者：①来自食管癌高发区（我国华北太行山区、四川盆地、秦巴山区、粤东潮汕地区为高发区）；②有食管癌前疾病或癌前病变；③有食管癌家族史；④存在吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌等其他食管癌高危因素。高危人群推荐每1~2年接受一次食管癌筛查。（二）临床表现1.早期食管癌：多数患者无明显症状，部分可出现进食后哽噎感、胸骨后异物感、烧灼感或隐痛，症状间歇出现，易被忽视。2.中晚期食管癌：典型症状为进行性吞咽困难，初始为固体食物哽噎，逐步进展为半流质、流质饮食吞咽困难；伴肿瘤坏死溃疡可出现胸骨后或肩胛间区持续性疼痛；肿瘤侵犯气管支气管可出现咳嗽、呼吸困难、咯血，形成食管-气管瘘时可引发呛咳、肺部感染；压迫喉返神经可出现声音嘶哑；侵犯喉上神经可出现饮水呛咳；晚期患者可出现消瘦、乏力、贫血、低蛋白血症等恶病质表现。（三）影像学检查1.食管钡餐造影：是食管癌初步筛查的常用方法，可观察食管黏膜形态、充盈缺损、龛影、管腔狭窄、蠕动异常，尤其适用于不适宜胃镜检查的患者，对判断病变长度、食管整体形态具有价值。推荐采用气钡双重造影技术，可提高早期病变检出率。2.胸腹部CT增强扫描：是食管癌治疗前分期的常规检查，可清晰显示食管壁增厚程度、肿瘤外侵范围、纵隔淋巴结转移及腹内脏器转移情况，判断肿瘤可切除性。食管癌T分期准确率约为70%~80%，N分期准确率约为50%~70%，对远处转移的检出率优于超声内镜。3.磁共振成像（MRI）：对软组织分辨率优于CT，推荐用于评估食管癌T分期、锁骨上淋巴结转移、脑转移、骨转移，尤其是对碘对比剂过敏的患者，可替代CT增强扫描完成分期检查。弥散加权成像（DWI）可提高淋巴结转移的检出灵敏度。4.超声内镜（EUS）：是食管癌T分期最准确的检查手段，对T1~T4分期的准确率可达80%~90%，可清晰区分食管壁黏膜层、黏膜下层、肌层和外膜层，准确判断肿瘤浸润深度，同时可评估区域淋巴结转移情况，引导进行淋巴结穿刺活检。推荐所有拟行根治性治疗的食管癌患者治疗前行EUS检查。5.PET-CT：是治疗前分期的重要检查，通过功能显像判断淋巴结及远处转移，对隐匿性转移灶的检出优于常规CT，灵敏度约为70%~90%，特异性约为80%~95%，可改变约10%~15%患者的临床分期，避免不必要的开胸探查。推荐临床高度怀疑转移、拟行根治性治疗的患者行PET-CT检查。6.骨扫描：推荐用于怀疑骨转移的患者，不推荐作为常规分期检查，骨扫描阳性者需进一步行MRI或CT确认。（四）胃镜及病理活检胃镜检查结合病理活检是食管癌确诊的金标准，对早期食管癌的检出率优于影像学检查，可直接观察病变形态、范围，并取组织明确病理诊断。推荐对高危人群采用色素内镜、电子染色内镜、放大内镜等技术提高早期食管癌检出率：碘染色可使鳞状细胞癌病灶呈不着色的阳性区，对早期食管鳞癌的灵敏度可达90%以上；放大内镜可观察食管乳头毛细血管形态，进一步区分病变性质、浸润深度。所有胃镜发现的食管病变均需行多点活检，明确病理诊断，活检标本建议常规行HER2免疫组化检测，对免疫组化2+的患者进一步行原位杂交（ISH）检测明确HER2基因扩增状态，为后续靶向治疗提供依据。三、分期采用国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）第8版食管癌TNM分期系统，结合我国食管鳞癌特点调整分期应用：（一）TNM定义1.原发肿瘤（T）Tx：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌，上皮内癌未突破基底膜T1：肿瘤侵犯黏膜层或黏膜下层T1a：肿瘤侵犯黏膜层（上皮层、固有层、黏膜肌层）T1b：肿瘤侵犯黏膜下层T2：肿瘤侵犯肌层T3：肿瘤侵犯食管外膜T4：肿瘤侵犯邻近结构器官T4a：可切除的侵犯邻近结构，如胸膜、心包、奇静脉、膈肌、腹膜T4b：不可切除的侵犯邻近结构，如主动脉、椎体、气管2.区域淋巴结（N）Nx：区域淋巴结无法评估N0：无区域淋巴结转移N1：1~2枚区域淋巴结转移N2：3~6枚区域淋巴结转移N3：≥7枚区域淋巴结转移3.远处转移（M）M0：无远处转移M1：有远处转移，包括非区域淋巴结转移（如锁骨上淋巴结、腹腔动脉旁淋巴结以外的远处淋巴结转移）（二）分期分组分期TNM0期TisN0M0IA期T1aN0M0IB期T1b、T2N0M0IIA期T3N0M0IIB期T1~T2N1M0IIIA期T1~T2N2；T3、T4aN1M0IIIB期T3、T4aN2；T4bN0~N1M0IIIC期任何TN3；T4bN2~N3M0IV期任何T任何NM1四、治疗（一）治疗原则根据肿瘤分期、患者身体状况、合并症情况，遵循多学科诊疗（MDT）模式制定个体化治疗方案，早期食管癌以根治性切除或内镜下切除为主，可获得长期生存；局部进展期食管癌推荐以手术为主的综合治疗；晚期转移性食管癌以药物治疗为主，辅以姑息对症治疗，改善生存质量，延长生存时间。（二）早期食管癌（Tis~T1bN0M0）的治疗1.内镜下治疗：是T1a期食管癌的首选治疗方式，主要包括内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜下黏膜剥离术（ESD）。ESD可整块切除直径>2cm的病变，完整提供病理标本评估浸润深度、切缘状态，整块切除率可达90%以上，5年生存率超过95%，与外科手术相当，且并发症发生率低、患者生存质量高。适应证：①Tis期病变；②T1a期病变，病变长度<3cm、累及食管周径<1/2、无淋巴结转移证据；③不能耐受外科手术的T1b期患者可作为选择性适应证。禁忌证：病变侵犯至T1b深层、明确淋巴结转移、病变侵犯食管周径超过3/4。内镜治疗后需规范病理评估：切缘阳性、病变浸润至T1b深层、合并脉管侵犯、低分化癌的患者，建议追加外科根治性手术；低风险患者（切缘阴性、T1a、无脉管侵犯、分化良好）可随访观察。2.外科手术治疗：对于T1b期食管癌、不适合内镜治疗的患者，推荐行根治性食管癌切除术联合区域淋巴结清扫。开放手术、胸腹腔镜微创手术均可选择，胸腹腔镜手术围手术期并发症发生率低于开放手术，远期生存与开放手术相当。（三）局部进展期食管癌（T1~T4aN0~N3M0）的治疗1.可切除局部进展期食管癌的综合治疗目前循证医学证据支持新辅助放化疗后手术的治疗模式为标准方案，对于我国食管鳞癌，新辅助放化疗可降低肿瘤分期、提高R0切除率、改善长期生存，Meta分析显示新辅助放化疗较直接手术可降低30%死亡风险，5年生存率提高约10%。（1）新辅助治疗方案①新辅助放化疗：推荐方案为同步放化疗，放疗剂量为40~50Gy/20~25次，常规分割；化疗方案推荐铂类联合氟尿嘧啶类：顺铂75mg/m²第1天+5-氟尿嘧啶800mg/m²持续输注第1~4天，每3周1次，共2周期，同步放疗；或卡铂（AUC=2）+紫杉醇175mg/m²，每3周1次，共2周期，同步放疗，该方案耐受性更好，适合老年、体力状态较差的患者。新辅助治疗后休息4~8周后行手术治疗。②新辅助化疗：对于不适合放疗的患者，可选择新辅助化疗，方案推荐铂类联合氟尿嘧啶或铂类联合紫杉醇，共2~3周期，新辅助化疗后3~4周手术。我国多项研究显示，食管鳞癌新辅助化疗联合手术较直接手术可改善生存，且不良反应低于新辅助放化疗。③免疫联合新辅助治疗：近年多项II期临床研究显示，PD-1抑制剂联合化疗或放化疗用于可切除局部进展期食管鳞癌，病理完全缓解（pCR）率可达30%~50%，显著高于传统新辅助放化疗，且安全性可控，目前多项III期临床研究正在进行，暂不推荐常规临床应用，可作为临床研究选择。（2）根治性手术治疗①手术原则：完整切除肿瘤及足够的食管切缘（食管近远端切缘距离肿瘤边缘至少5cm），规范行区域淋巴结清扫，重建消化道。②手术入路：根据肿瘤部位选择：胸中段、胸下段食管癌推荐经右胸-腹正中切口入路（Ivor-Lewis手术），行纵隔+腹部淋巴结清扫，清扫效果优于左胸入路；颈段、胸上段食管癌推荐经左颈-右胸-腹正中三切口入路（McKeown手术），同时行颈部淋巴结清扫；对于高龄、合并心肺功能不全的患者，可选择经膈肌裂孔食管癌切除术，创伤更小。③淋巴结清扫范围：至少清扫15枚以上淋巴结保证分期准确性，胸段食管癌推荐行二野清扫（纵隔+腹部淋巴结），颈段、胸上段食管癌推荐常规行三野清扫（纵隔+腹部+颈部淋巴结），对于临床怀疑颈部淋巴结转移的中下段食管癌也可行选择性三野清扫。④微创食管切除术：推荐有经验的中心开展胸腹腔镜联合微创食管癌切除术，与开放手术相比，可减少术中出血、降低肺部感染等围手术期并发症发生率，不影响远期生存，适用于大部分可切除食管癌患者。（3）术后辅助治疗①接受新辅助放化疗/化疗后手术的患者：若术后病理为pCR，可观察随访；若术后仍有残留病变（R1/R2切除）或淋巴结转移残留，推荐补充免疫治疗或放化疗。②直接行根治性手术的患者：术后病理为II~III期、淋巴结阳性的患者，推荐行辅助化疗，方案推荐铂类联合氟尿嘧啶类，共4~6周期；对于R1切除、肿瘤外侵明显的患者，可考虑辅助放疗；针对PD-L1CPS≥10%的食管鳞癌，术后可在化疗基础上联合PD-1抑制剂辅助治疗，该适应症已获得国内适应症批准。2.不可切除局部进展期食管癌（T4bM0或因合并症不能耐受手术拒绝手术）的治疗推荐根治性同步放化疗，是标准治疗方案，可获得约15%~25%的5年生存率。放疗剂量推荐原发肿瘤和阳性淋巴结给予50~60Gy/25~30次，常规分割，预防性照射区域淋巴结剂量40~50Gy。同步化疗方案同新辅助放化疗，推荐顺铂联合5-氟尿嘧啶，或卡铂联合紫杉醇。对于体力状态差不能耐受同步放化疗的患者，可选择序贯放化疗。近年研究显示，根治性同步放化疗联合PD-1抑制剂可显著提高客观缓解率，延长无进展生存和总生存，对于PD-L1阳性的患者，可推荐同步放化疗联合免疫治疗作为一线方案。（四）转移性食管癌（IV期M1）的治疗治疗目标为延长生存时间，改善生存质量，根据患者体力状态、转移情况制定个体化方案。1.一线治疗（1）体力状态评分（ECOG）0~1分的患者①HER2阴性食管鳞癌：优先推荐PD-1抑制剂联合铂类+氟尿嘧啶的方案，多项III期临床研究显示，该方案较单纯化疗可显著延长总生存，中位总生存期可达12~15个月，客观缓解率可达50%以上，目前已成为我国转移性食管鳞癌一线标准治疗方案。常用方案：帕博利珠单抗200mg每3周1次+顺铂75mg/m²第1天+5-氟尿嘧啶800mg/m²第1~5天；或卡瑞利珠单抗200mg每3周1次+顺铂+替吉奥，均为每3周1次，共4~6周期，后予PD-1抑制剂维持治疗，直至疾病进展或不可耐受。对于不适合免疫治疗的患者，选择单纯化疗，方案推荐铂类联合氟尿嘧啶或铂类联合紫杉醇。②HER2阳性食管腺癌：推荐曲妥珠单抗联合铂类+氟尿嘧啶，为标准一线方案，中位总生存期可达16个月以上。（2）ECOG评分2分的患者：推荐单药化疗或姑息对症支持治疗，可选择紫杉醇、替吉奥、顺铂单药，也可根据情况给予减量联合化疗联合免疫治疗。（3）孤立性转移灶：对于单个器官孤立转移、原发灶可切除的患者，可选择原发灶根治性切除联合转移灶局部治疗（手术切除、放疗、射频消融），术后辅以全身药物治疗，部分患者可获得长期生存。2.二线治疗一线治疗进展后，ECOG评分0~1分的患者推荐：①PD-1抑制剂单药治疗：对于一线未接受过免疫治疗的患者，PD-1抑制剂单药二线治疗客观缓解率约为15%~20%，中位总生存期约6~10个月，优于单纯化疗，不良反应更轻，为首选方案。②化疗：对于免疫治疗进展或不适合免疫治疗的患者，推荐多西他赛、伊立替康单药或联合化疗，也可选择白蛋白结合型紫杉醇。③靶向治疗：针对血管内皮生长因子通路的阿帕替尼，用于晚期食管癌二线及以上治疗可改善无进展生存，对于经治患者可选择使用。3.姑息对症治疗对于晚期体力状态差、无法耐受抗肿瘤治疗的患者，以姑息对症治疗为主：①吞咽困难：可给予食管支架置入、激光消融、鼻胃管或胃造瘘进食，改善营养状态；对于肿瘤压迫引起的吞咽困难，可给予姑息放疗缩小肿瘤缓解症状。②疼痛：按照三阶梯止痛原则给予镇痛治疗，改善生活质量。③营养支持：存在吞咽障碍、摄入不足的患者，给予肠内或肠外营养支持，纠正营养不良，提高抗肿瘤