间质性肺疾病诊疗指南

间质性肺疾病诊疗指南一、定义与分类间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）是一组以肺间质炎症和/或纤维化为主要病理改变，累及肺泡腔、肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞、肺小血管及气道周围结缔组织的异质性疾病，临床核心特征为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症，最终可发展为呼吸衰竭。目前已明确ILD包含超过200种不同疾病，根据2013年ATS/ERS/JRS/ALAT国际多学科分类及2022年ATS/ERS特发性肺纤维化更新指南，临床分类如下：1.已知病因的ILD：包括职业暴露相关性ILD（如矽肺、石棉肺，我国职业性粉尘接触人群ILD患病率达12.3%，其中矽肺占所有职业性ILD的75%以上）、药物诱导性ILD（如博来霉素、胺碘酮、吉非替尼，免疫检查点抑制剂相关ILD发生率为3%~10%，其中PD-1/PD-L1抑制剂发生率约5%~7%）、结缔组织病相关性ILD（connectivetissuediseaseassociatedILD,CTD-ILD），占所有ILD的30%~40%，其中系统性硬化症ILD发生率达70%~80%，类风湿关节炎ILD发生率为10%~40%，系统性红斑狼疮ILD发生率为3%~13%。2.特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia,IIP）：占ILD的15%~25%，进一步分为：①特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF），是最常见的IIP，占IIP的50%~60%，发病率随年龄增长显著升高，65岁以上人群发病率为（15~35）/10万；②特发性非特异性间质性肺炎（idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia,iNSIP）；③呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（respiratorybronchiolitis-interstitiallungdisease,RB-ILD）；④脱屑性间质性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia,DIP）；⑤隐源性机化性肺炎（cryptogenicorganizingpneumonia,COP）；⑥急性间质性肺炎（acuteinterstitialpneumonia,AIP）；⑦淋巴样间质性肺炎（lymphoidinterstitialpneumonia,LIP）。3.肉芽肿性ILD：包括结节病、过敏性肺炎（hypersensitivitypneumonitis,HP）等，占ILD的15%~20%，其中结节病发病率为（1~40）/10万，北欧、北美发病率显著高于亚洲，我国人群发病率约（2~5）/10万；HP分为急性、亚急性、慢性，慢性HP纤维化发生率达70%以上，误诊率超过60%。4.其他罕见ILD：包括肺泡出血综合征、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、淋巴管肌瘤病（LAM）、特发性肺含铁血黄素沉着症、淀粉样变性相关ILD等，占ILD的10%~15%。二、流行病学全球范围内ILD发病率呈逐年上升趋势，北美地区普通人群ILD年发病率为（7~16）/10万，患病率为（14~130）/10万；我国基于大样本住院数据的研究显示，ILD住院患者占呼吸科住院患者的比例从2005年的2.6%升至2020年的5.3%，IPF年发病率约（3~8）/10万，60岁以上男性患病率最高，吸烟人群IPF发病风险是不吸烟人群的2.7倍，合并胃食管反流、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病人群ILD发病风险升高1.5~2.3倍。三、诊断ILD诊断需遵循临床-影像-病理多学科讨论（multidisciplinarydiscussion,MDD）流程，MDD可将ILD诊断准确率从60%提升至90%以上，是目前推荐的核心诊断原则。（一）临床评估1.病史采集（1）暴露史：详细询问职业暴露（粉尘、石棉、硅尘、有机粉尘、辐射暴露等，需追溯10年以上的职业史，矽肺潜伏期可达10~30年）、居家环境暴露（空调加湿器、发霉干草、鸽子鹦鹉等鸟类粪便、空调冷却水，是慢性HP最常见诱因）、药物暴露史（包括化疗药、靶向药、免疫抑制剂、抗心律失常药、非甾体抗炎药等，需记录用药时间与剂量）、吸烟史（吸烟是IPF、RB-ILD、DIP、PLCH明确危险因素，RB-ILD几乎仅见于当前吸烟者）。（2）基础疾病史：重点询问有无结缔组织病相关症状，如关节肿痛、口干眼干、雷诺现象、皮疹、肌无力等，约15%的ILD患者在确诊ILD后3~5年内才明确CTD诊断，无明确CTD症状的ILD患者也需常规筛查自身抗体。（3）症状：进行性劳力性呼吸困难是最常见症状，见于90%以上的ILD患者，其次是慢性干咳，见于60%~80%的患者，部分患者可出现低热、乏力、胸痛、咯血，晚期患者出现静息下呼吸困难、发绀、肺心病表现。病程特征对诊断提示价值：急性起病（病程<1个月）多见于AIP、药物诱导性ILD、急性加重期ILD；亚急性（1~3个月）多见于COP、结节病活动期、亚急性HP；慢性（病程>3个月）多见于IPF、NSIP、慢性HP、CTD-ILD。2.体格检查：双侧肺底Velcro啰音是肺纤维化的特征性体征，见于80%以上的IPF患者；约25%~50%的IPF患者可见杵状指（趾），结节病、CTD-ILD杵状指相对少见；晚期出现肺动脉高压、右心功能不全时可见颈静脉怒张、下肢水肿、P₂亢进；结节病Ⅰ期可出现双侧肺门淋巴结肿大伴皮肤结节红斑、眼干咽痛，部分出现肝脾淋巴结肿大。（二）辅助检查1.血清学检查：（1）常规检查：血常规可提示嗜酸性粒细胞升高（提示嗜酸粒细胞性肺炎、药物性ILD），血小板升高提示IPF疾病活动或预后不良；肝肾功能可提示基础疾病、药物损伤。（2）自身抗体：抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原（ENA）抗体、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸抗体（CCP）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），CTD-ILD患者80%以上可出现自身抗体阳性。（3）特异性标志物：涎液化糖链抗原-6（KL-6）>1000U/ml提示肺泡上皮损伤，对ILD诊断灵敏度82%，特异度85%，KL-6升高水平与纤维化程度正相关；细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、表面活性蛋白D（SP-D）升高也可辅助判断肺上皮损伤，对ILD预后评估有一定价值。2.肺功能检查：ILD典型肺功能改变为限制性通气功能障碍，表现为肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）下降，FEV1/FVC正常或升高；弥散功能障碍（DLCO下降）是ILD最早出现的功能改变，早期ILD仅表现为DLCO降低，DLCO占预计值<40%提示重度损伤，提示预后不良。对于怀疑ILD的患者，推荐常规行肺量测定+弥散功能+静息动脉血气分析，运动后血氧分压下降<60mmHg或血氧饱和度下降>10%提示早期ILD通气弥散功能损伤。3.胸部影像学检查：胸部高分辨率CT（HRCT）是ILD诊断的首选影像学方法，相较于普通CT，HRCT空间分辨率更高，可清晰显示肺间质细微结构改变，不同类型ILD具有特征性HRCT表现：（1）普通型间质性肺炎（UIP）：HRCT典型表现为双下肺胸膜下基底段分布为主的网状影、蜂窝影、牵拉性支气管扩张，无或仅少量磨玻璃影，符合典型UIPHRCT表现的IPF患者，无需肺活检即可临床确诊，诊断特异度可达90%~95%。（2）NSIP：HRCT表现为双下肺对称分布的磨玻璃影，可伴少量网状影，蜂窝影少见，病变相对对称均匀。（3）COP：HRCT表现为斑片状实变影，胸膜下或支气管周围分布为主，可伴反晕征，部分表现为弥漫性结节影。（4）HP：急性HP表现为双肺弥漫磨玻璃影；慢性HP表现为上中肺分布为主的网状影、蜂窝影，伴小叶中心性结节、空气潴留征，牵拉性支气管扩张。（5）结节病：Ⅰ期表现为双侧肺门对称性淋巴结肿大；Ⅱ期为淋巴结肿大合并肺内网格结节影；Ⅲ期仅表现为肺内浸润影；Ⅳ期为肺纤维化。胸部CT对于ILD诊断准确率可达70%~80%，对于HRCT表现不典型的患者，可行胸部MRI或PET-CT辅助鉴别诊断，PET-CT可辅助区分结节病活动期与稳定期，鉴别恶性病变与肉芽肿性病变。4.支气管镜检查：支气管镜检查适用于原因不明的ILD，可通过支气管肺泡灌洗（BALF）检查辅助诊断：（1）BALF细胞分类：淋巴细胞比例升高>30%提示结节病、HP、NSIP；中性粒细胞比例升高提示UIP、急性HP；嗜酸性粒细胞比例升高>25%提示慢性嗜酸性粒细胞性肺炎；找到含铁血黄素细胞提示肺泡出血综合征；细胞学及病原学检查可排除感染、肿瘤等病变。对于怀疑感染或肿瘤的ILD，可行经支气管镜肺活检（TBLB），对于外周病变可行经支气管冷冻肺活检，诊断阳性率可达70%~85%，创伤小于外科肺活检。5.外科肺活检：对于HRCT表现不典型、经支气管镜检查无法明确诊断的ILD，推荐行胸腔镜外科肺活检或开胸肺活检，获取足够的肺组织标本行病理检查，以明确分型诊断，外科肺活检诊断准确率可达90%以上，对于高龄、基础肺功能差（FVC<50%预计值、DLCO<35%预计值）的患者，需充分评估活检风险后决策。（三）鉴别诊断需与社区获得性肺炎、肺结核、肺泡细胞癌、转移性肺癌、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等疾病鉴别，核心鉴别要点为：慢性进展性呼吸困难+限制性通气功能障碍+特征性HRCT间质改变，结合血清学及BALF检查多可明确。四、治疗ILD治疗需根据疾病分型、分期、疾病活动度、肺功能损伤程度制定个体化方案，核心治疗原则为：去除诱因、抑制炎症进展、延缓纤维化、改善生活质量、降低死亡率。（一）一般治疗1.去除诱因：明确病因的ILD首先去除诱因，如药物诱导性ILD立即停用可疑致病药物，职业性ILD立即脱离粉尘暴露环境，HP避免接触致敏原，约80%的急性HP脱离致敏原后可完全缓解，无需激素治疗。2.支持治疗：推荐所有ILD患者戒烟，吸烟可加速IPF纤维化进展，降低抗纤维化药物疗效；静息下血氧分压<55mmHg或血氧饱和度<88%的患者，推荐长期家庭氧疗，可延缓肺动脉高压进展，改善生存质量；合并肺动脉高压的患者，可给予磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂改善肺动脉压力；合并胃食管反流的IPF患者，推荐常规使用质子泵抑制剂，胃食管反流微误吸是IPF急性加重的明确诱因，控制反流可降低急性加重风险；推荐病情稳定的ILD患者进行肺康复锻炼，可改善6分钟步行距离，降低呼吸困难评分，提高生活质量。（二）抗炎免疫抑制治疗适用于炎症性ILD，包括CTD-ILD、NSIP、COP、结节病活动期、急性HP、药物诱导性ILD等：1.糖皮质激素：是抗炎治疗的首选药物，起始剂量通常为泼尼松0.5~1mg/(kg·d)（或等效剂量甲泼尼龙），用药4~6周后评估疗效，病情缓解后逐渐减量，维持剂量通常为泼尼松5~10mg/d，总疗程根据疾病类型调整，COP总疗程约6~12个月，NSIP、CTD-ILD总疗程通常1年以上，部分需长期维持。对于急性加重期ILD或重症炎症性ILD，可予甲泼尼龙500~1000mg/d冲击治疗3~5天，后改为口服激素序贯治疗。长期激素治疗需监测不良反应，包括骨质疏松、血糖升高、消化道溃疡、感染等，常规补充钙剂与维生素D。2.免疫抑制剂：激素疗效不佳或激素依赖的患者，联合使用免疫抑制剂，常用药物包括：（1）环磷酰胺：用于重症CTD-ILD、进展性纤维化性ILD，诱导治疗剂量为每月0.5~0.75g/m²静脉滴注，诱导6个月后改为口服维持或换用其他药物，用药期间需监测血常规、肝肾功能，预防感染。（2）硫唑嘌呤：用于CTD-ILD维持治疗，剂量为1~2mg/(kg·d)口服，需监测血常规，警惕骨髓抑制。（3）吗替麦考酚酯：用于CTD-ILD、NSIP诱导及维持治疗，剂量为1~1.5g/d，分两次口服，不良反应相对轻微，耐受性优于环磷酰胺。（4）他克莫司、环孢素：用于难治性CTD-ILD，可联合激素使用。3.生物制剂：对于难治性CTD-ILD，尤其是抗合成酶综合征相关ILD，可选用利妥昔单抗（抗CD20单抗），临床研究显示，利妥昔单抗可使60%~70%的难治性CTD-ILD患者病情稳定或改善，FVC年下降速率降低约50%；托珠单抗（抗IL-6受体单抗）用于系统性硬化症相关ILD，可显著延缓FVC下降，已获批相关适应症。（三）抗纤维化治疗抗纤维化治疗是进展性纤维化性ILD的核心治疗，目前推荐用于IPF、进展性慢性纤维化性HP、无法分类的进展性纤维化性ILD、CTD-ILD合并纤维化进展：1.尼达尼布：是酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子受体，抑制成纤维细胞增殖与迁移。INPULSIS研究显示，尼达尼布可使IPF患者FVC年下降速率降低约50%，显著降低急性加重风险，全因死亡率降低16%；INBUILD研究证实，尼达尼布可使除IPF外的进展性纤维化性ILD患者FVC年下降速率降低57%，因此推荐所有类型的进展性纤维化性ILD均可使用尼达尼布治疗。推荐剂量为150mg每日两次口服，不良反应主要为腹泻，约60%患者可出现轻度腹泻，经对症处理后可耐受，严重腹泻发生率<5%，罕见肝功能损伤，用药期间需监测肝功能。2.吡非尼酮：是具有抗纤维化、抗炎作用的小分子药物，通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）减少成纤维细胞增殖与胶原合成。ASCEND研究显示，吡非尼酮可使IPF患者FVC下降速率降低约45%，显著延长无进展生存期，降低死亡率。推荐起始剂量为每次200mg每日三次，2~4周内加量至每次600mg每日三次口服，不良反应主要为光敏性皮炎、胃肠道反应、乏力，多数不良反应可耐受，用药期间需避免强烈日晒。目前研究显示，尼达尼布与吡非尼酮抗纤维化疗效相近，对于合并胃肠道疾病的患者，优先选择吡非尼酮，对于合并心血管疾病的患者，两种药物安全性无显著差异。（四）ILD急性加重的治疗ILD急性加重指ILD患者1个月内出现呼吸困难加重、肺部浸润影进展、氧合下降，排除感染、心力衰竭、肺栓塞等其他病因，IPF患者每年急性加重发生率约10%~15%，发生急性加重后住院死亡率高达30%~50%。治疗方案：（1）大剂量糖皮质激素：推荐甲泼尼龙500~1000mg/d冲击治疗3~5天，后逐渐减量；（2）抗感染治疗：常规经验性抗感染治疗，排除细菌、病毒感染；（3）抗凝治疗：无禁忌证者可予低