视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南

视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南一、疾病概述与定义视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder,NMOSD）是一种免疫介导的以中枢神经系统脱髓鞘病变为主要特征的炎性疾病，主要累及视神经、脊髓、延髓最后区、脑室周围及胼胝体等特定区域，具有高复发、高致残的特点。相较于多发性硬化（MS），NMOSD在亚洲人群的发病率更高，我国NMOSD患病率约为0.5~4/10万人，女性发病率约为男性的3~9倍，发病高峰年龄为30~40岁，显著早于MS发病年龄，约10%~15%的患者发病年龄小于18岁，老年起病者占比不足5%。约70%~80%的NMOSD患者血清中可检测到抗水通道蛋白4免疫球蛋白G抗体（anti-AQP4-IgG），该抗体致病性明确，为NMOSD的特异性生物标志物；约10%~20%的anti-AQP4-IgG阴性患者可检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（anti-MOG-IgG），其余约5%~10%的患者为双抗体阴性NMOSD。不同抗体亚型的NMOSD在临床特征、治疗反应及预后方面存在显著差异，精准分层对诊疗决策至关重要。二、临床表现NMOSD多为急性或亚急性起病，数天至数周内症状达到高峰，超过90%的患者为复发型病程，仅不足10%的患者表现为单病程，临床核心症状及特点如下：1.视神经炎（ON）：约50%的患者首发症状为视神经炎，约70%~80%的患者病程中会出现视神经受累。多表现为急性或亚急性视力下降，可伴眼痛、视野缺损，色觉障碍出现早且程度重。约1/3的患者为双眼同时或相继受累，未经规范治疗的患者复发后视力可降至0.1以下，永久性视力丧失发生率约为50%，远高于MS相关视神经炎。2.急性横贯性脊髓炎（ATM）：是NMOSD最常见的核心表现之一，超过70%的患者病程中出现脊髓受累。典型表现为病变对应平面以下运动、感觉障碍及二便功能异常，病变累及颈髓时可出现呼吸肌麻痹，危及生命。相较于MS，NMOSD脊髓病变更常累及长节段（超过3个椎体节段），约80%的急性期脊髓病变为长节段横贯性损害，部分患者可出现脊髓坏死空洞，遗留严重的肢体瘫痪。3.延髓最后区综合征：为NMOSD特征性表现，约15%~30%的患者以顽固性呃逆、恶心、呕吐起病，症状可持续数天至数周，易被误诊为胃肠道疾病。该症状对应延髓背侧最后区的炎性脱髓鞘病变，是anti-AQP4-IgG阳性NMOSD的高度提示性表现。4.脑干综合征：病变累及脑干可出现头晕、复视、共济失调、吞咽困难、构音障碍等，累及极后区以外的脑干区域，部分严重患者可出现闭锁综合征。5.间脑综合征：病变累及下丘脑及第三脑室周围区域，可出现嗜睡、体温调节异常、肥胖、电解质紊乱（尤其是低钠血症）、尿崩症等，儿童患者可表现为生长发育异常。6.大脑半球综合征：病灶累及大脑半球可出现头痛、癫痫、认知障碍、精神异常、轻偏瘫等，部分较大病灶可出现颅内压升高表现，少数患者可表现为类似脑瘤的占位效应，容易误诊。三、辅助检查（一）血清学抗体检测1.anti-AQP4-IgG：目前推荐以细胞转染免疫荧光法（CBA）为首选检测方法，其特异性可达90%以上，敏感性约为70%~80%。检测结果阳性支持NMOSD诊断，强阳性结果对疾病预后判断也有提示意义。对于临床高度怀疑NMOSD但初次检测阴性的患者，建议3~6个月后重复检测，排除假阴性。2.anti-MOG-IgG：同样推荐CBA法检测，对于anti-AQP4-IgG阴性的疑似患者，常规检测anti-MOG-IgG。anti-MOG-IgG阳性患者临床更多表现为视神经炎、脑炎，长节段脊髓病相对少见，对激素治疗敏感但部分患者也可复发，预后整体优于anti-AQP4-IgG阳性患者。3.其他自身抗体：NMOSD患者常合并其他系统性自身免疫病，约20%~30%的患者可合并抗核抗体（ANA）、抗干燥综合征抗体（抗SSA/SSB）、抗磷脂抗体等阳性，需同时评估合并症。（二）脑脊液检查急性期约40%~60%的患者脑脊液白细胞计数轻度升高，多为（10~50）×10⁶/L，一般小于100×10⁶/L，若白细胞计数显著升高需排除感染性疾病。约10%~20%的患者脑脊液寡克隆区带可呈阳性，阳性率远低于MS（约90%），且多数为一过性。压力及蛋白多正常或轻度升高，严重脊髓肿胀或颅内病灶较大时可出现颅内压升高。（三）影像学检查1.脊髓磁共振成像（MRI）：典型表现为长节段横贯性脊髓病灶，病灶长度≥3个椎体节段，T₁加权像呈低信号，T₂加权像呈高信号，增强扫描多可见斑片状强化。病灶多位于脊髓中央，颈髓病变可向上延伸累及延髓，胸髓受累多见，部分患者后期可出现脊髓萎缩、空洞形成。2.头颅MRI：典型病灶位于AQP4高表达区域，包括延髓最后区、四脑室周围、下丘脑、第三脑室旁、侧脑室旁、胼胝体等。胼胝体病灶多呈长节段、不均匀信号，可累及胼胝体全层；脑室旁病灶多为垂直于侧脑室的线样/片状强化，与MS的卵圆形病灶不同。约10%~15%的anti-AQP4-IgG阳性NMOSD患者急性期头颅MRI可无明显异常病灶。3.光学相干断层扫描（OCT）：视神经受累患者可出现视网膜神经纤维层（RNFL）变薄、黄斑体积缩小，复发型患者变薄程度更显著，可作为评估病情活动性和预后的无创监测指标。（四）电生理检查视觉诱发电位（VEP）可亚临床发现视神经受累，表现为P100潜伏期延长、波幅降低；体感诱发电位（SEP）可发现脊髓传导异常，有助于发现亚临床病灶。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准目前国际通用2015年国际NMOSD诊断小组制定的诊断标准，结合抗体分层，具体如下：1.诊断核心要素（1）核心临床特征：①视神经炎；②急性脊髓炎；③延髓最后区综合征（无其他原因可解释的顽固性呃逆、恶心呕吐）；④急性脑干综合征；⑤急性间脑综合征伴MRI特征性病灶；⑥症状性大脑综合征伴特征性脑部病灶。（2）支持条件：anti-AQP4-IgG阳性；典型MRI病灶表现。2.确诊标准①anti-AQP4-IgG阳性：至少满足1项核心临床特征，排除其他疾病，即可确诊NMOSD。②anti-AQP4-IgG阴性/未检测anti-AQP4-IgG：至少满足2项核心临床特征，且至少1项核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性脊髓炎或延髓最后区综合征，同时满足MRI病灶的相应要求（视神经炎患者MRI显示视神经长节段病灶；脊髓炎患者MRI显示长节段≥3个椎体的脊髓病灶；延髓最后区综合征患者存在延髓最后区病灶；脑干病灶存在室管膜周围脑干病灶），排除其他疾病后可确诊。anti-MOG-IgG阳性的NMOSD目前被部分指南列为独立的疾病分类，即MOG相关性疾病（MOGAD），临床实践中需单独分层管理。（二）鉴别诊断1.多发性硬化（MS）：MS多见于欧美白人，亚洲发病率低，多为时间多发、空间多发，视神经炎多为单侧，视力损害较轻，脊髓病灶多为短节段（<2个椎体），脑室旁病灶为卵圆形垂直于侧脑室，脑脊液寡克隆区带多为持续阳性，anti-AQP4-IgG阴性，预后整体优于NMOSD，可资鉴别。2.视神经炎：需与感染性视神经炎、遗传性视神经病变鉴别。感染性视神经炎多有感染前驱史，可伴全身感染症状，病原体检测可阳性；Leber遗传性视神经病变多有家族史，男性青年多见，双眼先后视力下降，无复发缓解，线粒体基因检测可发现突变，可鉴别。3.脊髓病变：需与脊髓压迫症、脊髓血管病、亚急性联合变性鉴别。脊髓压迫症多有神经根痛，脊柱影像学可见椎间盘突出、肿瘤等占位性病变，脑脊液蛋白升高明显；脊髓血管病多急性起病，脊髓血管造影可见血管畸形或闭塞；亚急性联合变性多有维生素B₁₂吸收障碍病史，表现为双下肢深感觉障碍，血清维生素B₁₂水平降低，可鉴别。4.脑干脑炎：多有感染前驱史，急性起病，可伴发热、意识障碍，病灶多位于脑桥、中脑，抗体检测阴性，激素治疗后多缓解，复发少见，可鉴别。五、治疗NMOSD治疗分为急性期治疗、序贯预防治疗（缓解期治疗）及对症支持治疗三部分，核心原则为急性期快速控制炎症，缓解期长期预防复发，降低致残风险。（一）急性期治疗急性期治疗目标为快速改善症状，缩短病程，减少残疾，所有无禁忌证的患者均应尽早启动治疗。1.大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为首选方案，用法：甲泼尼龙1g/d静脉滴注，连续使用3~5天，之后改为泼尼松口服1mg/(kg·d)，逐渐减量，总疗程不超过12周。冲击治疗可快速抑制炎症反应，促进神经功能恢复，研究显示约60%~70%的患者急性期症状可获得改善。注意事项：冲击治疗期间需监测血糖、血压、电解质，预防消化道出血，既往有严重精神病史、活动性消化道出血、严重感染的患者慎用。2.血浆置换（PE）：对于激素冲击治疗无效、病情严重（如视神经炎导致视力严重下降、脊髓炎导致截瘫或呼吸肌麻痹）的患者，推荐尽早使用血浆置换。用法：每周置换3~5次，每次置换血浆量为1~1.5倍患者循环血容量，共置换3~5次。研究显示，约40%~60%对激素抵抗的NMOSD急性期患者接受血浆置换后可获得显著改善，其机制为清除血清中致病抗体及炎性介质，起效快于静脉免疫球蛋白。3.静脉输注免疫球蛋白（IVIG）：推荐用于不能耐受激素冲击、合并妊娠或感染的患者，用法：0.4g/(kg·d)，连续使用3~5天，或1g/(kg·d)使用2天。对于轻症患者，IVIG可获得与激素类似的疗效，但对于重症患者，疗效不及血浆置换。（二）缓解期预防复发治疗NMOSD高复发特点决定了缓解期需要长期维持治疗，meta分析显示，规范的预防治疗可将年复发率从1.3~2.0次/年降低至0.1~0.3次/年，显著降低残疾累积风险，用药需根据抗体分层、复发风险制定方案。1.anti-AQP4-IgG阳性NMOSD：无论是否为首次发作，均建议启动长期预防治疗，因为该亚型复发风险超过80%，即使单次发作也需要维持治疗。目前推荐的一线治疗药物如下：（1）利妥昔单抗（RTX）：为B细胞耗竭疗法，是目前国内一线推荐药物，多项多中心研究显示，利妥昔单抗可降低NMOSD年复发率约70%~80%，减少残疾进展风险。用法：两种方案：①1000mg静脉滴注，间隔2周重复1次，之后每6个月重复给药1次；②375mg/m²体表面积，每周1次，连续4次，之后每6个月重复给药。用药监测：给药前需排除乙型肝炎、结核等慢性感染，用药期间监测外周血CD19⁺B细胞计数，当CD19⁺B细胞比例回升至>1%时，提前重复给药。不良反应主要为输液反应、长期低丙种球蛋白血症、感染风险轻度升高，多数患者耐受良好。（2）萨特利珠单抗：为抗IL-6受体单克隆抗体，是全球首个获批用于NMOSD预防治疗的药物，两项Ⅲ期临床研究（SAkuraStar、SAkuraSky）显示，萨特利珠单抗联合免疫抑制剂或单药治疗可降低复发风险约60%~70%，对于复发风险高的患者疗效确切，安全性优于传统免疫抑制剂。用法：120mg皮下注射，首次给药后第2周、第4周各给药1次，之后每4周给药1次，可及性好，患者可自行注射，不良反应主要为上呼吸道感染、中性粒细胞减少，严重感染发生率低。（3）伊立珠单抗：为抗C5补体单克隆抗体，研究显示其可降低anti-AQP4-IgG阳性NMOSD复发风险约73%，适用于利妥昔单抗治疗失败的患者，用法：300mg静脉滴注，前2次间隔1周，之后每4周给药1次。传统一线药物还包括硫唑嘌呤，用法：2~3mg/(kg·d)口服，联合小剂量泼尼松，适用于经济条件受限的患者，用药期间需监测血常规、肝功能，不良反应为骨髓抑制、肝损伤，长期使用感染风险升高，预防复发效果不及利妥昔单抗等生物制剂。2.anti-AQP4-IgG阴性/anti-MOG-IgG阳性患者：该部分患者复发风险约为50%~60%，对于首次发作后完全缓解的患者可密切观察，若出现复发则启动维持治疗。一线推荐药物为利妥昔单抗，部分研究显示anti-MOG-IgG阳性患者对激素治疗敏感，也可选用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯，吗替麦考酚酯用法：1~2g/d口服，不良反应相对较轻。需要注意的是，干扰素-β、那他珠单抗等用于MS的疾病修正治疗药物对NMOSD无效，甚至会加重病情，禁用。（三）对症支持治疗对症支持治疗是改善患者生活质量的重要环节，主要包括：1.神经痛与痛性痉挛：约30%~40%的脊髓受累患者会出现慢性神经痛、痛性痉挛，首选加巴喷丁（300~1800mg/d，分3次口服）或普瑞巴林（75~300mg/d，分2次口服），无效者可选用卡马西平，严重者可使用巴氯芬。2.膀胱功能障碍：尿潴留患者可使用α受体阻滞剂，间歇性清洁导尿；尿频尿急患者可使用抗胆碱能药物如托特罗定、索利那新，同时注意预防泌尿系统感染。3.疲劳与认知障碍：疲劳是NMOSD常见的后遗症，可选用金刚烷胺改善症状；认知障碍可给予多奈哌齐等改善认知药物，同时进行认知康复训练。4.康复治疗：病情稳定后尽早开展肢体、语言、吞咽功能康复训练，可促进神经功能恢复，减少残疾，提高生活自理能力。5.心理干预：NMOSD患者抑郁焦虑发生率约为40%~50%，对于存在情绪障碍的患者及时进行心理评估，必要时给予抗抑郁焦虑药物治疗。六、预后与随访NMOSD预后与复发频率、受累部位、治疗是否规范密切相关。未接受规范预防治疗的患者，年复发率约为1.5次，每次复发均可导致残疾累积，发病5年后约50%的患者遗留严重视力障碍或肢体瘫痪，病死率约为10%~15%，死亡原因多为颈髓病变导致呼吸肌麻痹、严