晚期胆道恶性肿瘤诊疗指南（2025CSCO）

晚期胆道恶性肿瘤诊疗指南（2025CSCO）一、概述胆道恶性肿瘤（BTC）是起源于胆道上皮细胞的异质性恶性肿瘤，按解剖部位分为胆囊癌（GBC，占30%~35%）、肝内胆管癌（ICC，占10%~15%）、肝门部胆管癌（pCCA，占50%~60%）、远端胆管癌（dCCA，占10%~20%），其中pCCA与dCCA合称为肝外胆管癌（ECC）。晚期BTC定义为不可切除局部进展期、复发或转移性BTC，约占初诊BTC的60%~70%，整体预后极差，既往未经系统治疗的患者中位总生存期（OS）仅6~8个月，5年生存率不足5%。近年来随着精准诊疗、免疫治疗及靶向治疗的快速发展，晚期BTC的治疗格局已发生根本性改变。本指南基于2022-2024年国内外高质量循证医学证据、中国人群真实世界研究数据，结合国内临床可及性，对晚期BTC的诊断、治疗、并发症管理及随访进行系统性更新，旨在规范临床诊疗行为，改善患者生存预后。二、诊断2.1临床表现晚期BTC患者的症状与肿瘤部位、负荷及并发症相关，无特异性：1.胆囊癌：多表现为右上腹持续性疼痛、腹胀、纳差、体重下降，合并胆道梗阻时出现黄疸，部分患者可触及右上腹包块，合并胆囊穿孔时出现急腹症表现；2.肝内胆管癌：早期多无明显症状，晚期可出现右上腹胀痛、乏力、消瘦，部分患者因肿瘤坏死出现低热，少数患者伴随瘤旁综合征（如高钙血症、血栓性静脉炎）；3.肝外胆管癌（pCCA+dCCA）：最常见首发症状为进行性加重的梗阻性黄疸，伴随皮肤瘙痒、陶土样便、浓茶色尿，合并胆道感染时出现寒战、高热，严重者可出现感染性休克。2.2影像学检查影像学检查是明确肿瘤分期、评估可切除性、指导治疗决策的核心依据，本指南推荐分层检查策略：检查项目推荐级别临床价值2025版更新要点腹部增强CT（三期）Ⅰ级推荐明确肿瘤位置、大小、局部浸润范围、淋巴结转移、腹腔种植转移及远处转移（肺、骨等），评估门静脉、肝动脉受累情况，对pCCA的Bismuth-Corlette分型、GBC的T分期准确率可达85%以上推荐常规采用薄层扫描（层厚1mm）联合门静脉重建，提高微血管侵犯检出率腹部普美显增强MRIⅠ级推荐对ICC的诊断灵敏度、区分ICC与肝脓肿/转移瘤的特异度均优于增强CT，可清晰显示肝内胆管走行及肿瘤沿胆管浸润范围，对pCCA的胆管侵犯范围评估准确率达90%以上合并严重肝硬化、碘造影剂过敏患者优先选择MRCP（磁共振胰胆管造影）Ⅰ级推荐无创显示完整胆道树结构，明确梗阻部位、狭窄长度，对胆管癌的定位诊断准确率达95%以上，无需额外注射造影剂不推荐单独使用，需结合增强MRI结果综合评估PET-CTⅡ级推荐评估全身转移情况，对隐匿性淋巴结转移、腹腔种植转移、骨转移的检出率优于常规CT，可区分治疗后肿瘤残留与纤维化常规影像学检查未明确转移、拟行局部根治性治疗前推荐使用超声内镜（EUS）Ⅱ级推荐对dCCA的局部浸润、胰腺浸润、区域淋巴结转移评估准确率高于CT，可同时行EUS引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）获取病理组织疑似dCCA、其他检查无法明确病理时优先选择经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）Ⅲ级推荐不作为常规诊断手段，仅用于合并梗阻性黄疸需术前减黄、同时需活检获取病理的患者避免单纯为诊断行ERCP，降低胆道感染风险1.常规标志物：CA19-9是BTC最常用的血清标志物，诊断灵敏度为70%~80%，特异度为80%~85%，建议与CEA、CA125联合检测，提高诊断准确率；需注意梗阻性黄疸、胆道感染时CA19-9可出现一过性升高，减黄、抗感染后复查指标回落可辅助鉴别。2.新型标志物：胆汁cfDNA甲基化检测对BTC的诊断灵敏度达92%、特异度达95%，尤其适用于影像学不典型、病理活检阴性的疑似患者，为Ⅱ级推荐；血清外泌体miRNA-21、miRNA-192检测可辅助判断预后，为Ⅲ级推荐。2.4病理学诊断病理学诊断是晚期BTC确诊的金标准，所有患者均需尽量获取病理组织明确诊断：1.活检方式选择：表浅转移灶（如锁骨上淋巴结、皮肤转移）优先行手术切除活检；腹腔转移患者可行腹腔镜下活检；肝内病灶优先选择CT或超声引导下经皮肝穿刺活检；pCCA/dCCA可选择ERCP下细胞刷检、活检或EUS-FNA。活检阳性率为70%~90%，首次活检阴性但临床高度疑似BTC的患者，建议再次活检或结合分子检测辅助诊断。2.病理分型：90%以上的BTC为腺癌，其他少见类型包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌、肉瘤样癌等，不同病理类型治疗策略存在差异，需在病理报告中明确标注。3.免疫组化常规检测项目：CK7、CK19（胆管上皮标志物，辅助与肝细胞癌鉴别）、CK20、CDX2（辅助判断是否为消化道转移癌）、PD-L1表达（CPS评分，指导免疫治疗）、错配修复蛋白（MMR：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）、HER2、NTRK、FGFR2，所有检测项目均为Ⅰ级推荐。2.5分子检测晚期BTC患者治疗前均需完成全面分子检测，为Ⅰ级推荐，检测样本优先选择石蜡包埋肿瘤组织，组织不足时可选择外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）补充检测，需覆盖以下必检基因及变异类型：1.必检基因：FGFR2（融合/重排、点突变）、IDH1/2（点突变）、BRAFV600E、HER2（扩增/突变）、NTRK1/2/3（融合）、ALK（融合）、RET（融合）、BRCA1/2（胚系/体系突变）、微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）、KRAS、NRAS、TP53；2.检测平台选择：优先选择经过NMPA获批的二代测序（NGS）平台，单基因检测（如FGFR2FISH、HER2IHC/FISH）可作为补充，检测报告需明确标注变异丰度、临床意义分级。2025年新增证据显示：中国BTC人群FGFR2融合发生率为8%~10%（ICC人群达15%~20%），IDH1突变发生率为8%~12%，HER2阳性发生率为10%~15%（GBC人群达20%~25%），BRAFV600E发生率为3%~5%，MSI-H/dMMR发生率为2%~5%，上述靶点均已有可及的靶向或免疫治疗药物，需优先检测。三、治疗原则晚期BTC的治疗以全身系统治疗为核心，结合患者体能状态、分子分型、并发症情况，联合局部治疗、支持治疗，实现个体化精准治疗。患者体能状态评估采用ECOG评分：ECOG0~1分患者可耐受积极联合治疗；ECOG2分患者推荐单药治疗或低剂量联合治疗；ECOG≥3分患者以最佳支持治疗为主。3.1一线治疗3.1.1无明确靶向治疗靶点患者治疗方案推荐级别循证证据适用人群吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗Ⅰ级推荐全球多中心Ⅲ期TOPAZ-1研究：2024年更新OS数据显示，联合免疫组中位OS达12.9个月，对照组（吉西他滨+顺铂）为11.3个月（HR=0.76，P=0.0021），3年OS率达25.8%；中国亚组数据显示中位OS达13.6个月，安全性良好，3~4级不良反应发生率与化疗组相当ECOG0~1分，无免疫治疗禁忌证的所有人群吉西他滨+奥沙利铂+帕博利珠单抗Ⅰ级推荐中国多中心Ⅲ期KEYNOTE-966研究：联合免疫组中位OS达12.7个月，对照组（吉西他滨+奥沙利铂）为10.9个月（HR=0.78，P=0.0034），3~4级神经毒性发生率低于顺铂方案合并肾功能不全、不能耐受顺铂不良反应的患者吉西他滨+S1+卡瑞利珠单抗Ⅰ级推荐中国多中心Ⅲ期研究：联合组中位OS达14.2个月，对照组（吉西他滨+S1）为11.1个月（HR=0.68，P<0.001），消化道不良反应发生率低，适合中国人群无法耐受静脉输注氟尿嘧啶类药物的患者吉西他滨+顺铂/奥沙利铂Ⅱ级推荐传统一线标准化疗方案，中位OS为11~12个月存在免疫治疗禁忌证、无法承担免疫治疗费用的患者纳武利尤单抗+伊匹木单抗Ⅱ级推荐Ⅱ期CHECKMATE-040BTC队列研究：双免治疗中位OS达15.4个月，客观缓解率（ORR）达23%，3~4级免疫相关不良反应发生率为30%不能耐受化疗、PD-L1CPS≥1的患者单药化疗（吉西他滨、卡培他滨、S1）Ⅲ级推荐单药化疗中位OS为6~8个月ECOG2分、无法耐受联合治疗的患者3.1.2有明确靶向治疗靶点患者靶点治疗方案推荐级别循证证据FGFR2融合/重排佩米替尼联合吉西他滨+顺铂Ⅰ级推荐中国多中心Ⅲ期FIGHT-302研究：佩米替尼联合化疗组中位PFS达9.1个月，对照组化疗组为5.5个月（HR=0.47，P<0.001），ORR达56%，中位OS尚未成熟，显著优于单纯化疗IDH1突变艾伏尼布联合吉西他滨+奥沙利铂+度伐利尤单抗Ⅰ级推荐Ⅱ期研究：联合治疗组中位PFS达8.7个月，ORR达38%，显著优于历史对照的4.2个月、20%HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+吉西他滨+顺铂Ⅰ级推荐中国多中心Ⅲ期HERB研究：联合治疗组中位PFS达8.5个月，ORR达54%，中位OS达19.6个月，显著优于单纯化疗组的6.0个月、20%、12.8个月BRAFV600E突变达拉非尼+曲美替尼联合吉西他滨+奥沙利铂Ⅰ级推荐Ⅱ期ROAR研究更新数据：联合化疗组ORR达62%，中位PFS达10.2个月，中位OS达18.3个月MSI-H/dMMR帕博利珠单抗单药或联合化疗Ⅰ级推荐Ⅱ期KEYNOTE-158研究：帕博利珠单抗单药治疗MSI-HBTC的ORR达40%，中位OS达24.3个月，联合化疗进一步提高ORR至55%NTRK融合拉罗替尼/恩曲替尼联合免疫治疗Ⅰ级推荐汇总分析显示：NTRK抑制剂治疗NTRK融合BTC的ORR达67%，中位PFS达14.9个月，联合免疫治疗可延长缓解持续时间二线治疗方案选择需参考一线治疗方案、疗效维持时间、分子靶点、体能状态综合决定：3.2.1一线接受过化疗联合免疫治疗的患者治疗方案推荐级别适用人群对应靶点的靶向治疗Ⅰ级推荐存在明确靶向靶点、一线未使用对应靶向药物的患者FOLFIRI方案（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）Ⅰ级推荐无明确靶点、一线治疗后6个月内进展的患者，2024年Ⅲ期研究显示中位OS达7.8个月，优于最佳支持治疗的4.3个月德喜曲妥珠单抗（T-DXd，HER2阳性）Ⅰ级推荐HER2阳性、一线使用过曲妥珠单抗的患者，Ⅱ期DESTINY-BTC01研究显示ORR达42%，中位OS达12.1个月瑞戈非尼/仑伐替尼/索凡替尼联合纳武利尤单抗Ⅱ级推荐无明确靶点、一线治疗后6个月以上进展的患者，中国真实世界研究显示ORR达18%~25%，中位OS达8.5~9.2个月伊立替康+白蛋白结合型紫杉醇Ⅱ级推荐不能耐受氟尿嘧啶类药物的患者，中位OS达7.2个月卡培他滨/S1单药Ⅲ级推荐ECOG2分、无法耐受联合治疗的患者1.Ⅰ级推荐：PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成靶向药物（仑伐替尼/瑞戈非尼/阿帕替尼），中国多中心Ⅱ期研究显示ORR达22%~28%，中位OS达10.3~11.5个月，显著优于单药化疗的5~6个月；2.Ⅱ级推荐：FOLFIRI或吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇化疗，联合免疫治疗可进一步提高疗效。2025版新增三线治疗推荐：对于二线治疗后进展、ECOG0~1分的患者，可推荐参加临床试验，或选择TROP2-ADC（戈沙妥珠单抗，Ⅱ期研究ORR达17%，中位OS达7.5个月）、Claudin18.2单抗联合治疗（Claudin18.2阳性患者，ORR达30%左右）。3.3局部治疗晚期BTC患者在全身治疗有效的基础上，联合局部治疗可延长疾病控制时间、改善症状，推荐以下人群使用：1.胆道梗阻：合并梗阻性黄疸患者需先行减黄治疗，Ⅰ级推荐内镜下胆道支架植入（塑料支架中位通畅时间3~6个月，金属支架中位通畅时间6~12个月），内镜无法通过梗阻部位时选择经皮肝穿刺胆道引流（PTCD），不推荐常规预防性使用抗生素，仅在合并胆道感染时使用；2.寡残留/寡进展：全身治疗后达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）、残留病灶≤3个的患者，可联合局部消融（射频/微波/冷冻消融，Ⅰ级推荐）、立体定向放射治疗（SBRT，Ⅱ级推荐），2024年多中心回顾性研究显示联合局部治疗可将中位OS延长至18~20个月；3.骨转移：合并承重骨转移、疼痛明显的患者，可行局部姑息放疗联合地舒单抗/唑来膦酸治疗，预防病理性骨折、缓解疼痛；4.腹腔种植转移：合并恶性腹水的患者，可行腹腔穿刺引流联合腹腔灌注化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶/贝伐珠单抗），控制腹水进展。四、不良反应管理4.1化疗相关不良反应1.骨髓抑制：吉西他滨、顺铂常见中性粒细胞减少、血小板减少，Ⅰ级推荐化疗后48h预防性使用长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），血小板减少低于75×10^9/L时使用促血小板生成素（TPO）或白介素-11，低于20×10^9/L时输注血小板；2.胃肠道反应：顺铂常见恶心、呕吐，推荐5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松三联止吐方案；奥沙利铂常见外周神经毒性，需避免接触冷刺激，严重时使用甲钴胺、钙镁合剂缓解；3.肝肾功能损伤：化疗后常规监测肝肾功能，合并胆道梗阻患者胆红素高于3倍正常值上限时，需调整吉西他滨剂量至75%，胆红素高于5倍正常值上限时暂停化疗。4.2免疫相关不良反应1.免疫相关性肝炎：发生率为8%~12%，表现为转氨酶升高，无黄疸的1~2级肝炎可在护肝治疗下继续免疫治疗，3级以上肝炎需暂停免疫治疗，给予糖皮质激素（1~2mg/kg/d甲泼尼龙）治疗，激素不耐受时使用吗替麦考酚酯；2.免疫相关性皮炎：发生率为10%~15%，1~2级皮炎可局部使用糖皮质激素软膏，口服抗组胺药物，3级以上皮炎需暂停免疫治疗，给予全身糖皮质激素；3.免疫相关性肺炎：发生率为3%~5%，表现为咳嗽、胸闷、氧分压下降，1级肺炎可密切观察，2级以上需暂停免疫治疗，给予糖皮质激素治疗，严重时联合免疫球蛋白。4.3靶向治疗相关不良反应1.FGFR抑制剂：常见高磷血症、眼干、口腔炎、手足综合征，高磷血症可给予低磷饮食、司维拉姆治疗，建议每2个月行眼科检查排查视网膜病变；2.抗血管生成靶向药物：常见高血压、蛋白尿、手足综合征，高血压需控制在140/90mmHg以下，可使用ACEI/ARB类降压药，蛋白尿≥2g/24h时暂停靶向药物，