系统性硬化症诊疗中国指南2024

系统性硬化症诊疗中国指南2024一、概述系统性硬化症（systemicsclerosis,SSc），又称硬皮病，是一种以免疫激活、血管损伤、皮肤和内脏器官进行性纤维化为特征的慢性系统性自身免疫病，临床以皮肤增厚变硬为核心表现，可累及心、肺、肾、消化道等多个内脏器官，疾病异质性强，轻重差异大，严重者可因多器官功能衰竭死亡。二、流行病学全球范围内SSc患病率为7~40/10万，基于中国大样本人群流调数据，国内SSc患病率约为15.8/10万，男女发病比例约为1:4.6，女性占所有病例的82%以上，发病高峰为30~50岁，儿童及老年人群发病占比约10%。SSc是我国结缔组织病中致死率较高的病种之一，整体5年生存率约为84%，10年生存率约为72%，弥漫性皮肤型SSc10年生存率不足60%。三、病因与发病机制目前SSc病因尚未完全明确，公认是遗传易感背景下环境因素触发的自身免疫病：1.遗传因素：SSc具有家族聚集倾向，一级亲属患病风险较普通人群升高15~20倍。已证实的易感基因包括HLA-DR1、DR3、DR5、DQ1、DQ2等HLA基因，以及STAT3、IRF5、BLK、ATAT1等非HLA易感基因，不同基因亚型对应不同临床表型：如HLA-DR5与抗Scl-70抗体阳性相关，HLA-DQ1与着丝点抗体阳性相关。2.环境因素：已明确的危险因素包括吸烟、硅尘暴露、有机溶剂（三氯乙烯、苯等）接触、部分药物（博来霉素、紫杉醇、卡比多巴等），吸烟可使SSc发生风险升高2.3倍，同时加速皮肤及内脏纤维化进展，增加指端缺血及全因死亡风险。此外，巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒B19等感染可能通过分子模拟机制触发自身免疫激活，诱发SSc。3.免疫异常：固有免疫和适应性免疫共同参与发病：树突状细胞、巨噬细胞活化后分泌大量促炎促纤维化细胞因子（如IL-6、IL-13、TGF-β），辅助性T细胞17（Th17）、效应T细胞浸润组织，B细胞过度活化产生多种自身抗体，共同诱导成纤维细胞活化增殖。4.血管损伤：血管内皮损伤是SSc最早的病理改变之一，内皮细胞凋亡、通透性增加，继而血管壁炎症细胞浸润、内膜增生、管腔狭窄，导致组织缺血，进一步刺激成纤维细胞活化，最终形成纤维化，病变贯穿疾病全程。5.纤维化：活化的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，大量分泌Ⅰ型、Ⅲ型胶原等细胞外基质，沉积在皮肤及内脏器官，导致组织结构破坏、功能丧失，TGF-β、PDGF、CTGF等细胞因子是促纤维化的核心介质。四、分类本指南沿用2013年ACR/EULAR分类框架，结合临床实践将SSc分为以下类型：1.局限性皮肤型系统性硬化症（lcSSc）：约占所有SSc的55%~65%，皮肤增厚病变局限于肘、膝关节远端，可累及面颈部，不累及躯干及四肢近端。CREST综合征是lcSSc的经典亚型，表现为钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaudphenomenon）、食管运动功能障碍（esophagealdysmotility）、指端硬化（sclerodactyly）、毛细血管扩张（telangiectasia），多数患者预后较好。2.弥漫性皮肤型系统性硬化症（dcSSc）：约占所有SSc的30%~40%，皮肤增厚累及四肢近端、躯干皮肤，进展快，更易合并肺间质纤维化、硬皮病肾危象等严重内脏并发症，预后差。3.特殊类型SSc：①无皮肤硬化型SSc：约占2%~5%，无明显皮肤增厚变硬表现，仅出现雷诺现象及内脏器官受累，SSc特异性抗体阳性；②重叠综合征：SSc合并其他明确的结缔组织病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、炎性肌病、类风湿关节炎等，约占SSc的15%~20%；③早期SSc：指出现雷诺现象、SSc特异性抗体阳性、甲襞微循环异常，尚未达到SSc诊断标准，存在进展为明确SSc的风险。五、临床表现SSc临床表现异质性强，多数患者以雷诺现象为首发症状，逐渐出现皮肤及内脏受累：1.皮肤表现：典型皮肤病变分为三期：①水肿期：多见于疾病早期，表现为手指、面部对称性肿胀，皮肤增厚，可伴瘙痒，部分患者出现腕管综合征；②硬化期：皮肤增厚变硬，呈皮革样改变，不能提起，受累皮肤可出现色素沉着或脱失，面部受累表现为面具脸、口唇变薄、张口受限；③萎缩期：患病数年后进入萎缩期，皮肤变薄变软，皮下脂肪萎缩，贴紧骨面，指端及关节处易出现顽固性溃疡。2.血管病变：90%~95%的SSc患者首发症状为雷诺现象，表现为遇冷或情绪激动后指（趾）端依次出现苍白、紫绀、潮红改变，伴麻木、疼痛，反复发作可导致指垫萎缩、指端溃疡，约8%~12%的患者因严重指端缺血需要截指。除指端血管，内脏中小血管均可受累，是内脏病变的病理基础。3.肌肉骨骼病变：60%~75%的患者出现关节痛、对称性多关节炎，晚期因关节周围皮肤纤维化、挛缩导致关节活动受限、功能障碍。约10%~15%的患者合并炎性肌病，表现为近端肌无力、肌酸激酶升高，病理可见肌纤维变性、炎症细胞浸润。4.肺部受累：肺部受累是SSc最常见的死亡原因，约占所有SSc死亡病例的55%以上，主要包括两类病变：①间质性肺疾病（SSc-ILD）：发生率约40%~50%，其中dcSSc发生率可达60%，lcSSc约25%~30%，早期无明显症状，随疾病进展出现活动后呼吸困难、咳嗽，晚期出现呼吸衰竭，约30%的SSc-ILD患者诊断后5年内死于呼吸衰竭；②肺动脉高压（SSc-PAH）：发生率约10%~15%，可单独发生也可合并SSc-ILD，表现为活动后胸闷、晕厥、右心衰竭，中位生存期仅3~5年。此外，SSc患者肺癌发生风险是普通人群的2.2~3.1倍，以腺癌多见，与长期肺纤维化相关。5.心脏受累：约70%的SSc患者存在亚临床心脏受累，症状性心脏受累占10%~15%，可表现为心包积液、心包炎、心肌炎、心律失常、冠状动脉微血管病变，晚期出现心力衰竭，是SSc第二大死亡原因。6.消化系统受累：消化系统是SSc最常受累的内脏器官之一，从口腔到肛门全消化道均可受累，发生率高达70%~90%：①食管受累最常见，约70%~90%的患者出现食管下括约肌功能障碍、食管蠕动减弱，表现为反酸、烧心、吞咽困难，长期反流可导致食管狭窄、Barrett食管；②胃受累约占15%~25%，其中胃窦血管扩张症（又称“西瓜胃”）约占10%~15%，表现为慢性消化道出血、缺铁性贫血；③小肠受累约占30%~50%，表现为腹痛、腹胀、腹泻、吸收不良、体重下降，严重者出现假性肠梗阻，容易误诊为急腹症；④大肠受累约占10%~20%，表现为便秘、结肠憩室、肛门括约肌功能障碍导致大便失禁。7.肾脏受累：最严重的肾脏并发症为硬皮病肾危象（SRC），发生率约8%~12%，主要发生于dcSSc，危险因素包括大剂量糖皮质激素使用、抗RNA聚合酶III抗体阳性、疾病早期快速进展的皮肤硬化。SRC典型表现为突发恶性高血压（血压≥160/100mmHg）、头痛、视物模糊、急性肾损伤、蛋白尿、血尿，既往死亡率高达70%以上，随着ACEI的早期应用，目前1年生存率已提升至90%以上。慢性肾脏受累表现为轻度蛋白尿、镜下血尿、轻度肾功能异常，发生率约15%~20%，进展缓慢。8.其他系统受累：约25%~30%的SSc患者合并甲状腺功能减退，多为自身免疫性甲状腺炎所致；30%~40%的患者合并继发性干燥综合征，出现口干、眼干；男性患者约50%出现勃起功能障碍，与血管病变相关。六、辅助检查1.自身抗体检测：SSc特异性自身抗体对诊断及临床表型预测具有重要价值：①抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl-70）：SSc特异性抗体，阳性率约25%~35%（中国人群约31%），多见于dcSSc，与SSc-ILD发生强相关，提示不良预后；②抗着丝点抗体（ACA）：阳性率约30%~45%，多见于lcSSc及CREST综合征，与SSc-PAH发生相关，预后相对较好；③抗RNA聚合酶III抗体（anti-RNAPIII）：阳性率约10%~15%，多见于dcSSc，与SRC及恶性肿瘤相关，该抗体阳性患者1年内合并实体瘤的风险高达10%~15%；④其他抗体：抗U3RNP抗体多见于合并肌炎、PAH的SSc，抗Th/To抗体多见于lcSSc合并ILD，约95%以上的SSc患者抗核抗体（ANA）阳性，少数患者可出现抗dsDNA、抗SSA/SSB抗体，多见于重叠综合征。2.甲襞微循环检查：是早期SSc诊断的重要无创检查，SSc典型表现为毛细血管袢数量减少、大毛细血管扩张、结构紊乱、无血管区形成，对仅有雷诺现象的早期疑似病例具有重要诊断价值。3.影像学检查：①胸部高分辨率CT（HRCT）：是诊断SSc-ILD的金标准，典型表现为双下肺基底部为主的网格影、磨玻璃影，晚期出现蜂窝肺，可早期发现无症状SSc-ILD，推荐所有确诊SSc患者常规行胸部HRCT检查；②消化道影像学：消化道造影可发现食管蠕动减弱、扩张，小肠憩室、假性肠梗阻等改变，胃镜可直接观察食管反流病变、胃窦血管扩张症；③超声心动图：是筛查SSc-PAH的首选方法，推荐所有SSc患者每年行超声心动图检查，若三尖瓣反流峰值速度（TRV）>3.4m/s，估测肺动脉收缩压>50mmHg，高度怀疑PAH，需进一步行右心导管检查明确诊断，右心导管是诊断PAH的金标准。4.肺功能检查：是SSc-ILD病情监测的核心手段，推荐所有SSc患者每6~12个月检测用力肺活量（FVC）及一氧化碳弥散量（DLco），DLco下降早于FVC下降，对早期ILD及PAH均有提示价值，1年内FVC下降≥10%提示ILD进展，预后不良。5.病理检查：对于不典型病例，皮肤活检可发现真皮增厚、胶原纤维化、小血管壁增厚，辅助明确诊断，典型病例无需常规活检。七、诊断与鉴别诊断（一）诊断目前采用2013年ACR/EULARSSc分类标准进行诊断，总分≥9分即可确诊，具体评分标准如下：受累项目临床表现评分皮肤改变手指皮肤增厚累及掌指关节近端9仅手指皮肤增厚2指端凹陷性瘢痕/指垫萎缩消失2血管病变毛细血管扩张2甲襞微循环异常2内脏受累单独存在间质性肺疾病2单独存在肺动脉高压2同时合并间质性肺疾病和肺动脉高压3临床症状雷诺现象3自身抗体抗Scl-70/ACA/anti-RNAPIII任意阳性3（二）鉴别诊断1.局限性硬斑病：仅表现为皮肤局灶性斑块或线状硬化，无雷诺现象、内脏受累，SSc特异性抗体多为阴性，预后好。2.嗜酸性筋膜炎：好发于四肢，表现为肢体筋膜炎症纤维化，皮肤凹陷性橘皮样改变，无雷诺现象及内脏受累，外周血嗜酸性粒细胞升高，SSc抗体阴性，预后好。3.硬化性黏液水肿：表现为全身苔藓样丘疹、皮肤变硬，多伴随单克隆IgG副蛋白血症，无雷诺现象及SSc特异性抗体，与浆细胞病相关。4.肾源性系统性纤维化：发生于肾功能不全接受钆造影剂检查后，表现为四肢皮肤变硬，无雷诺现象及内脏受累，有明确钆暴露史，可鉴别。5.药物性皮肤硬化：有明确博来霉素、紫杉醇等药物暴露史，停药后多数逐渐缓解，无SSc特异性抗体及内脏受累。八、治疗SSc治疗原则为：早期诊断、分层治疗、以器官受累为核心，控制疾病进展，减少并发症，改善生活质量，降低病死率。（一）一般治疗所有患者均需戒烟，严格戒烟可延缓疾病进展；注意肢体保暖，避免寒冷刺激及情绪激动；关节硬化者坚持功能锻炼，配合康复治疗；胃食管反流患者少量多餐，餐后2小时内避免平卧，抬高床头。（二）皮肤病变治疗对于早期进展型皮肤硬化（改良Rodnan皮肤评分mRSS逐年升高），推荐首选甲氨蝶呤（MTX）10~15mg/周口服，可改善早期皮肤硬化，不良反应较轻；吗替麦考酚酯（MMF）1.0~1.5g/d分两次口服，对中重度皮肤硬化也有明确疗效，可作为一线选择。糖皮质激素不推荐大剂量长期使用，大剂量（泼尼松>30mg/d）可增加SRC发生风险，仅推荐合并炎性肌病、关节炎、浆膜炎时短期使用小剂量泼尼松（10~15mg/d）。窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗对局限性皮肤硬化有一定疗效，可作为辅助治疗。对于难治性进展型dcSSc，符合适应症者可选择自体造血干细胞移植，可改善皮肤硬化，延长生存期，适应症为年龄<65岁、无严重心肺肾受累、快速进展的dcSSc。（三）血管病变治疗1.雷诺现象：一线治疗为钙通道阻滞剂，推荐硝苯地平缓释片30~60mg/d或氨氯地平5~10mg/d，从小剂量开始，避免体位性低血压；难治性雷诺现象加用磷酸二酯酶5抑制剂（西地那非25~50mg每日2次），严重指端缺血者静脉输注前列环素类似物（伊洛前列素），连续使用3~5天可促进溃疡愈合。所有存在雷诺现象的患者推荐长期小剂量阿司匹林（75~100mg/d）抗血小板，减少血栓形成风险。指端溃疡需积极换药，合并感染及时使用抗生素，保守治疗无效的坏疽需外科截指。2.硬皮病肾危象：SRC治疗核心是早期使用ACEI类药物控制血压，一经诊断立即启动ACEI治疗，逐步加量将血压控制在130/80mmHg以下，即使已经出现透析依赖，部分患者肾功能可逐渐恢复，不可轻易停用ACEI；ACEI控制不佳者可联合钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂控制血压，避免使用大剂量激素。（四）SSc-ILD治疗根据ILD进展风险分层治疗：①低风险：FVC≥70%预计值，HRCT纤维化范围<20%，无明显呼吸道症状，可定期随访，每6个月监测FVC，或给予MMF1.0~1.5g/d治疗；②中高风险：FVC<70%预计值，或1年内FVC下降≥10%，或HRCT提示广泛纤维化，一线治疗推荐MMF1.0~1.5g/d维持治疗，不能耐受MMF者可选择环磷酰胺（CTX）0.5~0.75g/m²体表面积每月冲击治疗，共6个月后改为MMF维持。对于进展型SSc-ILD，推荐在免疫抑制剂基础上加用抗纤维化药物尼达尼布150mg每日2次口服，可显著延缓FVC下降速度，降低急性加重风险；IL-6受体拮抗剂托珠单抗对进展型SSc-ILD也有明确疗效，可延缓FVC下降，推荐用于自身炎症活动度高的进展型病例。利妥昔单抗可用于难治性SSc-ILD，对激素及免疫抑制剂抵抗的患者可尝试使用。终末期SSc-ILD可考虑肺移植。（五）SSc-PAH治疗SSc-PAH确诊后常规进行风险分层，一般治疗包括吸氧、利尿、纠正右心衰竭，特发性PAH推荐抗凝治疗，SSc-PAH抗凝需权衡出血风险，若无出血倾向可给予华法林抗凝。低中危患者推荐初始单药治疗，首选内皮素受体拮抗剂（安立生坦10mg每日1次，或波生坦62.5mg每日2次）或磷酸二酯