新生儿坏死性小肠结肠炎诊疗指南2023

新生儿坏死性小肠结肠炎诊疗指南2023一、概述新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）是新生儿期最常见的严重胃肠道急症，以肠黏膜甚至肠深层坏死为主要病理特征，主要累及回肠末端和近端结肠，少数可累及全消化道。2023年全球多中心流行病学数据显示，NEC在活产新生儿中的发病率为0.5~5‰，其中极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant，VLBWI，出生体重<1500g）发病率为5%~12%，超低出生体重儿（extremelylowbirthweightinfant，ELBWI，出生体重<1000g）发病率可高达20%。NEC总体病死率为15%~30%，需要手术干预的患儿病死率可达40%~50%，存活患儿中25%~35%会出现远期并发症，包括短肠综合征、肠狭窄、神经发育迟缓、胆汁淤积性肝病等，给家庭和社会带来沉重负担。本指南基于2018年版《新生儿坏死性小肠结肠炎诊疗指南》，结合近5年国内外循证医学证据及我国新生儿诊疗实际情况制定，旨在规范NEC的早期识别、诊断、治疗及预防策略，降低病死率及远期并发症发生率。二、高危因素识别NEC的发病是多因素共同作用的结果，识别高危因素是早期预警的核心，2023年国际新生儿协作网（NNN）最新数据证实以下因素与NEC发病明确相关：（一）内在因素1.早产与低出生体重：是NEC发病的首要危险因素，80%~90%的NEC发生于胎龄<32周的早产儿，胎龄每降低1周，NEC发病风险升高1.2倍；出生体重<1000g的患儿NEC发病风险是1500~2500g患儿的6.8倍。2.肠道发育不成熟：早产儿肠道屏障功能不完善，肠黏膜通透性高，消化酶分泌不足，肠道蠕动差，定植菌群紊乱，局部免疫功能低下，分泌型IgA水平仅为足月儿的10%~30%，容易发生细菌移位及炎症损伤。3.遗传易感性：近年全基因组关联研究证实，先天免疫相关基因（如TLR4、NOD2、IL-10受体基因）多态性可使NEC发病风险升高2~3倍，家族中有NEC病史的新生儿发病风险是无家族史者的4.1倍。（二）外在因素1.喂养相关因素：配方奶喂养是明确的独立危险因素，配方奶喂养早产儿NEC发病风险是纯母乳喂养者的2.5~3倍；配方奶渗透压>400mOsm/L时，NEC发病风险升高2倍。加奶速度过快：VLBWI每天加奶量>20ml/kg时，NEC发病风险较每天加奶10~15ml/kg者升高1.7倍。喂养不耐受反复禁食、开奶延迟（生后72h仍未开奶）也会使NEC发病风险升高1.5倍。2.感染与炎症因素：全身或肠道感染：败血症、新生儿肠炎、肺炎等感染性疾病可使NEC发病风险升高3倍，其中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、艰难梭菌是与NEC相关的最常见致病菌。益生菌使用不规范：不合理使用广谱抗生素导致肠道菌群紊乱，或使用未获监管部门批准的益生菌菌株，可使NEC发病风险升高1.8倍。3.围生期应激因素：宫内窘迫、出生窒息、缺氧缺血性脑病患儿NEC发病风险升高2.4倍；脐动静脉置管、机械通气、动脉导管未闭、红细胞增多症、低体温、低血压等可导致肠道灌注不足的因素，均会使NEC发病风险升高1.5~2.2倍。产前使用糖皮质激素不足：产前未完成足疗程糖皮质激素治疗的早产儿，NEC发病风险是完成疗程者的1.6倍。三、诊断标准NEC的诊断需结合病史、临床表现、实验室检查及影像学检查综合判断，2023年国际小儿外科协会（IPSA）修订的Bell分期标准是目前通用的诊断依据，具体如下：（一）临床表现1.全身表现：早期可出现反应差、体温不稳定（发热或低体温）、呼吸暂停、心动过缓、嗜睡、喂养不耐受、尿量减少等非特异性症状；进展期可出现皮肤发花、四肢末梢凉、低血压、酸中毒、弥漫性血管内凝血（DIC）等休克表现。2.胃肠道表现：Ⅰ期（疑似期）：腹胀、胃潴留（胃残留量>上次喂养量的30%，或残留量>2ml/kg）、呕吐（可含胆汁或咖啡样物）、大便潜血阳性。Ⅱ期（确诊期）：腹胀进行性加重，可见肠型，腹壁发红、水肿、触痛，肠鸣音减弱或消失，腹泻、便血（肉眼血便或果酱样便）。Ⅲ期（进展期）：腹壁僵硬、发绀，出现腹壁蜂窝织炎或腹部包块，合并肠穿孔时可见腹壁捻发感，肠鸣音消失。（二）实验室检查1.常规检查：血常规：白细胞计数可升高、降低或正常，中性粒细胞比例升高，严重者出现粒细胞减少（<1.5×10^9/L）；血小板计数进行性下降是病情加重的重要提示，血小板<100×10^9/L提示预后不良，敏感度达72%。炎症指标：C反应蛋白（CRP）升高（>8mg/L），发病12~24h升高明显，动态监测CRP较单次检测价值更高；降钙素原（PCT）>0.5ng/ml时对NEC的诊断敏感度达85%，特异度达78%，且升高程度与病情严重程度正相关。血生化：可出现代谢性酸中毒（BE<-5mmol/L）、电解质紊乱（低钠、低钾、高钾）、乳酸升高（>2mmol/L提示肠道灌注不足，>4mmol/L提示预后不良）；肝功能异常、胆红素升高提示合并胆汁淤积。2.病原学检查：血培养：阳性率为20%~30%，怀疑NEC时应在使用抗生素前采集血标本，需同时采集需氧、厌氧及真菌培养。粪便检查：大便常规可见红细胞、白细胞，大便潜血阳性；粪便培养可检出致病菌，肠道菌群分析可见双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌丰度降低，致病菌丰度升高。腹腔穿刺液检查：怀疑腹腔积液或肠穿孔时可行腹腔穿刺，穿刺液为脓性或血性提示肠坏死，涂片及培养可明确病原菌。3.生物标志物检查：肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）：是肠上皮细胞损伤的特异性标志物，血清I-FABP>100pg/ml对NEC的诊断敏感度达90%，特异度达85%，发病6h内即可升高，可用于早期识别。粪钙卫蛋白：>500μg/g提示肠道炎症，对NEC的诊断敏感度达82%，特异度达76%，可作为早期筛查指标。（三）影像学检查1.腹部X线平片：是诊断NEC的首选影像学检查，疑诊NEC时应立即行腹部正侧位片检查，动态监测（每6~12h复查）更有价值。典型表现如下：Ⅰ期：肠胀气、肠间隔增宽（>2mm）、肠管形态不规则、部分肠管蠕动减弱。Ⅱ期：肠壁积气（肠壁黏膜下或浆膜下可见囊状、线状透亮影，是NEC的特异性表现，阳性率达60%~80%）、门静脉积气（肝区可见树枝状透亮影，提示病情严重，病死率升高2倍）。Ⅲ期：腹腔游离气体（膈下游离气体，提示肠穿孔，是手术的绝对指征）、腹腔积液（腹部密度普遍增高，肠管漂浮）。2.腹部超声：可作为X线平片的补充检查，敏感度更高，尤其适用于早期识别肠壁坏死及穿孔。典型表现包括：肠壁增厚（>3mm）或变薄（<1mm）、肠壁积气、门静脉积气、肠蠕动减弱或消失、肠壁血流灌注减少、腹腔积液、腹腔游离气体。超声对门静脉积气的检出率较X线平片高20%，对肠管活力的判断价值优于X线。3.腹部CT：不作为常规检查，仅用于临床表现不典型、怀疑肠狭窄或腹腔脓肿的患儿，可清晰显示肠壁坏死、脓肿形成、肠粘连等病变。（四）Bell分期标准分期严重程度全身表现胃肠道表现影像学表现ⅠA疑似NEC体温不稳定、呼吸暂停、心动过缓、反应差腹胀、胃潴留、呕吐、大便潜血阳性肠胀气、肠间隔轻度增宽ⅠB疑似NEC同ⅠA同ⅠA+肉眼血便同ⅠAⅡA轻度确诊NEC同ⅠA+轻度代谢性酸中毒、轻度血小板减少同ⅠB+肠鸣音消失、腹壁触痛肠壁积气ⅡB中度确诊NEC同ⅡA+轻度代谢性酸中毒、血小板减少、CRP升高同ⅡA+腹壁水肿、发红、腹部包块肠壁积气+门静脉积气ⅢA重度NEC（未穿孔）同ⅡB+低血压、呼吸衰竭、DIC、中性粒细胞减少、严重酸中毒同ⅡB+腹壁弥漫性红肿、僵硬腹腔积液ⅢB重度NEC（穿孔）同ⅢA+休克进行性加重同ⅢA腹腔游离气体NEC的治疗需根据分期制定个体化方案，强调多学科协作（新生儿科、小儿外科、营养科、护理团队共同参与），治疗原则为：早期识别、及时干预、阻断炎症进展、维护器官功能、减少并发症。（一）基础治疗1.禁食与胃肠减压：疑诊NEC（Ⅰ期）立即禁食，同时留置胃管持续胃肠减压，负压设置为6~8kPa，每1~2h抽吸1次，记录引流液的量、颜色、性状。Ⅰ期患儿禁食时间通常为3~5d，Ⅱ期为7~10d，Ⅲ期为10~14d，具体时间需根据腹胀缓解情况、肠鸣音恢复情况、大便潜血转阴情况综合判断，避免过早开奶导致病情反复。禁食期间每日进行口腔护理，减少口咽部细菌定植。2.液体与电解质管理：维持液体平衡：早产儿生后1周内液体入量控制在80~120ml/(kg·d)，生后1周以上维持在120~150ml/(kg·d)，合并休克时先予生理盐水10~20ml/kg快速扩容，必要时重复1~2次，扩容后根据血压、心率、尿量、乳酸水平调整液体入量，避免液体过载导致肺水肿、脑水肿。纠正电解质紊乱：密切监测血钾、血钠、血钙、血氯水平，维持血钠在135~145mmol/L，血钾在3.5~5.0mmol/L，血钙在2.2~2.5mmol/L；严重代谢性酸中毒（BE<-10mmol/L）时予5%碳酸氢钠2~3ml/kg稀释后缓慢静滴，避免快速纠酸导致颅内出血。3.呼吸与循环支持：呼吸支持：存在呼吸暂停、呼吸困难时予氧疗，维持经皮血氧饱和度在90%~95%；合并呼吸衰竭时予无创通气或有创机械通气，避免低氧血症加重肠道损伤。循环支持：出现低血压时，在扩容基础上首选多巴胺5~10μg/(kg·min)或多巴酚丁胺5~15μg/(kg·min)静脉泵入，维持血压在同胎龄正常范围；合并心功能不全时可使用米力农0.25~0.75μg/(kg·min)泵入；顽固性低血压可予肾上腺素0.05~0.1μg/(kg·min)或去甲肾上腺素0.01~0.1μg/(kg·min)泵入，维持平均动脉压≥胎龄+2mmHg。（二）抗感染治疗1.经验性用药：疑诊NEC时立即予经验性抗感染治疗，覆盖革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌及厌氧菌。首选方案：β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林他唑巴坦80~100mg/(kg·d)，分2~3次静滴）+氨基糖苷类（如阿米卡星10~15mg/(kg·d)，每日1次静滴），或第三代头孢菌素（如头孢噻肟100~150mg/(kg·d)，分2~3次静滴）+甲硝唑7.5~15mg/(kg·d)，分2次静滴。怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染时加用万古霉素15~20mg/(kg·d)，分2~3次静滴；ELBWI或长期使用抗生素的患儿需覆盖真菌，可予氟康唑6~12mg/(kg·d)，每日1次静滴。2.目标性用药：待血培养、粪培养、腹腔穿刺液培养及药敏结果回报后，根据药敏结果调整抗生素方案，避免长期使用广谱抗生素。Ⅰ期患儿抗感染疗程通常为7d，Ⅱ期为10~14d，Ⅲ期为14~21d，合并败血症或腹腔脓肿时适当延长疗程。3.抗生素管理：治疗期间每周监测血常规、CRP、PCT评估抗感染效果，炎症指标恢复正常、临床表现好转后及时停药，避免抗生素过度使用导致肠道菌群紊乱及真菌感染。（三）营养支持NEC患儿禁食期间需给予全肠外营养（parenteralnutrition，PN），保证热卡及营养供给，促进肠道功能恢复，减少生长迟缓。1.肠外营养方案：热卡：生后1周内维持60~80kcal/(kg·d)，1周后维持80~100kcal/(kg·d)，手术患儿维持100~120kcal/(kg·d)。氨基酸：生后24h内即可开始使用，起始剂量1.5~2.0g/(kg·d)，每日增加1.0g/kg，最大剂量3.5~4.0g/(kg·d)，选用小儿专用氨基酸配方。脂肪乳：生后24~48h开始使用，起始剂量1.0g/(kg·d)，每日增加0.5~1.0g/kg，最大剂量3.0g/(kg·d)，优先选择中长链脂肪乳，合并胆汁淤积时可选用含鱼油的脂肪乳，剂量控制在1.0~2.0g/(kg·d)。维生素及微量元素：常规补充水溶性维生素、脂溶性维生素及微量元素，满足每日生理需要量。2.肠内营养重启：重启指征：腹胀消失、肠鸣音恢复正常、大便潜血转阴、腹部X线平片异常表现消失、全身情况稳定。喂养策略：优先选择母乳，无母乳时选用早产儿深度水解蛋白配方奶或氨基酸配方奶；起始剂量为10~15ml/(kg·d)，每1~2d增加10~15ml/kg，缓慢加奶，避免加奶过快导致病情复发；喂养期间密切监测腹胀、胃残留、大便情况，如出现喂养不耐受，及时减量或暂停喂养。肠内营养达到100~120ml/(kg·d)时可逐渐减少肠外营养用量，直至完全停用。（四）手术治疗1.手术指征：绝对指征：腹部X线平片提示腹腔游离气体（肠穿孔）。相对指征：内科保守治疗24~48h病情无好转，出现以下情况之一者：①腹胀进行性加重，腹壁红肿、僵硬，提示肠坏死；②生命体征不稳定，低血压、酸中毒难以纠正，乳酸进行性升高；③腹腔穿刺抽出脓性或血性液体；④腹部超声提示肠管无血流灌注、肠蠕动消失；⑤血小板进行性下降、DIC难以纠正。2.手术方式选择：腹腔引流术：适用于一般情况差、无法耐受开腹手术的ELBWI，或合并单个局限性腹腔脓肿的患儿；在右下腹放置引流管，引流腹腔渗液及气体，部分患儿可经引流治愈，无需二次手术。开腹手术：是肠穿孔、广泛肠坏死的首选术式，术中彻底清除坏死肠管，尽量保留有活力的肠管，尤其是回盲部；坏死肠管切除后根据患儿情况选择一期肠吻合术或近端肠造瘘术，肠造瘘术后3~6个月待患儿一般情况好转后行关瘘术。腹腔镜手术：适用于病情相对稳定、腹腔污染轻、怀疑局限性肠坏死的患儿，具有创伤小、恢复快的优势，但需要术者具备丰富的新生儿腹腔镜操作经验。3.术后管理：术后继续予禁食、胃肠减压、抗感染、营养支持治疗，维持内环境稳定；密切监测生命体征、腹部情况、引流液性状及量。术后2~3d肠蠕动恢复后可尝试经口喂养，加奶速度较保守治疗患儿更慢，避免短肠综合征发生。术后常规监测肝功能、胆红素水平，预防胆汁淤积性肝病；定期随访评估生长发育情况。（五）其他治疗1.益生菌治疗：仅适用于病情稳定、炎症控制后的恢复期患儿，可选用双歧杆菌、乳酸杆菌、粪链球菌等获批用于新生儿的益生菌菌株，剂量为1~2g/d，分2次口服，有助于调节肠道菌群，促进肠道屏障功能恢复，降低NEC复发风险。疑诊或确诊NEC的急性期不推荐使用益生菌，避免细菌移位导致感染加重。2.炎症因子抑制剂：对于严重炎症反应、病情进展迅速的患儿，可考虑使用乌司他丁1~2万U/(kg·d)，分2次静滴，连用3~5d，抑制炎症因子释放，减轻肠道损伤，目前多项临床研究证实其可降低NEC患儿的病死率，缩短住院时间。糖皮质激素不推荐常规用于NEC的治疗，仅在合并感染性休克、肾上腺皮质功能不全时短期使用，剂量为氢化可的松1~2mg/(kg·d)，分2次静滴，疗程3~5d，避免长期使用导致肠穿孔、感染扩散。3.输血治疗：血红蛋白<100g/L时输注红细胞悬液，维持血红蛋白在120~140g/L，改善组织氧供；血小板<50×10^9/L或有出血倾向时输注单采血小板；凝血功能异常时输注新鲜冰冻血浆10~15ml/kg，纠正凝血功能障碍。五、并发症防治（一）近期并发症1.肠穿孔：发生率为15%~30%，是NEC最常见的急危重症，一旦确诊立即行手术治疗，术前积极抗休克治疗，维持生命体征稳定。2.败血症：发生率为20%~40%，与肠道细菌移位相关，治疗根据血培养药敏结果选择敏感抗生素，疗程足够。3.DIC：发生率为10%~20%，表现为皮肤瘀斑、穿刺点出血不止、凝血功能异常，治疗除积极控制原发病外，可予低分子肝素100U/(kg·d)皮下注射，每日1次，同时补充凝血因子。4.腹腔脓肿：发生率为5%~10%，多发生于术后或保守治疗后，表现为持续发热、CRP升高、腹部包块，超声或CT可明确诊断，治疗予脓肿穿刺引流或手术清除脓肿，同时加强抗感染治疗。（二）远期并发症1.肠狭窄：发生率为10%~25%，多发生于NEC治愈后2~8周，好发于结肠，表现为腹胀、呕吐、便秘、喂养不耐受，钡灌肠检查可明确诊断，狭窄严重者需手术切除狭窄段。2.短肠综合征：发生率为5%~10%，多见于广泛肠切除术后，表现为严重腹泻、吸收不良、生长发育迟缓，治疗需长期营养支持，逐步增加肠内营养耐受量，促进肠道适应，部分患儿需长期家庭肠外营养。3.胆汁淤积性肝病：发生率为15%~30%，与长期肠外营养、肠道功能障碍、反复感染相关，表现为直接胆红素升高、肝功能异常，治疗优先选择肠内营养，使用含鱼油的脂肪乳，补充牛磺酸、熊去氧胆酸10~15mg/(kg·d)口服，促进胆汁排泄。4.神经发育迟缓：发生率为25%~35%，与NEC急性期缺氧、酸中毒、炎症因子损伤中枢神经系统相关，出院后需定期进行神经发育评估，早期进行康复干预，改善预后。六、预防策略NEC的预防重于治疗，针对高危因素采取综合预防措施可使NEC发病率降低30%~50%。1.优先母乳喂养：是预防NEC最有效的措施，所有早产儿均应尽量纯母乳喂养，母乳不足时可使用捐赠母乳，避免生后早期使用配方奶喂养；母乳中含有分泌型IgA、益生菌、生长因子等，可促进肠道成熟，抑制致病菌定植，降低NEC发病风险。2.规范喂养策略：VLBWI生后24~48h内开始微量喂养，剂量为10~15ml/(kg·d)，根据喂养耐受情况缓慢加奶，每天加奶量不超过20ml/k