鳞状细胞癌诊疗指南

鳞状细胞癌诊疗指南一、概述鳞状细胞癌（SquamousCellCarcinoma,SCC）简称鳞癌，是起源于鳞状上皮的恶性肿瘤，可发生于皮肤、黏膜等覆盖鳞状上皮的部位，最常见发病部位包括皮肤、头颈部（口腔、咽喉、鼻咽）、肺、食管、宫颈等。据全球癌症统计报告2020年数据，全球新发鳞癌病例超500万例，占所有恶性肿瘤发病的30%左右，其中肺鳞癌占非小细胞肺癌的30%~40%，皮肤鳞癌占非黑色素瘤皮肤癌的20%~30%，宫颈鳞癌占宫颈癌的70%~80%，食管鳞癌占食管癌的90%以上。近年来，随着人口老龄化加剧、吸烟饮酒等不良生活方式流行、人乳头瘤病毒（HPV）感染率上升，部分部位鳞癌发病率呈上升趋势，早诊早治可使早期鳞癌5年生存率达80%以上，晚期鳞癌5年生存率不足20%，规范诊疗对改善患者预后至关重要。二、病因与危险因素不同部位鳞癌病因存在一定共性，也具有部位特异性，明确危险因素可指导风险分层筛查与预防：1.理化因素刺激：长期紫外线暴露是皮肤鳞癌的首要危险因素，紫外线可导致DNA嘧啶二聚体形成，诱发抑癌基因p53突变，研究显示累积紫外线暴露剂量每增加100MED（最小红斑剂量），皮肤鳞癌发病风险升高2.3倍；长期吸烟是肺鳞癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌的核心危险因素，吸烟者肺鳞癌发病风险是不吸烟者的10~20倍，吸烟量≥20包/年的人群发病风险升高30倍以上；咀嚼槟榔是口腔鳞癌的首要危险因素，可造成口腔黏膜反复损伤、上皮异常增生，嚼槟榔者口腔鳞癌发病风险升高28倍；长期接触砷化物、煤焦油、沥青等化学致癌物，可增加皮肤、肺等多部位鳞癌发病风险。2.病原体感染：高危型HPV（主要为HPV16、HPV18型）持续感染是宫颈鳞癌、肛门生殖器鳞癌、口咽鳞癌的主要病因，约99%的宫颈鳞癌与HPV感染相关，其中HPV16/18型占比超过70%；EB病毒感染与鼻咽鳞癌发病明确相关，几乎100%的未分化鼻咽鳞癌可检测到EB病毒DNA；人乳头瘤病毒感染还可导致头颈部鳞癌发病风险升高3~5倍。3.癌前病变与慢性损伤：皮肤的日光性角化病、黏膜白斑、慢性溃疡、红斑增生症，肺的鳞状上皮不典型增生，食管的鳞状上皮重度不典型增生、Barrett食管，宫颈的高级别鳞状上皮内病变（HSIL）均为鳞癌明确的癌前病变，未干预的重度癌前病变进展为浸润性鳞癌的概率为20%~30%；慢性皮肤溃疡、骨髓炎窦道、烧伤瘢痕长期不愈，10年以上癌变率可达10%~15%。4.免疫与遗传因素：器官移植术后长期服用免疫抑制剂的人群，皮肤鳞癌发病风险是普通人群的50~100倍；艾滋病患者、长期使用糖皮质激素人群鳞癌发病风险升高10倍以上；存在DNA错配修复缺陷、着色性干皮病等遗传疾病的人群，皮肤鳞癌发病年龄可提前至30岁之前，发病风险升高1000倍以上。三、临床表现鳞癌临床表现因发病部位不同差异显著，核心特征为进行性发展的局部占位性病变，随病情进展可出现浸润、转移相关表现：1.皮肤鳞癌：好发于头面、颈、手背等暴露部位，早期表现为红斑样丘疹或结节，边界不清，表面可伴有鳞屑，逐渐发展为浸润性斑块、溃疡，溃疡边缘隆起外翻，基底部呈菜花状，质硬易出血，合并感染可伴有恶臭分泌物，分化较差者可早期出现区域淋巴结转移。2.头颈部鳞癌：口腔鳞癌表现为长期不愈的口腔黏膜溃疡、肿块，伴有疼痛、张口受限、出血；口咽鳞癌多与HPV感染相关，表现为咽部异物感、吞咽疼痛、颈部淋巴结肿大；喉鳞癌表现为声音嘶哑、呼吸困难、咯血；鼻咽鳞癌表现为回吸性血涕、鼻塞、耳鸣、颈部淋巴结转移。3.肺鳞癌：多起源于中央气道，典型表现为刺激性干咳、咯血、胸痛，肿瘤阻塞气道可引起阻塞性肺炎、肺不张，出现发热、胸闷、呼吸困难，晚期可出现上腔静脉阻塞综合征。4.食管鳞癌：典型表现为进行性吞咽困难，早期仅为进食哽咽感，随肿瘤进展逐渐出现进食半流质、流质饮食困难，伴有食物反流、胸背疼痛，晚期因长期摄入不足可出现消瘦、恶病质。5.宫颈鳞癌：典型表现为接触性阴道出血、阴道异常排液，早期多为同房后出血，晚期肿瘤侵犯盆腔组织可出现腰骶部疼痛、输尿管梗阻，继发肾盂积水、肾功能不全。6.转移表现：鳞癌主要转移途径为淋巴转移，首先出现区域淋巴结肿大，晚期可经血行转移至肺、肝、骨、脑等远处器官，出现相应器官功能障碍，如骨转移可出现剧烈疼痛、病理性骨折，脑转移可出现头痛、呕吐、神经功能缺损。四、诊断与分期（一）诊断诊断需要结合临床表现、影像学检查、病理组织学检查，病理诊断为鳞癌诊断的金标准：1.筛查：针对高危人群开展早筛可显著提高鳞癌早诊率，降低死亡率：①皮肤鳞癌：每年1次皮肤专科查体，针对存在日光性角化病、长期皮肤溃疡人群每6个月复查；②宫颈鳞癌：25~65岁女性每3~5年1次HPV联合TCT筛查，高危人群缩短筛查间隔；③食管鳞癌：高发区40岁以上人群、有食管癌家族史、长期吸烟饮酒人群，每1~2年1次胃镜筛查；④肺鳞癌：55~74岁、吸烟史≥30包年的高危人群，每年1次低剂量螺旋CT筛查；⑤头颈部鳞癌：有长期吸烟饮酒、嚼槟榔、HPV感染人群每年1次口咽查体，必要时行内镜检查。2.影像学检查：（1）超声：无创低成本，可用于浅表淋巴结、皮肤肿物、颈部淋巴结转移的初步评估，也可用于超声引导下穿刺活检，对颈部淋巴结转移诊断灵敏度达85%以上。（2）CT：胸部CT对肺鳞癌分期准确性达90%以上，增强CT可清晰显示肿瘤侵犯范围、纵隔淋巴结转移情况，对头颈部、腹盆腔鳞癌也可明确肿瘤浸润深度、淋巴结转移及远处转移情况，PET-CT对分期的准确性高于常规CT，可发现常规影像检查遗漏的淋巴结转移和远处转移，对局部晚期鳞癌分期准确率可提高15%~20%，推荐拟行根治性治疗的局部晚期患者常规行PET-CT检查。（3）MRI：对软组织分辨率优于CT，适用于头颈部鳞癌、脑转移、盆腔鳞癌的局部浸润评估，可清晰显示肿瘤对肌肉、神经、血管的侵犯范围，对宫颈鳞癌分期准确率达85%以上，对头颈部鳞癌深部浸润诊断灵敏度达90%以上。（4）内镜检查：是黏膜部位鳞癌诊断的核心手段，胃镜可直接观察食管病变并取活检，对早期食管鳞癌诊断灵敏度达95%以上；支气管镜适用于肺中央型鳞癌的诊断；喉镜、鼻咽镜适用于头颈部鳞癌；阴道镜适用于宫颈病变活检。3.病理诊断：所有疑似鳞癌的病例治疗前必须获得病理组织学诊断，不推荐未获得病理诊断直接进行抗肿瘤治疗。穿刺活检、切除活检均可获得病理标本，病理特征为肿瘤细胞保留鳞状上皮分化特性，可见细胞间桥、角化珠，根据分化程度分为高分化（G1）、中分化（G2）、低分化（G3）、未分化（G4），低分化鳞癌侵袭性更强，预后更差。推荐常规开展免疫组化染色，鳞癌典型标记物为p16、p53、CK5/6、p63阳性，其中p16强阳性提示HPV感染，与口咽鳞癌预后更好相关。同时推荐晚期鳞癌常规进行基因检测，检测靶点包括EGFR、PD-L1、PIK3CA、FGFR1、HRAS等，指导后续靶向治疗和免疫治疗方案选择。4.实验室检查：鳞癌相关肿瘤标志物可辅助诊断、监测疗效复发，常用标志物包括鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag），对宫颈鳞癌、肺鳞癌、头颈部鳞癌的特异性达85%以上，治疗前SCC-Ag升高水平与肿瘤负荷正相关；细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）对肺鳞癌诊断灵敏度达60%~70%，优于其他肿瘤标志物；EB病毒DNA定量对鼻咽鳞癌的随访监测具有重要价值，复发患者可出现EB病毒DNA提前升高。（二）分期目前通用分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统，针对不同部位鳞癌有具体分期细则，通用分期框架如下：T分期（原发肿瘤）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌；T1：肿瘤最大径≤2cm，浸润深度不超过黏膜下层/真皮层；T2：肿瘤最大径2~4cm，浸润深度达肌层；T3：肿瘤最大径>4cm，侵犯邻近器官；T4：肿瘤侵犯周围重要结构（如纵隔、颅骨、大血管等）。N分期（区域淋巴结）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1~3枚区域淋巴结转移，最大径≤3cm，无包膜外侵犯；N2：≥3枚区域淋巴结转移，或淋巴结最大径>3cm，或存在包膜外侵犯；N3：远处淋巴结转移或融合固定的淋巴结转移。M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1：存在远处转移。根据TNM组合分为Ⅰ期（早期）、Ⅱ期（中期）、Ⅲ期（局部晚期）、Ⅳ期（晚期，包括局部晚期侵犯重要结构和远处转移），分期是制定治疗方案和判断预后的核心依据，Ⅰ期5年生存率约80%~90%，Ⅱ期约60%~75%，Ⅲ期约30%~50%，Ⅳ期约5%~20%。五、治疗鳞癌治疗需遵循多学科综合治疗原则，根据肿瘤部位、分期、患者身体状况、基因表达状态制定个体化方案，核心治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗：（一）手术治疗手术是早期可切除鳞癌的首选根治性手段，适应证为Ⅰ~Ⅱ期，部分选择性Ⅲ期也可开展根治性手术：1.根治性切除：要求完整切除肿瘤，同时保证足够的安全切缘，皮肤鳞癌切缘需距离肿瘤边缘0.5~2cm，低分化鳞癌需保证≥1cm切缘；黏膜鳞癌安全切缘要求≥0.5cm，头颈部鳞癌需保证≥1cm肉眼切缘。切除范围包括原发肿瘤、区域淋巴结清扫，对于临床检查淋巴结阴性的头颈部鳞癌、肺鳞癌可开展选择性淋巴结清扫，淋巴结阳性患者需治疗性清扫。2.微创治疗：适用于早期皮肤鳞癌、宫颈原位鳞癌、早期浅表食管鳞癌，可采用内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜下黏膜剥离术（ESD），对直径<1cm的高分化皮肤鳞癌可采用Mohs显微描记手术，可最大限度保留正常组织，切缘阳性率低于常规手术，治愈率达95%以上，优于传统手术。3.姑息性手术：适用于晚期鳞癌出现出血、梗阻、压迫等并发症，如食管鳞癌梗阻可放置支架或行姑息性切除，肺鳞癌大咯血可开展介入栓塞或姑息性手术减瘤，改善患者生活质量，延长生存时间。（二）放射治疗放疗是鳞癌核心治疗手段之一，鳞癌对放射线中度敏感，可用于根治性治疗、辅助治疗和姑息治疗：1.根治性放疗：适用于早期不能耐受手术的患者，以及局部晚期无法手术切除的患者，早期头颈部鳞癌根治性放疗的5年生存率与手术相当，可达80%以上；早期宫颈癌根治性放疗的5年生存率也与手术一致；局部晚期头颈部鳞癌同步放化疗为标准治疗方案，5年生存率可达40%~50%。目前主流放疗技术为调强适形放疗（IMRT）、容积调强放疗（VMAT），可提高肿瘤靶区剂量，降低周围正常组织受量，不良反应发生率比常规放疗降低30%以上。2.术后辅助放疗/放化疗：适应证为术后切缘阳性、淋巴结包膜外侵犯、脉管癌栓、神经侵犯、T3~T4期高危患者，研究显示，高危患者术后同步放化疗可降低局部复发风险25%~30%，提高5年生存率10%~15%，推荐术后4~6周内开始辅助治疗。3.姑息放疗：适用于骨转移疼痛缓解、脑转移局部控制、上腔静脉阻塞综合征缓解，骨转移放疗疼痛缓解率达70%~80%，可降低病理性骨折发生风险。（三）化学治疗化疗是晚期鳞癌系统性治疗的基础，可分为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗：1.新辅助化疗：适用于局部晚期头颈部鳞癌、食管鳞癌，可缩小肿瘤体积，提高手术切除率，降低分期，研究显示新辅助化疗可提高可切除局部晚期食管鳞癌5年生存率5%~10%，常用方案为铂类联合紫杉类或氟尿嘧啶。2.辅助化疗：适用于淋巴结转移阳性的术后患者，联合放疗可提高局部控制率，常用方案为铂类为基础的联合方案，疗程为4~6周期。3.姑息化疗：是晚期转移性鳞癌的一线基础治疗，一线标准方案为铂类（顺铂/卡铂）联合第三代细胞毒药物，常用联合方案包括：顺铂+紫杉醇、顺铂+吉西他滨、卡铂+紫杉醇，客观缓解率为30%~40%，中位无进展生存时间（PFS）为4~6个月，中位总生存时间（OS）为10~12个月。对于体力状态评分较差（ECOG≥2）的患者，可采用单药化疗或最佳支持治疗。（四）靶向治疗近年来鳞癌靶向治疗进展显著，针对特定靶点的治疗可显著改善患者预后：1.EGFR靶点：EGFR突变/过表达在鳞癌中常见，肺鳞癌EGFR突变率约3%~8%，头颈部鳞癌EGFR过表达率达90%以上。对于EGFR敏感突变的肺鳞癌，可采用EGFRTKI（吉非替尼、奥希替尼）治疗，客观缓解率达50%以上；复发转移性头颈部铂类化疗失败的患者，西妥昔单抗（抗EGFR单抗）联合化疗可显著延长生存，中位OS从7.4个月延长至10.1个月，目前西妥昔单抗联合放化疗也成为局部晚期头颈部鳞癌的标准方案之一，可提高局部控制率15%左右。2.血管生成靶点：抗血管生成药物联合化疗可用于晚期肺鳞癌，指南推荐重组人血管内皮抑素联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，可提高客观缓解率约10%，中位OS延长2个月左右；阿帕替尼、安罗替尼等多靶点小分子TKI可用于二线及以上晚期鳞癌，研究显示安罗替尼用于三线治疗晚期肺鳞癌，可中位PFS从1.4个月延长至5.6个月，显著改善生存。3.其他靶点：FGFR1扩增在肺鳞癌中发生率约15%~20%，针对FGFR的抑制剂（Erdafitinib）在FGFR改变的晚期鳞癌中，客观缓解率可达40%左右；PDGFR、PIK3CA等靶点也有相应靶向药物处于临床研究阶段。（五）免疫治疗免疫检查点抑制剂治疗是近年来鳞癌治疗最重要的进展，显著改善了晚期鳞癌的生存预后：1.一线治疗：对于PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的晚期肺鳞癌，帕博利珠单抗单药治疗优于传统化疗，中位OS可达16.7个月，5年生存率达21.4%，而化疗组仅为13.2个月和8.1%；无论PD-L1表达状态，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，均可显著延长OS，中位OS可达17~20个月，目前已成为晚期肺鳞癌一线标准治疗方案。对于复发转移性头颈部鳞癌，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性患者，中位OS可达14.9个月，优于顺铂联合5-氟尿嘧啶化疗的10.7个月。2.二线及以上治疗：对于铂类化疗失败的晚期鳞癌，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗均可作为二线治疗，客观缓解率约15%~20%，中位OS可达10个月左右，优于传统化疗，且不良反应显著更低。对于局部晚期宫颈鳞癌，放化疗联合免疫治疗可降低复发风险30%以上，已成为新的标准治疗方案。3.新辅助免疫治疗：对于可切除局部晚期头颈部鳞癌、肺鳞癌，新辅助免疫治疗联合化疗可提高病理完全缓解率（pCR）达20%~40%，显著降低复发风险，目前多项研究证实可改善患者无病生存，已逐渐成为临床推荐方案。（六）不同分期治疗原则总结1.早期（Ⅰ~Ⅱ期）：首选根治性手术切除，不能耐受手术者选择根治性放疗，切缘阳性或存在高危因素者补充辅助放化疗，5年治愈率可达80%以上。2.局部晚期（Ⅲ期）：可切除者选择新辅助放化疗/免疫治疗后根治性手术，术后补充辅助治疗；不可切除者选择根治性同步放化疗联合免疫治疗，5年生存率可达30%~50%。3.晚期转移性（Ⅳ期）：以系统性治疗为主，一线选择免疫治疗联合化疗，PD-L1高表达者可选择免疫单药，二线选择靶向治疗或二线免疫治疗，配合姑息放疗、支持治疗缓解症状，改善生活质量，延长生存，目前一线免疫联合化疗可使