川崎病诊疗指南（2024版）

川崎病诊疗指南（2024版）定义与流行病学川崎病（Kawasakidisease,KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种病因未明的急性自限性全身中小血管炎，好发于5岁以下婴幼儿，病理特征为血管内皮细胞损伤、血管壁炎症坏死，最严重受累部位为冠状动脉，可导致冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、血栓形成、狭窄闭塞，是目前儿童获得性心脏病的首要病因。全球各地区均有发病，东亚人群发病率显著高于欧美，2022年日本全国流行病学调查数据显示，5岁以下儿童KD发病率达330/10万，为全球最高发病率地区；我国2018-2022年全国多中心儿童KD监测数据显示，0-4岁儿童发病率为101.8/10万，较2000-2004年升高2.48倍，发病高峰年龄为6月龄-2岁，男性发病率高于女性，男女比约1.6:1。不完全KD（又称不典型KD，指临床表现不足经典诊断标准，仅靠冠脉异常或其他指标确诊的病例）占所有KD病例的15%~25%，6月龄以下婴儿不完全KD占比可达40%，漏诊率、冠脉损伤发生率显著高于经典KD。约25%未接受规范治疗的KD会发生冠脉损伤，规范急性期治疗后冠脉损伤发生率可降至3%~5%。病因与发病机制目前KD病因尚未完全阐明，公认的发病模式为：感染病原体触发，在遗传易感个体中引发异常免疫激活，导致全身血管内皮损伤。已报道的常见触发病原体包括：A组β溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、腺病毒、EB病毒、副流感病毒、新型冠状病毒等，2020年新冠疫情以来，新冠病毒感染后发生的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）临床表现与KD高度重叠，已被列为特殊类型KD样疾病。遗传易感方面，全基因组关联研究已证实多个KD易感位点，包括*ITPKC*、*CASP3*、*HLA-Bw51*、*BLK*、*FCGR2A*等，携带易感位点的人群KD发病风险升高2~4倍，也更容易发生IVIG抵抗和冠脉损伤。发病机制核心为固有免疫过度激活、适应性免疫紊乱导致的血管内皮损伤：病原体抗原通过超抗原机制激活大量T细胞，刺激单核细胞、巨噬细胞分泌大量促炎因子（TNF-α、IL-1、IL-6等），损伤血管内皮细胞，导致内皮功能障碍、血管壁通透性增加，进而引发血小板激活、凝血系统异常，最终导致冠状动脉扩张、血栓形成。KD血管炎主要累及中动脉，冠状动脉血管壁弹力层破坏是冠状动脉瘤形成的病理基础。诊断（一）经典临床诊断标准发热≥5天，同时满足以下5项临床表现中4项及以上，排除其他疾病后即可确诊：1.双侧球结膜充血：多为无痛性，无脓性分泌物，发热后很快出现，充血以穹窿部明显；2.口唇与口腔黏膜改变：口唇干红、皲裂、出血，舌乳头突出呈杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血，无扁桃体溃疡及脓性分泌物；3.皮疹：多形性红斑或猩红热样皮疹，以躯干部多见，可蔓延至四肢，无水疱及结痂，会阴部充血、皮疹伴脱屑为早期特征性表现，接种卡介苗部位出现红斑硬结（直径≥1cm）是<1岁婴儿KD的特异性表现；4.四肢末梢改变：急性期出现手掌、足底红斑，手足硬性水肿，恢复期指（趾）端甲下与甲周交界处出现膜状脱屑，严重病例可出现整个指趾甲脱落；5.颈部非化脓性淋巴结肿大：多为单侧，直径≥1.5cm，质地偏硬，活动度可，无压痛及波动感。注：若发热≥5天，仅满足3项临床表现，但超声心动图证实存在冠状动脉异常（校正体表面积后的Z值≥2.5）或明确冠状动脉瘤，排除其他疾病后也可确诊KD。（二）不完全KD诊断流程针对临床表现不足4项，发热≥5天，怀疑KD的病例，按以下流程诊断：1.首先完善实验室炎症指标检查，包括血常规、CRP、ESR、肝功能、白蛋白、尿常规；2.分层评估：①<1岁婴儿：发热≥5天，伴CRP≥30mg/L或ESR≥40mm/h，无论满足几项临床表现，均需完善超声心动图检查；②≥1岁儿童：发热≥5天，满足2项临床表现，CRP≥30mg/L，合并以下任意1项：血小板计数≥450×10^9/L、血清白蛋白<35g/L、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血（血红蛋白低于同年龄同性别正常下限）、尿常规白细胞≥10个/高倍镜视野，需完善超声心动图检查；3.若超声心动图提示冠状动脉Z值≥2.5，即可确诊不完全KD；若冠状动脉正常，仍持续发热，需动态复查超声心动图，重复评估临床表现及炎症指标，排除其他疾病后可按KD试验性治疗。（三）辅助检查1.实验室检查：急性期典型改变为：白细胞计数升高，中性粒细胞占比升高，CRP≥30mg/L，ESR≥40mm/h，血小板计数多在发病7~10天后开始升高，发病2~3周达峰值，可升至300×10^9/L以上，部分病例可达1000×10^9/L以上；其他常见改变包括：低白蛋白血症（<35g/L）、转氨酶升高、轻度蛋白尿、尿白细胞升高、脑脊液淋巴细胞轻度升高、D-二聚体升高、NT-proBNP升高；近年研究证实，NT-proBNP>150ng/L、D-二聚体>1.5mg/L对KD诊断及冠脉损伤预测价值较高，IL-6>50pg/L提示IVIG抵抗风险升高。2.影像学检查：①超声心动图：为KD冠脉评估的首选检查，需测量冠状动脉近段内径，计算校正体表面积后的Z值，不推荐直接以固定内径作为诊断标准，分层标准为：Z值<2.5为正常冠状动脉；2.5≤Z<5为轻度冠脉扩张；5≤Z<10为中小型冠状动脉瘤；Z≥10或冠状动脉内径≥8mm为巨大冠状动脉瘤；超声心动图还可评估心功能、心包积液、瓣膜反流等改变；②冠状动脉CT血管成像（CTA）：适用于年龄≥5岁、超声显像不佳、评估中远段冠脉病变、冠脉狭窄、血栓及钙化，对于巨大冠状动脉瘤患者，每1~2年需要行CTA评估；③心脏磁共振成像（CMR）：可评估心肌水肿、心肌纤维化、心功能，对于怀疑心肌缺血、心肌炎的患者，CMR优于CTA及超声；④冠脉造影：为有创检查，仅用于需要行介入治疗或外科手术前评估冠脉狭窄病变。（四）危险分层根据冠脉病变情况，将KD分为4层，用于指导治疗及随访：1.低危：无冠脉扩张或Z值<2.5；2.中危：一过性冠脉扩张（2.5≤Z<5，无持续动脉瘤形成）；3.高危：中小型冠状动脉瘤（5≤Z<10，内径<8mm）；4.极高危：巨大冠状动脉瘤（Z≥10，内径≥8mm）。（五）鉴别诊断KD需与以下常见疾病鉴别：1.猩红热：A组β溶血性链球菌感染所致，发热1天内出疹，皮疹为弥漫性粟粒样红疹，多伴扁桃体化脓，青霉素治疗有效，无手足硬性水肿及指端脱屑，KD青霉素治疗无效，可鉴别；2.麻疹：出疹有顺序，有麻疹黏膜斑，卡他症状明显，皮疹消退后有色素沉着，麻疹病毒抗体阳性，极少出现冠脉损伤，可鉴别；3.EB病毒感染性传染性单核细胞增多症：可有发热、淋巴结肿大、皮疹，肝脾肿大明显，外周血异淋>10%，EB病毒抗体阳性，极少出现冠脉损伤，可鉴别；4.全身型幼年特发性关节炎（sJIA）：发热为弛张热，发热时出疹，热退疹消，关节炎多在发病数周后出现，KD皮疹无热出疹规律，极少出现关节痛，可通过冠脉超声鉴别；5.Stevens-Johnson综合征：多有药物过敏史，皮疹为疱疹、溃疡，广泛累及黏膜，多伴眼部脓性分泌物，极少出现冠脉损伤，可鉴别；6.儿童多系统炎症综合征（MIS-C）：多发生于新冠病毒感染后2~6周，发病年龄偏大，多合并休克、呼吸衰竭，胃肠道症状（腹痛、呕吐、腹泻）突出，炎症指标（CRP、降钙素原、D-二聚体）升高更显著，淋巴细胞计数降低，冠脉损伤比例高于典型KD，可通过新冠病毒核酸/抗体检测鉴别。治疗治疗原则为：早诊断、早治疗，快速控制全身炎症，降低冠脉损伤发生率，急性期预防血栓形成，长期管理慢性并发症，改善预后。（一）急性期标准治疗推荐所有KD病例在发病10天内启动治疗，发病7天内启动治疗获益最大；对于发病超过10天，仍有发热或炎症指标升高，合并冠脉异常的患者，也需要启动抗炎治疗。1.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：标准剂量为2g/kg，单次10~12小时输注完毕，已证实单次大剂量IVIG较分次小剂量可更显著降低冠脉损伤发生率；对于存在严重心功能不全的患儿，可分2天输注，需密切监测心功能及容量负荷。2.阿司匹林：急性期联合大剂量阿司匹林，剂量为30~50mg/(kg·d)，分3~4次口服，退热后48~72小时即可减量至3~5mg/(kg·d)，小剂量阿司匹林发挥抗血小板聚集作用，不推荐急性期长期大剂量应用阿司匹林，避免增加肝损伤、胃肠道出血风险；退热优先选择对乙酰氨基酚，避免叠加使用非甾体类抗炎药增加不良反应。3.初始联合糖皮质激素：2024版指南更新推荐：对于评估为高IVIG抵抗风险的患者（符合以下任意2项及以上：年龄<1岁、CRP>100mg/L、白蛋白<30g/L、血小板<200×10^9/L、Z值≥2.5），推荐在IVIG及阿司匹林基础上，初始联合甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)，静脉输注，连用1~3天后改为口服泼尼松，逐渐减量，总疗程2~4周，可降低IVIG抵抗发生率15%~20%，降低冠脉损伤发生率约10%，低危患者不推荐常规初始联合激素。（二）IVIG无反应型KD的治疗IVIG无反应（IVIG抵抗）定义为：首次IVIG输注结束后36~48小时仍有发热（体温>38℃），或停药2周内再次出现发热，伴炎症指标升高，排除其他感染性疾病，发生率约10%~15%。处理流程：1.首选再次输注IVIG2g/kg，再次输注后约70%患者可退热；2.再次IVIG输注后仍发热者，推荐使用糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙20~30mg/(kg·d)，最大剂量不超过1g/d，连用1~3天，后改为口服泼尼松1~2mg/(kg·d)，逐渐减量，总疗程4~6周；3.激素冲击治疗仍无效的难治性KD，推荐使用TNF-α抑制剂英夫利昔单抗，剂量为5mg/kg，单次静脉输注，总有效率可达80%以上，不良反应少；对于合并MIS-C或IL-6显著升高的患者，也可选择IL-6受体拮抗剂托珠单抗，剂量为8~12mg/kg，单次输注；4.上述治疗均无效的极难治性KD，推荐行血浆置换，可快速清除循环中炎症因子及免疫复合物，改善冠脉预后。（三）不同危险分层的长期抗栓治疗根据危险分层选择个体化抗栓方案：1.低危：无冠脉异常，小剂量阿司匹林3~5mg/(kg·d)维持治疗6~8周，复查冠脉超声正常后即可停药；2.中危：一过性冠脉扩张，小剂量阿司匹林维持治疗至冠脉Z值恢复正常后，再维持3个月停药；3.高危：中小型冠状动脉瘤，推荐联合使用阿司匹林+氯吡格雷，阿司匹林剂量3~5mg/(kg·d)，氯吡格雷剂量1mg/(kg·d)，每天一次，长期维持治疗，直至动脉瘤消退；4.极高危：巨大冠状动脉瘤，推荐联合抗血小板+抗凝治疗，抗血小板方案为阿司匹林+氯吡格雷，抗凝方案可选择：①华法林：目标INR控制在2.0~2.5，适用于所有年龄儿童；②直接口服抗凝剂（DOACs）：利伐沙班，剂量为0.1~0.2mg/(kg·d)，每天一次，适用于年龄≥2岁、体重≥10kg的儿童，2023年全球多中心儿童抗凝研究证实，利伐沙班在儿童KD巨大动脉瘤中预防血栓的有效性不劣于华法林，出血风险更低，无需频繁监测INR，可作为首选替代方案；巨大动脉瘤患者需要终身维持抗栓治疗，除非动脉瘤完全消退。（四）远期并发症的处理1.急性冠脉血栓：对于确诊急性冠脉血栓形成的患者，发病12小时内可选择静脉溶栓，或行急诊冠脉介入取栓治疗，溶栓可选择尿激酶2万U/kg，或rt-PA1mg/kg，30分钟输注；2.冠脉狭窄：对于有心肌缺血症状、狭窄程度>70%的冠脉病变，可选择冠脉介入植入支架，或行外科冠脉搭桥手术，儿童KD冠脉搭桥多选用乳内动脉桥，远期通畅率高于静脉桥；3.心力衰竭：对于合并晚期缺血性心肌病、心力衰竭的患者，按照慢性心力衰竭指南规范治疗，终末期可考虑心脏移植。长期管理与预后（一）随访方案根据危险分层制定随访方案：1.低危：发病后1、3、6个月随访，复查超声心动图，1年后冠脉正常即可停止专科随访，建议每年常规体检，监测血压、血糖、血脂，近年研究证实无冠脉损伤KD患者，成年后发生动脉粥样硬化风险略高于普通人群，需要长期健康管理；2.中危：每1~3个月随访一次，复查超声心动图，直到冠脉恢复正常，之后随访5年，每年复查一次；3.高危：每3~6个月复查超声心动图，每2~3年复查冠脉CTA，终身随访；4.极高危：每1~3个月复查超声心动图，每6~12个月复查冠脉CTA或心脏磁共振，评估冠脉病变及心功能，终身随访，成年后需由心内科继续随访管理；育龄期女性巨大冠脉瘤患者，妊娠前需要多学科评估，妊娠期间密切监测心功能及冠脉情况。（二）生活方式干预1.对于存在持续冠脉病变的患者，限制剧烈竞技运动，避免劳累，根据心功能情况适当活动；2.控制体重，避免肥胖，低脂低糖饮食，血脂异常者及时干预；3.戒烟，避免二手烟暴露；4.长期服用抗栓药物的患者，避免外伤，定期监测凝血功能，