幼年特发性关节炎诊疗指南2024

幼年特发性关节炎诊疗指南2024一、概述幼年特发性关节炎（JuvenileIdiopathicArthritis，JIA）是一组起病于16岁以下、病因未明、病程持续6周以上的慢性关节炎综合征，是儿童时期最常见的慢性风湿性疾病，也是导致儿童残疾和视力损害的重要原因。2024年国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）联合国际抗风湿病联盟（ILAR）更新的流行病学数据显示，全球JIA发病率为1.6/10万～23/10万，患病率为3.8/10万～400/10万，我国大陆地区JIA患病率约为13.9/10万，其中多关节型、少关节型、全身型分别占31%、27%、19%，且近年来发病率呈逐年上升趋势。本次指南基于2021-2024年全球多中心队列研究、随机对照试验（RCT）及真实世界研究证据，结合我国儿童诊疗实际制定，所有推荐意见均经过3轮德尔菲法专家共识论证，证据等级分为1级（高质量RCT/荟萃分析）、2级（中等质量队列研究/病例对照研究）、3级（低质量病例系列/专家意见），推荐强度分为A（强烈推荐）、B（中等推荐）、C（弱推荐）。二、诊断标准2.1基本诊断条件满足以下全部4项可确立JIA临床诊断：1.起病年龄<16岁；2.关节炎定义：关节肿胀/积液，或存在以下2项及以上体征：关节活动受限、活动时疼痛/触痛、关节局部皮温升高，症状持续≥6周；3.排除其他已知病因导致的关节炎（如感染、创伤、血液系统疾病、恶性肿瘤、其他自身免疫性疾病等）；4.不符合其他儿童风湿性疾病的分类标准。2.2亚型分类标准（2024PRINTO修订版）（1）全身型JIA（sJIA）核心表现：关节炎合并至少2周以上的弛张型发热（每日体温≥38.5℃，可骤降至正常，发热与症状缓解交替出现），同时伴随以下1项及以上表现：①短暂的、非固定的红斑样皮疹；②全身淋巴结肿大；③肝脾肿大；④浆膜炎。排除标准：①银屑病患者；②6岁以上起病且HLA-B27阳性的男性患者；③合并强直性脊柱炎、附着点炎相关关节炎、炎症性肠病性关节炎家族史；④两次以上类风湿因子（RF）IgM阳性（间隔至少3个月）。证据等级1级，推荐强度A。2024年新增生物标志物辅助诊断指标：血清铁蛋白≥1000ng/ml且可溶性CD163（sCD163）≥300ng/ml，对sJIA诊断的敏感度为89%，特异度为82%，可作为不典型病例的补充诊断依据。（2）少关节型JIA核心表现：起病最初6个月内，受累关节≤4个，好发于膝、踝、肘等大关节，多为非对称性分布。亚型细分：①持续性少关节型：整个病程中受累关节始终≤4个；②扩展性少关节型：病程6个月后受累关节>4个。排除标准：同sJIA排除标准。证据等级1级，推荐强度A。该亚型为慢性前葡萄膜炎最高发亚型，起病时合并抗核抗体（ANA）阳性的患者葡萄膜炎发生率可达45%，需重点筛查。（3）多关节型JIA（RF阴性）核心表现：起病最初6个月内，受累关节≥5个，RF检测持续阴性。可累及大小关节，呈对称性或非对称性分布。排除标准：同sJIA排除标准。证据等级1级，推荐强度A。（4）多关节型JIA（RF阳性）核心表现：起病最初6个月内，受累关节≥5个，且两次以上RFIgM阳性（间隔至少3个月）。关节受累模式与成人类风湿关节炎高度相似，多对称性累及小关节，易出现关节侵蚀性损伤。排除标准：①银屑病患者；②6岁以上起病且HLA-B27阳性的男性患者；③合并强直性脊柱炎、附着点炎相关关节炎、炎症性肠病性关节炎家族史。证据等级1级，推荐强度A。（5）银屑病性JIA（psJIA）核心表现：关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下至少2项：①指（趾）炎；②指甲凹陷或指甲脱离；③一级亲属患有银屑病病史。排除标准：①6岁以上起病且HLA-B27阳性的男性患者；②合并强直性脊柱炎、附着点炎相关关节炎、炎症性肠病性关节炎家族史；③两次以上RFIgM阳性（间隔至少3个月）；④全身型JIA表现。证据等级1级，推荐强度A。2024年新增皮肤镜辅助诊断：对于无典型银屑病皮损的疑似病例，皮肤镜下见点状血管、白色鳞屑、红色背景三联征，可支持psJIA诊断，特异度达91%。（6）附着点炎相关JIA（ERA-JIA）核心表现：关节炎合并附着点炎，或关节炎/附着点炎合并以下至少2项：①骶髂关节压痛和/或炎症性腰背部疼痛；②HLA-B27阳性；③6岁以上起病的男性患者；④一级亲属患有强直性脊柱炎、附着点炎相关关节炎、炎症性肠病伴关节炎、骶髂关节炎、银屑病病史；⑤急性症状性前葡萄膜炎。排除标准：①银屑病患者；②两次以上RFIgM阳性（间隔至少3个月）；③全身型JIA表现。证据等级1级，推荐强度A。该亚型易进展为强直性脊柱炎，起病时骶髂关节MRI提示骨髓水肿的患者，2年内进展为骶髂关节炎的风险达67%。（7）未分化JIA核心表现：符合JIA基本诊断条件，但不符合上述任一亚型标准，或同时符合2种及以上亚型诊断标准的患者。证据等级2级，推荐强度B。2.3鉴别诊断清单所有疑似JIA病例需完成以下疾病排查，避免误诊：1.感染相关性疾病：化脓性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、莱姆病、链球菌感染后反应性关节炎，需完善关节液培养/涂片、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）、病毒抗体、伯氏疏螺旋体抗体、抗链球菌溶血素O（ASO）等检测；2.恶性疾病：白血病、神经母细胞瘤、淋巴瘤、骨肉瘤，需完善外周血细胞形态、血清乳酸脱氢酶（LDH）、骨髓穿刺、影像学检查排查；3.其他风湿免疫病：系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、血管炎、幼年皮肌炎，需完善自身抗体谱、肌酶、补体等检测；4.非炎症性疾病：创伤性关节炎、先天性关节畸形、血友病性关节炎、生长痛、代谢性骨病，需结合病史、凝血功能、维生素D及甲状旁腺激素检测、影像学检查鉴别。三、评估体系JIA患者确诊后需立即进行全面基线评估，后续根据疾病活动度每1-3个月随访评估，评估内容包括以下维度：3.1疾病活动度评估（1）核心评估指标（所有亚型通用）1.医生整体评估（PGA）：采用0-10分视觉模拟评分（VAS），0分代表无疾病活动，10分代表疾病活动度极高；2.家长/患者整体评估：采用0-10分VAS评分，评估患儿整体健康状态；3.活动性关节计数：计数存在肿胀/积液，或活动受限伴疼痛/触痛的关节数量（共评估68个关节）；4.功能状态评估：采用儿童健康评估问卷（CHAQ），得分范围0-3分，得分越高功能损害越严重；5.炎症指标：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP），sJIA患者加测血清铁蛋白、sCD163。（2）各亚型疾病活动度评分标准全身型JIA活动度评分（JADAS-27sJIA版）：由PGA（0-10分）、患者/家长整体评分（0-10分）、活动性关节计数（0-27个关节，每个1分，最高10分）、ESR校正值（ESR<20mm/h计0分，≥20mm/h计(ESR/10)分，最高10分）、全身症状评分（发热计2分，浆膜炎计2分，最高4分）组成，总分0-44分：≤3.3分为非活动状态，3.4-10.5分为轻度活动，10.6-20.2分为中度活动，≥20.3分为重度活动。证据等级1级，推荐强度A。非全身型JIA活动度评分（JADAS-71）：由PGA（0-10分）、患者/家长整体评分（0-10分）、71个关节活动性计数（最高10分）、CRP校正值（CRP<10mg/L计0分，≥10mg/L计(CRP/10)分，最高10分）组成，总分0-40分：≤1分为非活动状态，1.1-3.9分为轻度活动，4.0-10.9分为中度活动，≥11分为重度活动。证据等级1级，推荐强度A。ERA-JIA附加评估：采用巴斯强直性脊柱炎疾病活动度评分（BASDAI）评估脊柱及附着点炎症，每6个月复查骶髂关节MRI，评估骨髓水肿、脂肪沉积、骨侵蚀情况。证据等级2级，推荐强度B。3.2并发症评估1.关节损害评估：每年至少进行1次受累关节X线/超声检查，采用Sharp评分评估关节侵蚀及关节间隙狭窄情况，超声检测滑膜增厚、血管翳形成、积液等炎症表现。关节超声对滑膜炎的检测敏感度较临床查体高37%，可作为随访常规项目。证据等级1级，推荐强度A。2.葡萄膜炎筛查：所有JIA患者确诊后需立即行裂隙灯检查，后续筛查频率：①ANA阳性的少关节型、RF阴性多关节型患者：前2年每3个月1次，第3-4年每6个月1次，之后每年1次；②ANA阴性的少关节型、多关节型、psJIA患者：前2年每6个月1次，之后每年1次；③ERA-JIA患者：每6个月1次；④sJIA患者：每年1次。若已诊断葡萄膜炎，需根据眼科意见增加筛查频率。证据等级1级，推荐强度A。3.巨噬细胞活化综合征（MAS）风险评估：sJIA患者每次随访需评估MAS预警指标：持续高热、出血倾向、神经系统症状、肝脾进行性肿大、血清铁蛋白≥5000ng/ml、纤维蛋白原<1.5g/L、血小板进行性下降、AST/ALT升高超过3倍正常值上限、甘油三酯>3mmol/L。符合以上2项及以上需警惕MAS，立即启动相关诊疗流程。证据等级1级，推荐强度A。4.生长发育评估：每6个月测量身高、体重，计算BMI，采用生长曲线评估生长速度，每年检测骨龄，评估糖皮质激素及慢性炎症对生长发育的影响。慢性活动期JIA患儿生长迟缓发生率可达32%，需早期干预。证据等级2级，推荐强度B。四、治疗方案JIA治疗目标为：达到并维持临床缓解，预防关节损害及残疾，减少并发症，改善生活质量，降低治疗相关不良反应。治疗策略遵循目标治疗（TreattoTarget）原则，每1-3个月评估疾病活动度，未达治疗目标时及时调整治疗方案。4.1一般治疗1.健康教育：向患儿及家长讲解JIA慢性疾病属性，告知长期规律随访的重要性，避免轻信“根治”偏方，避免自行减停药物。2.运动康复：疾病活动期适当休息，缓解期尽早开展个体化康复训练，包括关节活动度训练、肌力训练、有氧运动，每周至少3次中等强度运动，每次30分钟，可有效维持关节功能，减少肌肉萎缩。证据等级2级，推荐强度B。3.心理干预：定期评估患儿心理状态，存在焦虑、抑郁、社交障碍的患儿及时转介儿童心理科干预，提高治疗依从性。4.营养支持：保证钙及维生素D摄入，每日钙摄入推荐量：1-3岁700mg，4-8岁1000mg，9-18岁1300mg；维生素D每日400-800IU，活动期或长期使用糖皮质激素的患儿可加量至每日1000-2000IU，维持血清25-羟维生素D水平≥30ng/ml。证据等级2级，推荐强度A。4.2药物治疗（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）适用范围：各型JIA的对症抗炎止痛治疗，可改善关节疼痛、肿胀及发热症状，但不能阻止关节破坏进展，不宜单独用于中重度活动期多关节型、进展型少关节型患者。常用药物及剂量：①布洛芬：30-40mg/(kg·d)，分3-4次口服，最大剂量2400mg/d；②萘普生：10-15mg/(kg·d)，分2次口服，最大剂量1000mg/d；③塞来昔布：≥2岁患儿3-6mg/(kg·d)，分2次口服，最大剂量400mg/d，磺胺类过敏者禁用。注意事项：避免同时使用2种及以上NSAIDs，用药期间监测肝肾功能、血常规，长期用药需警惕消化道溃疡、心血管不良反应风险。NSAIDs连续使用4周疗效不佳时，需联合改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗。证据等级1级，推荐强度A。（2）糖皮质激素（GC）适用范围：仅作为过渡治疗，用于NSAIDs及DMARDs起效前的炎症控制，或合并葡萄膜炎、MAS、严重浆膜炎的重症患者，不推荐长期大剂量使用。给药方案：①关节腔内注射：适用于1-4个关节活动的少关节型患者，首选复方倍他米松：体重<25kg每次0.5ml/关节，体重≥25kg每次1ml/关节，单次总剂量≤4ml，同一关节注射间隔至少3个月，每年注射不超过3次，可快速控制局部滑膜炎，有效率达82%，且全身不良反应少。证据等级1级，推荐强度A。②全身给药：重症活动期患者予泼尼松0.5-1mg/(kg·d)，最大剂量60mg/d，晨起顿服，症状缓解、炎症指标正常后2周开始逐步减量，4-6周减至0.25mg/(kg·d)，之后每2-4周减2.5-5mg，尽可能在3个月内停用。MAS患者需予甲泼尼龙10-30mg/(kg·d)冲击治疗，连续3天，后续改为泼尼松口服序贯。注意事项：长期使用GC需监测血压、血糖、眼压、骨密度，预防感染、骨质疏松、白内障、生长抑制等不良反应。证据等级1级，推荐强度A。（3）传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）甲氨蝶呤（MTX）：为非全身型JIA的一线治疗药物，适用范围包括多关节型、扩展性少关节型、psJIA、ERA-JIA。剂量：10-15mg/(m²·w)，口服或皮下注射，皮下注射生物利用度较口服高30%，口服不耐受或疗效不佳时可改为皮下注射。同时补充叶酸5mg/周（服用MTX24小时后服用），可减少口腔炎、肝损伤等不良反应。MTX起效时间为4-8周，连续使用3-6个月疗效不佳时需联合生物制剂。用药期间每4-8周监测血常规、肝功能，转氨酶升高超过3倍正常值上限时需减量或停药。证据等级1级，推荐强度A。来氟米特：适用于MTX不耐受或疗效不佳的患者，剂量：体重<20kg10mg/隔日，20-40kg10mg/d，>40kg20mg/d，口服。不良反应包括腹泻、脱发、肝损伤，用药期间监测肝功能，禁用于备孕及妊娠期女性。证据等级1级，推荐强度B。柳氮磺吡啶（SASP）：适用于ERA-JIA及轻中度多关节型患者，剂量：30-50mg/(kg·d)，分2-3次口服，最大剂量2g/d，起效时间8-12周，不良反应包括胃肠道反应、过敏、骨髓抑制、肝损伤，磺胺类过敏者禁用。证据等级1级，推荐强度B。（4）生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）生物制剂为中重度活动期JIA的首选联合治疗药物，根据亚型选择不同靶点药物：TNF-α抑制剂：1.依那西普：适用于非全身型JIA、sJIA（无全身活动期表现仅关节症状者），剂量：0.4mg/(kg·次)，每周2次皮下注射，或0.8mg/(kg·次)，每周1次皮下注射，最大剂量50mg/周。2024年PRINTO队列研究显示，MTX联合依那西普治疗多关节型JIA，1年临床缓解率达65%，较单用MTX高32%。2.阿达木单抗：适用于非全身型JIA、合并葡萄膜炎的患者、psJIA、ERA-JIA，剂量：体重<15kg10mg/2周，15-30kg20mg/2周，≥30kg40mg/2周，皮下注射。对合并前葡萄膜炎的患者，阿达木单抗可使80%以上的患者眼部炎症缓解，减少激素及免疫抑制剂用量，是JIA相关葡萄膜炎的一线生物制剂。证据等级1级，推荐强度A。3.英夫利昔单抗：适用于ERA-JIA合并骶髂关节炎、难治性多关节型患者，剂量：3-5mg/(kg·次)，第0、2、6周静脉滴注，之后每8周1次。对骶髂关节炎症的控制效果优于其他TNF-α抑制剂，可显著降低强直性脊柱炎进展风险。注意事项：使用TNF-α抑制剂前需筛查活动性结核、乙型肝炎、恶性肿瘤，活动性感染期禁用，用药期间每6个月复查结核及感染指标。证据等级1级，推荐强度A。IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）：适用范围：全身型JIA、难治性多关节型JIA（RF阳性）。剂量：sJIA患者体重<30kg12mg/(kg·次)，≥30kg8mg/(kg·次)，每2周静脉滴注1次；多关节型患者体重<30kg8mg/(kg·次)，≥30kg4mg/(kg·次)，每4周静脉滴注1次。2023年我国多中心真实世界研究显示，托珠单抗治疗活动期sJIA，4周全身症状缓解率达92%，12周关节缓解率达78%，可快速降低血清铁蛋白水平，减少MAS发生风险。不良反应包括输液反应、中性粒细胞减少、血脂升高，用药前需排查活动性感染，用药期间监测血常规、血脂。证据等级1级，推荐强度A。IL-1抑制剂：1.阿那白滞素：适用于活动期sJIA，尤其是合并MAS风险的患者，剂量：1-2mg/(kg·d)，皮下注射，最大剂量100mg/d。对sJIA的全身症状控制起效迅速，平均起效时间为3天，MAS早期使用可显著降低死亡率。2.卡那单抗：适用于难治性sJIA，剂量：4mg/(kg·次)，每4周皮下注射1次，最大剂量300mg/次，长期使用缓解率可达70%以上，不良反应少，依从性高。证据等级1级，推荐强度A。IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗）：适用范围：难治性psJIA、ERA-JIA，剂量：体重<50kg75mg/次，≥50kg150mg/次，第0、1、2、3、4周皮下注射，之后每4周1次。2024年RCT研究显示，司库奇尤单抗治疗生物制剂应答不佳的ERA-JIA患者，16周骶髂关节炎缓解率达68%，附着点炎缓解率达73%，疗效优于TNF-α抑制剂。证据等级1级，推荐强度B。CD20单抗（利妥昔单抗）：适用范围：难治性RF阳性多关节型JIA，其他生物制剂治疗失败的患者，剂量：375mg/(m²·次)，第0、2周静脉滴注，之后每6-12个月根据病情重复治疗。不良反应包括输液反应、低丙种球蛋白血症，用药期间监测免疫球蛋白水平。证据等级2级，推荐强度B。（5）靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）托法替布：适用于csDMARDs及bDMARDs疗效不佳的多关节型、psJIA、ERA-JIA患者，剂量：2岁及以上体重<40kg3.3mg/次，每日2次口服；≥40kg5mg/次，每日2次口服。2023年PRINTO研究显示，托法替布联合MTX治疗难治性多关节型JIA，12周应答率达72%，可有效改善关节症状，延缓关节破坏。用药前需排查结核、肝炎、活动性感染，用药期间监测血常规、肝肾功能、血脂，警惕血栓及严重感染风险。不推荐用于2岁以下儿童。证据等级1级，推荐强度B。巴瑞替尼：适用于难治性JIA相关葡萄膜炎、sJIA，剂量：体重<40kg2mg/d，≥40kg4mg/d，口服。对合并难治性前葡萄膜炎的患者，可使65%的患者眼部炎症缓解，减少局部激素用量。证据等级2级，推荐强度C。4.3特殊情况治疗（1）巨噬细胞活化综合征（MAS）诊断标准（2024HLH-2024修订版）：符合sJIA诊断，同时满足以下≥2项实验室指标：①血清铁蛋白≥10000ng/ml，或铁蛋白/ESR比值≥100；②纤维蛋白原<1.5g/L；③血小板<100×10^9/L；④AST>3×ULN；⑤甘油三酯>3mmol/L；或≥1项组织学指标：骨髓/淋巴结/肝脾可见噬血现象。治疗方案：①首选甲泼尼龙30mg/(kg·d)静脉冲击，连续3天，之后改为泼尼松2mg/(kg·d)口服；②联合阿那白滞素2-4mg/(kg·d)皮下注射，或托珠单抗8-12mg/kg静脉滴注1次；③难治性病例联合环孢素A2-3mg/(kg·d)静脉滴注，或依托泊苷150mg/m²每周1次（仅用于危及生命的重症患者）；④对症支持治疗：纠正凝血功能障碍、保肝、控制感染、脏器功能支持。证据等级1级，推荐强度A。MAS早期识别并干预的存活率可达95%以上，延迟治疗死亡率可达30%。（2）JIA相关葡萄膜炎局部治疗：急性期用1%阿托品眼用凝胶散瞳，预防虹膜后粘连，局部使用糖皮质激素滴眼液（如妥布霉素地塞米松滴眼液）、非甾体类滴眼液（如普拉洛芬滴眼液），根据炎症严重程度调整滴眼频率。全身治疗：局部治疗2周炎症未控制，或合并双侧受累、后葡萄膜炎、视力下降的患者，需全身用药：①首选阿达木单抗，剂量同前，每2周1次皮下注射；②疗效不佳时联合MTX口服，或换用托珠单抗、巴瑞替尼治疗；③不推荐长期全身使用糖皮质激素控制葡萄膜炎。证据等级1级，推荐强度A。JIA相关葡萄膜炎早期规范治疗可使90%以上的患者视力维持在0.5以上，延误治疗可导致白内障、青光眼、