自身免疫性肝病诊疗指南

自身免疫性肝病诊疗指南一、概述自身免疫性肝病（AutoimmuneLiverDisease,AILD）是一组由异常自身免疫应答介导的肝胆系统炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis,AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PrimaryBiliaryCholangitis,PBC，曾称原发性胆汁性肝硬化）、原发性硬化性胆管炎（PrimarySclerosingCholangitis,PSC）以及上述疾病中任意两种同时存在的重叠综合征，此外还包括IgG4相关性胆管炎（IgG4-RelatedCholangitis,IgG4-SC）等特殊亚型。全球范围内AILD年发病率为1.3/10万~2.5/10万，患病率约为11/10万~27/10万，近20年我国AILD就诊人数年增长率达10%~15%，已成为非病毒性肝病的重要组成部分。该组疾病起病隐匿，临床表现异质性强，早期诊断困难，若未及时干预可进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝细胞癌，严重影响患者生存质量。本指南基于国内外最新循证医学证据及我国人群研究数据制定，旨在规范AILD的诊断、治疗及长期管理。二、自身免疫性肝炎（AIH）2.1流行病学我国AIH患病率约为4.8/10万~8.6/10万，男女比例约为1:4，高发年龄为40~60岁，儿童及老年人群也可发病。约30%的成年患者确诊时已进展为肝硬化，10%~20%的患者以急性肝衰竭起病。2.2发病机制AIH的发病是遗传易感性与环境诱因共同作用的结果：遗传层面，HLA-DRB1*03:01、HLA-DRB1*04:05是我国人群的主要易感等位基因；环境层面，病毒感染（甲、乙、丙型肝炎病毒、EB病毒等）、药物（米诺环素、呋喃妥因、他汀类、免疫检查点抑制剂等）、肠道菌群失调等可诱发自身免疫耐受打破，产生针对肝细胞抗原的自身抗体及细胞毒性T细胞，介导肝细胞坏死及炎症进展。2.3临床表现AIH临床表现缺乏特异性：约50%的患者起病隐匿，可无明显症状，仅在体检时发现转氨酶升高；活动期患者可出现乏力、腹胀、食欲减退、肝区不适、皮肤瘙痒等非特异性症状，部分患者伴随发热、关节炎、皮疹等肝外自身免疫病表现；约30%的患者确诊时已出现肝硬化失代偿表现，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等；约10%的患者呈急性起病，表现为黄疸迅速加深、凝血功能障碍，甚至进展为急性或亚急性肝衰竭。2.4辅助检查2.4.1实验室检查肝功能：急性期以谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高为主，通常高于3倍正常值上限（ULN），部分患者可伴总胆红素（TBIL）升高；进展至肝硬化时可出现白蛋白降低、凝血酶原时间延长、血小板减少等表现。免疫学指标：血清IgG水平升高是AIH的典型特征，约85%的患者IgG≥1.1×ULN，部分患者可出现IgA升高；70%~80%的患者抗核抗体（ANA）阳性，30%~40%的患者抗平滑肌抗体（ASMA）阳性，5%~10%的患者抗肝肾微粒体抗体1型（LKM-1）阳性，2%~5%的患者抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性，其中抗SLA/LP对AIH诊断具有高度特异性。2.4.2影像学检查腹部超声、CT、MRI无特异性表现，急性期可出现肝脏肿大、回声不均，进展期可出现肝硬化、脾大、门静脉高压等征象，主要用于排除其他肝胆疾病。2.4.3肝组织病理学检查肝活检是AIH诊断的金标准，典型表现包括：①界面性肝炎，即汇管区炎症细胞（淋巴细胞、浆细胞）浸润并向周围肝实质侵袭，导致肝细胞界板破坏；②淋巴细胞-浆细胞浸润，汇管区及肝实质内可见大量浆细胞浸润；③肝细胞玫瑰花结样排列，即数个肝细胞围绕小胆管样结构排列；④穿入现象，即淋巴细胞侵入肝细胞胞质内。若出现桥接坏死、多小叶坏死提示重症AIH。2.5诊断标准目前采用国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）2008年修订的简化诊断积分系统：项目评分ANA或ASMA滴度≥1:401分ANA或ASMA滴度≥1:80，或LKM-1≥1:40，或SLA/LP阳性2分IgG≥1.1×ULN1分IgG≥1.3×ULN2分肝组织学符合AIH表现1分肝组织学为典型AIH表现2分排除病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性/非酒精性脂肪性肝病2分2.6治疗2.6.1治疗指征绝对指征：ALT/AST≥10×ULN，或ALT/AST≥5×ULN且IgG≥2×ULN，或肝活检提示桥接坏死、多小叶坏死，或有症状、疾病处于活动期的患者。相对指征：ALT/AST<5×ULN、IgG<2×ULN但肝活检提示界面性肝炎，或有明显乏力、关节痛等症状的患者。无指征：无症状、肝功能完全正常，肝活检仅显示轻度炎症，或已进展至肝硬化失代偿期且无炎症活动证据的患者，可暂不予免疫抑制治疗，定期随访。2.6.2初始治疗标准方案：泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤：泼尼松（龙）起始剂量0.5~1mg/（kg·d），4~6周内逐步减量至10~15mg/d维持；硫唑嘌呤起始剂量50mg/d，2周后逐步加量至1~2mg/（kg·d）维持。该方案缓解率达80%~90%，可减少激素用量及不良反应。单用激素方案：适用于硫唑嘌呤不耐受、存在巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺陷、妊娠早期及恶性肿瘤患者，泼尼松（龙）起始剂量0.6~1mg/（kg·d），逐步减量至10~15mg/d维持。重症AIH：泼尼松（龙）起始剂量可加至1~1.5mg/（kg·d），若治疗1~2周肝功能无改善甚至恶化，可加用吗替麦考酚酯（MMF）0.5~1g每日2次，或静脉输注丙种球蛋白400mg/（kg·d）连用3~5天。2.6.3维持治疗治疗至肝功能完全正常（ALT/AST、胆红素、IgG均恢复正常）、肝活检提示炎症活动完全缓解后，可逐步减少激素用量，最终以小剂量泼尼松（龙）（2.5~5mg/d）联合硫唑嘌呤（50~100mg/d）维持，总疗程至少3年，且达到缓解后至少维持2年以上。停药前需再次行肝活检确认无炎症活动，停药后复发率约为40%~50%，复发患者需重新启动治疗并延长维持时间。2.6.4难治性AIH的治疗对标准方案治疗6个月无应答的患者，可换用MMF1~2g/d，或他克莫司0.03~0.05mg/（kg·d）维持血药浓度5~8ng/ml，或环孢素A3~5mg/（kg·d）维持血药浓度100~150ng/ml。上述药物无效者可尝试利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂。2.6.5肝移植对于进展至急性肝衰竭、肝硬化失代偿期经内科治疗无效，或合并肝细胞癌符合米兰标准的患者，可行肝移植治疗，术后5年生存率达80%~90%，但术后AIH复发率约为20%~30%，需长期监测免疫功能。三、原发性胆汁性胆管炎（PBC）3.1流行病学我国PBC患病率约为15.6/10万~29.2/10万，男女比例约为1:9，高发年龄为50~70岁，约60%的患者确诊时无明显症状。3.2发病机制PBC是针对肝内小胆管上皮细胞的慢性胆汁淤积性自身免疫病，遗传易感（HLA-DQB1*03:01、HLA-DRB1*08为我国人群易感基因）叠加环境因素（细菌感染、化学毒物、雌激素异常等）诱导自身免疫耐受打破，产生抗线粒体抗体（AMA），介导肝内小胆管进行性破坏、胆汁淤积，最终进展为肝纤维化及肝硬化。3.3临床表现无症状期：约40%~60%的患者仅体检发现碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，无明显不适。症状期：最典型表现为皮肤瘙痒，约70%的患者可出现，常于夜间加重；其次为乏力、皮肤黄染、尿色加深、脂肪泻；长期胆汁淤积可导致脂溶性维生素（A、D、E、K）缺乏，出现骨质疏松、夜盲症、皮肤黏膜出血等表现；进展至肝硬化失代偿期可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病，且PBC患者肝细胞癌发生率为0.3~0.5/100患者年，肝硬化患者年发生率达1.5%。3.4辅助检查3.4.1实验室检查肝功能：以胆汁淤积酶升高为特征，ALP、GGT升高≥3×ULN，ALT/AST可轻度升高，通常<5×ULN，进展期可出现TBIL升高，以直接胆红素为主。免疫学指标：血清IgM升高是PBC的典型特征，约80%的患者IgM≥1.5×ULN；90%~95%的患者AMA阳性，其中AMA-M2亚型对PBC诊断特异性达95%以上；约30%的患者可出现ANA阳性，其中抗gp210抗体、抗sp100抗体对AMA阴性的PBC具有重要诊断价值。3.4.2影像学检查腹部超声、磁共振胰胆管造影（MRCP）可排除肝外胆道梗阻、结石、肿瘤等疾病，典型表现为肝内胆管回声增强、胆管壁增厚，无肝内外胆管扩张。3.4.3肝组织病理学检查对于AMA阴性、临床表现不典型的患者需行肝活检，典型病理分期为：Ⅰ期（胆管炎期）：汇管区炎症，小胆管上皮细胞变性坏死，淋巴细胞浸润，可见肉芽肿样改变；Ⅱ期（胆管增生期）：小胆管破坏消失，周围纤维组织增生，胆管反应性增生；Ⅲ期（纤维化期）：汇管区纤维化向周围延伸，形成纤维间隔；Ⅳ期（肝硬化期）：肝小叶结构破坏，假小叶形成。3.5诊断标准符合以下3项中2项即可确诊PBC：①存在胆汁淤积的生化证据，即ALP、GGT升高且排除肝外胆道梗阻；②AMA或AMA-M2、抗gp210/抗sp100抗体阳性；③肝组织学存在典型的小胆管损伤、破坏表现。3.6治疗3.6.1基础治疗熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的一线治疗药物，推荐剂量为13~15mg/（kg·d），需长期甚至终身服用。UDCA可改善胆汁淤积、延缓肝纤维化进展，早期患者规范治疗后10年生存率可达90%以上。治疗12个月后需评估应答情况，目前采用巴黎Ⅱ标准：ALP<3×ULN、AST<2×ULN、TBIL正常，满足上述标准为完全应答，预后良好；未达标准为应答不佳，需调整治疗方案。3.6.2应答不佳患者的治疗对于UDCA治疗12个月应答不佳的患者，可加用奥贝胆酸（OCA），起始剂量5mg/d，若3个月后ALP仍未达标且耐受良好，可加量至10mg/d。OCA为法尼醇X受体激动剂，可改善胆汁淤积，降低肝硬化进展风险，但失代偿期肝硬化患者禁用，避免加重肝损伤。不能耐受OCA的患者可选用贝特类药物，非诺贝特200mg/d或苯扎贝特400mg/d，可降低ALP、GGT水平，但需定期监测肝功能及肌酶。3.6.3症状及并发症管理皮肤瘙痒：首选消胆胺4~16g/d，需与UDCA及其他药物间隔4小时以上服用；无效者可选用利福平150~300mg每日2次，或纳曲酮50mg/d，严重瘙痒经上述治疗无效者可考虑血浆置换。骨质疏松：所有患者均需补充维生素D800~1000IU/d及钙剂1000~1200mg/d，骨密度提示骨质疏松者需加用双膦酸盐类药物（如阿仑膦酸钠70mg/周）。脂溶性维生素缺乏：维生素A缺乏者补充维生素A10000~25000IU/d，维生素E缺乏者补充100~400IU/d，维生素K缺乏者补充10mg/周。3.6.4肝移植进展至肝硬化失代偿期、出现难治性瘙痒、肝衰竭或合并肝细胞癌符合移植标准的患者可行肝移植，术后5年生存率达85%~95%，术后复发率约为10%~30%，复发后可再次予UDCA治疗。四、原发性硬化性胆管炎（PSC）4.1流行病学我国PSC患病率约为1.3/10万~3.2/10万，男女比例约为2:1，高发年龄为30~50岁，约70%的患者合并炎症性肠病（IBD），其中以溃疡性结肠炎最常见。4.2发病机制PSC是一种以肝内外胆管进行性炎症、纤维化及狭窄为特征的慢性胆汁淤积性疾病，遗传易感（HLA-B*08、HLA-DRB1*03为易感基因）、肠道菌群移位、感染、免疫异常等共同参与发病，胆管周围纤维组织进行性增生导致胆管狭窄、胆汁淤积，最终进展为肝硬化、胆管癌。4.3临床表现约40%的患者起病隐匿，无明显症状，仅体检发现ALP、GGT升高；有症状者可出现乏力、皮肤瘙痒、黄疸、右上腹疼痛、体重下降等，合并胆道感染时可出现发热、寒战；进展至肝硬化失代偿期可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血等表现。PSC患者胆管癌发生率为0.5%~1.5%/年，10年累计发生率达10%~15%，结肠癌发生率较普通人群高4~5倍。4.4辅助检查4.4.1实验室检查肝功能：以ALP、GGT升高为主要表现，通常高于3×ULN，ALT/AST可轻度升高，黄疸患者可出现TBIL升高，疾病进展期可出现白蛋白降低、凝血功能异常。免疫学指标：约60%~80%的患者血清IgG4水平轻度升高，30%的患者ANA阳性，20%~50%的患者抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性，但上述抗体均无诊断特异性。4.4.2影像学检查MRCP是PSC的首选影像学检查，典型表现为肝内外胆管多灶性狭窄、扩张，呈“串珠样”改变，胆管壁增厚强化。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）仅用于MRCP诊断不明确或需内镜下干预治疗的患者。4.4.3肝组织病理学检查对于仅累及小胆管的小胆管型PSC，MRCP无典型表现，需行肝活检，典型表现为“洋葱皮样”纤维化，即胆管周围纤维组织同心圆样增生，围绕破坏胆管，最终导致胆管消失。4.5诊断标准符合以下3项即可诊断PSC：①胆汁淤积的生化证据（ALP、GGT升高≥6个月）；②MRCP或ERCP显示肝内外胆管多灶性狭窄、扩张的典型表现；③排除继发性硬化性胆管炎（如胆道结石、手术损伤、胆管癌、IgG4-SC等）。4.6治疗4.6.1药物治疗目前尚无获批的PSC特效治疗药物。UDCA15~20mg/（kg·d）可改善生化指标，但未被证实可改善长期预后，不推荐大剂量（>25mg/（kg·d））使用，可能增加不良事件风险。合并IBD的患者需长期维持美沙拉嗪治疗，定期行结肠镜检查（1~2年1次）筛查结肠癌。4.6.2内镜治疗对于dominant狭窄（胆管狭窄直径<1.5mm（肝外）或<1mm（肝内））且伴有黄疸、胆道感染的患者，可行ERCP下球囊扩张术，必要时短期放置支架，可缓解胆道梗阻、改善症状，不推荐常规预防性放置支架。4.6.3并发症管理胆道感染：出现发热、黄疸加重、腹痛的患者需经验性使用覆盖革兰阴性杆菌及厌氧菌的抗生素，根据胆汁培养结果调整用药。胆管癌筛查：每6~12个月检测血清CA19-9、腹部超声或MRI，疑似胆管癌患者需行ERCP下胆管刷检、活检明确诊断。4.6.4肝移植PSC是肝移植的指征之一，适用于进展至肝硬化失代偿期、反复发作的难治性胆道感染、合并胆管癌符合米兰标准（单个肿瘤≤5cm或最多3个肿瘤且每个≤3cm，无血管侵犯及远处转移）的患者，术后5年生存率达70%~85%，但术后复发率约为20%~30%。五、重叠综合征重叠综合征指患者同时具备两种AILD的临床、生化、免疫学及病理学特征，其中以AIH-PBC重叠综合征最常见，占AILD的10%~15%，其次为AIH-PSC重叠综合征，PBC-PSC重叠罕见。5.1AIH-PBC重叠综合征诊断标准同时满足AIH及PBC诊断标准中的至少2项：①AIH相关表现：ALT≥5×ULN，IgG≥2×ULN或ASMA阳性，肝活检提示中重度界面性肝炎；②PBC相关表现：ALP≥2×ULN或GGT≥5×ULN，AMA阳性，肝活检提示小胆管破坏。治疗采用UDCA联合免疫抑制剂（泼尼松+硫唑嘌呤）方案，可同时改善胆汁淤积及肝脏炎症，预后优于单一疾病。5.2AIH-PSC重叠综合征诊断标准同时满足AIH及PSC的诊断标准，好发于儿童及青少年，治疗采用UDCA联合免疫抑制剂，预后较单纯PSC差。六、IgG4相关性胆管炎（IgG4-SC）IgG4-SC是IgG4相关性疾病的胆道受累表现，约70%的患者合并自身免疫性胰腺炎。6.1诊断要点生化表现为胆汁淤积，ALP、GGT升高；血清IgG4水平≥135mg/dl（敏感性约80%，特异性约90%）